現(xiàn)代口服藥物的吸收問題及促吸收方法的概述

中圖分類號(hào)：R91 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533(2008)08-0355-04

口服藥物的生物利用度始終是影響藥物吸收的一個(gè)重要因素。主要?dú)w因于：1)藥物不同的生物藥劑學(xué)性質(zhì)的影響；2)胃腸道內(nèi)存在的各種生理屏障的阻礙；3)中西藥聯(lián)用的藥物相互作用；4)食物與藥物的相互作用。雖然傳統(tǒng)吸收促進(jìn)劑促吸收作用強(qiáng)，但通過溶解膜成分、釋放蛋白質(zhì)和磷脂產(chǎn)生作用，不可逆損傷細(xì)胞膜，腸道內(nèi)毒素及其他物質(zhì)可能被吸收入血而產(chǎn)生不良反應(yīng)［1］，從而限制了其實(shí)際應(yīng)用。因此，本文根據(jù)藥物的不同的生物藥劑學(xué)特性以及機(jī)體的各種生理屏障等因素，探討藥物吸收的主要問題及相應(yīng)的新型促吸收方法。

1 口服藥物的吸收過程及途徑

1.1 吸收過程

口服制劑藥物經(jīng)胃腸道吸收由三個(gè)連續(xù)過程組成：首先，藥物從釋藥系統(tǒng)中釋放進(jìn)入消化液；然后，溶解在消化液中的藥物跨過胃腸道黏膜上皮細(xì)胞進(jìn)入門靜脈；最后，藥物由門靜脈進(jìn)入肝臟，只有未被肝代謝的藥物才能進(jìn)入體循環(huán)發(fā)揮療效［2］。

1.2 吸收途徑

藥物被吸收進(jìn)入腸黏膜可能通過以下一種或幾種機(jī)制：跨細(xì)胞途徑、細(xì)胞旁路途徑、載體或受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)。因?yàn)檩d體介導(dǎo)的吸收需要特定的蛋白分子，而通過細(xì)胞間緊密連接的旁路途徑主要允許水溶性小分子物質(zhì)通過，且吸收面積很小(約為腸吸收表面積的0.1%)，所以大多數(shù)藥物是以跨細(xì)胞途徑吸收的。

2 影響口服藥物吸收的因素

2.1 影響藥物吸收的生物藥劑學(xué)性質(zhì)

2.1.1 藥物的溶解性和穩(wěn)定性

藥物溶解性和穩(wěn)定性是藥物吸收第一個(gè)過程即藥物從制劑釋放至消化液到藥物跨胃腸道黏膜轉(zhuǎn)運(yùn)前的這一階段的主要影響因素。

藥物的溶解性直接影響藥物從制劑中的溶出速率：對(duì)于難溶性或溶出速度很慢的藥物來說，從制劑中的溶解釋放就成為藥物吸收的限速過程；對(duì)于溶解性較好、釋放較快的藥物則有可能造成血藥濃度過高或持續(xù)時(shí)間較短等現(xiàn)象。

藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性直接影響消化道內(nèi)的母體藥物量。消化液中的藥物有可能因其在胃腸道的不穩(wěn)定性而發(fā)生化學(xué)降解或者酶降解以及在腸道下段被細(xì)菌菌叢代謝，從而使得母體藥量減少，降低生物利用度。

2.1.2 藥物的膜通透性

藥物吸收的第二個(gè)過程為跨胃腸道黏膜的轉(zhuǎn)運(yùn)。消化道上皮細(xì)胞是藥物吸收的屏障，藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)能力即藥物的膜通透性是這一過程的主要影響因素。不同的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制受不同因素的影響，從而影響藥物的吸收：如被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程中，藥物的理化性質(zhì)決定了其轉(zhuǎn)運(yùn)速率。大部分為分子大小適當(dāng)、氫鍵勢能小和親脂性好的分子型藥物較易通過生物膜［3］。

2.1.3 首過效應(yīng)

藥物吸收的第三個(gè)過程——肝提取，是影響首過效應(yīng)和藥物排泄的重要過程，多種藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及代謝酶系在這一過程中起到了非常重要的作用［4］。

