強(qiáng)直性