3 影響藥物吸收的生理屏障

3.1 化學(xué)屏障

主要由胃腸黏膜上皮分泌的黏液、消化液等組成，含有胃酸和胰蛋白酶、凝乳蛋白酶等各種消化酶。如蛋白多肽類藥物易被胃酸和酶破壞，且相對(duì)分子量較大，脂溶性差，難以透過生物膜。

3.2 物理屏障

結(jié)構(gòu)、功能完整的腸黏膜上皮及覆蓋于其表面的黏液構(gòu)成了腸黏膜的物理屏障。黏液層可有效地保護(hù)上皮細(xì)胞微絨毛免受機(jī)械、化學(xué)的損傷，同時(shí)也是藥物吸收的障礙。而細(xì)胞膜和細(xì)胞間的緊密連接對(duì)藥物的通透性則是限制藥物吸收的主要因素。

3.3 生化屏障

腸上皮細(xì)胞的代謝酶和藥物外排泵構(gòu)成生化屏障的重要部分。腸道上皮細(xì)胞內(nèi)的眾多代謝酶，如細(xì)胞色素P450酶(CYPS)以及葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGTs)等Ⅱ相代謝酶，可將已進(jìn)人細(xì)胞的相應(yīng)藥物代謝，即體循環(huán)前代謝(presystemicm etabolism)。P-gp(P-glycoprotein)、MRP(multidrug-resistance associated protein)、MTX(methotrexate efflux system)等外排系統(tǒng)［5］將細(xì)胞內(nèi)的相應(yīng)藥物“泵”出細(xì)胞外，從而降低細(xì)胞內(nèi)藥物濃度［6］。

4 中西藥的相互作用對(duì)藥物吸收的影響?yīng)?/p>

4.1 中西藥聯(lián)用改變胃腸道酸堿度

含有機(jī)酸的中藥(如山楂、山茱萸)及其制劑(如山楂丸、六味地黃丸等)不宜與堿性西藥(如氨茶堿)合用，因兩者可發(fā)生酸堿中和，影響療效［7］；含堿性物質(zhì)的中藥(如煅龍骨)不宜與酸性西藥(如阿司匹林)合用，它們可發(fā)生酸堿中和，使兩者作用受到影響［8］。

4.2 中西藥聯(lián)用產(chǎn)生螯合物

含金屬離子的中藥及其制劑，不宜與四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素同服，因?yàn)槎鄡r(jià)金屬離子能與四環(huán)素類等藥物分子內(nèi)的酰胺基和酚羥基結(jié)合，生成腸道內(nèi)難以吸收的絡(luò)合物，從而降低生物利用度，減弱其抗菌作用［9］；含鞣質(zhì)的中藥(如虎杖)及其制劑，不宜與具有酰胺鍵或肽鍵結(jié)構(gòu)的西藥(如酶類制劑)配伍，它們會(huì)生成鞣酸鹽沉淀，影響吸收［10］。

4.3 中西藥聯(lián)用改變胃腸蠕動(dòng)

含莨菪烷的中藥及其制劑不宜與強(qiáng)心苷類藥物配伍應(yīng)用，因莨菪烷類生物堿具有松弛平滑肌、減弱胃腸蠕動(dòng)的作用，可使機(jī)體對(duì)強(qiáng)心苷類藥物的吸收和蓄積增加，易引起中毒反應(yīng)［8］。

5 食物對(duì)藥物吸收的影響［11～14］

5.1 食物-藥物相互作用

食物進(jìn)入胃腸道可以直接與藥物發(fā)生相互作用而影響藥物吸收。食物中的蛋白質(zhì)和二價(jià)、三價(jià)陽離子可與某些藥物螯合或絡(luò)合而減少藥物吸收。有研究表明， 很少量的牛奶即可明顯降低四環(huán)素的吸收；茶水中的鞣酸與鐵制劑中的鐵離子結(jié)合，影響鐵離子的吸收。食物還可作為機(jī)械屏障，阻礙藥物經(jīng)胃腸道黏膜吸收。

5.2 食物改變胃腸道的pH值

空腹時(shí)胃液的pH值為0.9～1.5，進(jìn)食后pH值可增加至3.0～5.0。因?yàn)榇蟛糠炙幬锍嗜跛嵝曰蛉鯄A性，所以消化道pH值不同，藥物的解離度也不同。而且，消化道上皮細(xì)胞是一種類脂質(zhì)，分子型藥物比離子型藥物易于吸收，故食物通過時(shí)會(huì)改變胃腸道pH值而影響藥物的吸收。

5.3 食物改變胃排空速率

通常情況下，食物可減慢胃排空速率，從而影響藥物的達(dá)峰時(shí)間和作用強(qiáng)度。胃排空速率的減慢對(duì)于不同的藥物有不同的影響；不同的食物成分對(duì)胃的排空速率有不同的影響，稀軟的食物較稠厚或固體食物胃排空速率快；對(duì)于三大營養(yǎng)成分食物，糖類的排空時(shí)間較蛋白質(zhì)類食物短，而蛋白質(zhì)類食物較脂肪類食物短。

6 新型促進(jìn)藥物吸收方法 

6.1 應(yīng)用酶抑制劑

蛋白多肽類藥物與其代謝酶的抑制劑聯(lián)用能降低或抑制消化酶的活性。常用的酶抑制劑有甘氨膽酸鈉(SGC)、桿菌肽(BAC)、抑肽酶等。劉輝等［15］研究了幾種酶抑制劑對(duì)胰島素腸道吸收的影響表明，SGC和BAC等能明顯改善胰島素在大腸位置的吸收。

6.2 藥劑學(xué)在促進(jìn)藥物吸收方面的應(yīng)用

6.2.1 工業(yè)藥劑學(xué)中的微粉化技術(shù)

隨著生物制藥技術(shù)的發(fā)展，大量蛋白質(zhì)和肽類新藥不斷涌現(xiàn)。微粉化技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)在保持藥物穩(wěn)定的條件下，提高療效， 促進(jìn)吸收。近年來噴霧冷凍干燥法(spray freeze drying method， SFD) 應(yīng)運(yùn)而生［16］。SFD 技術(shù)制備的微粉多孔，表面積增加， 而松密度減小，有利于制備干粉吸入劑［17］。另外一種先進(jìn)的微粉化方法是超臨界流體技術(shù)(supercritical fluids technology， SCF)，其優(yōu)點(diǎn)是：粒徑可控，操作條件溫和。

6.2.2 物理藥劑學(xué)中的增加溶解度技術(shù)

隨著新分子實(shí)體(New Moecular Entity，NME) ［18］概念的提出，采用傳統(tǒng)的成鹽、增溶、助溶和改換溶媒等方法常不能提高難溶藥物的溶解度和溶出度。20世紀(jì)末期的環(huán)糊精包合技術(shù)和固體分散體技術(shù)在這方面取得了一些成績。并且將SFD 與環(huán)糊精包合技術(shù)相結(jié)合以改善難溶性藥物的溶解度和溶出度，如True等［19］把噴霧冷凍技術(shù)與羥丙基β環(huán)糊精相結(jié)合，以后者為骨架，把達(dá)那唑(danazol) 用羥丙基β環(huán)糊精包合成微粒。結(jié)果表明，達(dá)那唑的溶出速率(0.38/min) 明顯優(yōu)于緩慢冷凍干燥制得的微粒(0.170/min)和共研磨微粉(0.036/min)的溶出速率。

6.2.3 生物藥劑學(xué)中提高藥物的透膜能力技術(shù)

近年來，在提高透膜吸收方面比較引人注目的是讓藥物與磷脂結(jié)合生成磷脂復(fù)合物。磷脂復(fù)合物(phospholipid complex)［20］可使藥物的性質(zhì)發(fā)生改變。難溶性藥物的磷脂復(fù)合物一般使藥物的脂溶性顯著增強(qiáng)，而在水中溶解度或溶出度并沒有提高，甚至可能降低。但是由于磷脂與生物膜的高度親合性，使藥物可通過細(xì)胞膜，從而提高藥物的生物利用度。

7 前藥修飾

7.1 增加蛋白多肽類藥物的口服吸收

通過對(duì)蛋白質(zhì)分子的側(cè)鏈基團(tuán)的改變和蛋白質(zhì)分子中主鏈結(jié)構(gòu)的改變，可使胃腸道蛋白酶對(duì)其不能識(shí)別，防止其在胃腸道內(nèi)的代謝。Hershfield［21］首次用PEG-ADA治療ADA缺乏患者，結(jié)果表明，PEG-ADA的半衰期顯著延長，且無過敏反應(yīng)。常用的蛋白修飾劑有聚乙二醇(poly ethylene glycol，PEG)、右旋糖苷、肝素、聚乙烯吡咯烷酮、聚氨基酸等，其中以PEG類最為常用。

7.2 增強(qiáng)藥物脂溶性

增強(qiáng)藥物的脂溶性，一方面對(duì)那些高水溶性藥物，可提高其透過細(xì)胞膜屏障的能力，如前核苷酸就是在這些藥物的磷酸部位再接上一個(gè)可降解親脂載體所形成的一類前藥，它們具有較強(qiáng)活性并可穿越細(xì)胞膜［22］。；另一方面也可以增加脂溶性藥物的淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)。

8 應(yīng)用腸道代謝酶和外排泵抑制劑 

8.1 腸道代謝酶抑制劑的促吸收作用

在腸道代謝酶中，目前研究較深入的主要是CYP3A 酶系。它們可催化大量結(jié)構(gòu)不同的藥物代謝，覆蓋廣泛的治療藥物，如抗心律失常藥、抗真菌藥等。CYP3A酶系可被許多結(jié)構(gòu)無關(guān)的化合物誘導(dǎo)或抑制。西柚汁能抑制腸道CYP3A 而增加其底物的口服生物利用度。Yoshihiro等［23］發(fā)現(xiàn)，柚子汁能使腸道細(xì)胞CYP3A4 蛋白的數(shù)量明顯減少，而肝臟CYP3A 4的活性和腸道P-gp并不改變。

8.2 腸道外排泵抑制劑的促吸收作用

在腸道外排泵中，有關(guān)P-gp的報(bào)道最多，其底物與CYP3A的底物有很大程度上的重疊，如抗腫瘤藥物、激素、免疫抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、地高辛等。而P-gp抑制劑［24］在常用藥物中也普遍存在，如抗心律失常藥、鈣通道拮抗劑、環(huán)孢素、激素及抗激素類化合物類等。所以P-gp抑制劑可以影響眾多藥物的腸道吸收，具有重要意義。

9 結(jié)語

口服藥物的吸收問題是提高口服藥物生物利用度的關(guān)鍵。因此在設(shè)計(jì)口服給藥系統(tǒng)之前，應(yīng)充分掌握藥物的生物藥劑學(xué)性質(zhì)，尤其應(yīng)該重視藥物的膜通透性和首過作用等因素對(duì)藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)和系統(tǒng)前代謝的影響；同時(shí)要考慮胃腸道的生理屏障、西藥以及食物和藥物的相互作用。并以此為基礎(chǔ)合理設(shè)計(jì)口服給藥系統(tǒng)并預(yù)測制劑的生物利用度。

許多方法可以改善藥物口服吸收，提高生物利用度。但是，不可否認(rèn)，即使是新型的促吸收方法，雖然和傳統(tǒng)的吸收促進(jìn)劑相比，安全性有了極大的改善，但仍然需要不斷完善。如何根據(jù)藥物的不同特性，針對(duì)限制其吸收的主要屏障和因素，選擇合理的促吸收方法，使藥物能更高效低毒地發(fā)揮其療效，仍有待藥學(xué)工作者的不斷實(shí)踐與探索。

參考文獻(xiàn)

1 李昕，王暉.藥物吸收促進(jìn)劑的毒性研究進(jìn)展［J］.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2005，36 (1):51-52.

2 高坤，孫進(jìn)，何仲貴，等.口服藥物吸收中的生物藥劑學(xué)性質(zhì)［J］.沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2007，24(3):186-192.

3 AVDEEF A，BOX KJ，COMER JE， et al. pH-metriclog Pdetermination of liposomal membrane-water partition coefficients ofionizable drugs［J］.Pharm Res ，2006，15(2):209-215.

4 孫進(jìn)，孫勇兵，何仲貴.轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在藥物肝膽轉(zhuǎn)運(yùn)中的重要作用［J］.藥學(xué)學(xué)報(bào)，2005，40(8):460-465.

5 SERENA MARCHETTI， ROBERTO MAZZANTI， BEIJNEN，et al. Concise Review: Clinical Relevance of Drug-Drug and Herb-Drug Interactions Mediated by the ABC Transporter ABCB1(MDR1， P-glycoprotein) ［J］.The Oncologist，2007，12(2):927-941.

6 Scott G， Summerfield， Alexander J，et，al. Improving the in Vitro Prediction of in Vivo Central Nervous System Penetration: Integrating Permeability， P-glycoprotein Efflux， and Free Fractions in Blood and Brain ［J］. The Journal of Pharmacology And Experimental Therapeutics，2006，316 (3):1282-1290.

7 李有才.常用中西藥物配伍禁忌［J］.中國社區(qū)醫(yī)師，2004，20(11):26-27.

8 潘秀文.談?wù)勚形魉幍呐湮橹匾跩］.中華實(shí)用中西醫(yī)雜志，2003，3(13):1954-1955.

9 岳登明.淺談不宜聯(lián)用的中西藥［J］.實(shí)用中醫(yī)藥雜志.2005，20(5):274-276.

10 趙曉梅.常見的中西藥相互作用分析［J］.中華現(xiàn)代中西醫(yī)雜志，2003，1(4):351-352.

11 Elizabeth A Yetley. Multivitamin and multimineral dietary: definitions，characterization， bioavailability， and drug interactions ［J］. Am J Clin Nutr，2007，85(3):269-276.

12 占先利.食物對(duì)藥物治療效果的影響［J］.時(shí)珍國醫(yī)國藥，2005，16(10):1066-1067.

13 石磊，張遠(yuǎn).飲食對(duì)藥物吸收的影響［J］.新醫(yī)學(xué)，2001，31(4):245-246.

14 黃林清， 張恩娟， 張昭.食物對(duì)藥物吸收代謝的影響［J］.中國醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2001，1(5):309-310.

15 LiuH ，Pan LS，Du R. Effects of protease inhibitors on intestinal absorption of insulin［J］.Acta PharmSin，2004，39(2):140-143.

16 Costantino H R. Protein spray freeze drying:effect of formulation variables on particle size and stability［J］， Pharm. Res， 2000，17 (11):1374.

17 Costantino HR. Protein spray freeze drying:effect of automization conditions on particle size and stability［J］.Pharm Sci，2000，91(2):388-392.

18 Pawe Baranczewski，Andrzej Stanczak.Introduction to in vitro estimation of metabolic stability and drug interactions of new chemical entities in drug discovery and development［J］. Pharmacological Reports，2006，58(4)， 453-472.

19 True I. A novel particle engineering technologyto enhance dissolution of poorlywater saluble drugs: spray freezing into liquid，European ［J］. Pharma， And Biopharm. 2000，54(2):271-275.

20 翟光喜，婁紅祥.藥物磷脂復(fù)合物的研究進(jìn)展.中國藥學(xué)雜志，2001，12(36):800-803.

21 Hershfield MS. Genotype is an important determinant of phenoype in a denosine deaminase deficiency［J］.Curr Opin Immunol，2003，15(5):571-577.

22 Shigeru KAWAKAMI， Nao OHSHIMA， Ryu HIRAYAMA.Biodistribution and Pharmacokinetics of O-Palmitoyl Tilisolol， a Lipophilic Prodrug of Tilisolol， after Intravenous Administration in Rats ［J］. Biol. Pharm. Bull，2002，25(8)1072-1076.

23 Yoshihiro UESAWA，Kiminori MOHRI.Relationgship between lipophilicities of 1，4-dihydropyridine derivatives and pharmacokinetic interaction strengths with grapefruit Juice ［J］.The Pharmaceutical Society of Japan ，2008，128(1):117-122.

24 ChengChang， PraveenM. Bahadduri， James E.Polli， et al. Rapid Identification of P-glycoprotein Substrates and Inhibitors［J］.Drug Metabolism And Disposition，2006，34(12):1976-1984.

(收稿日期：2008-06-04)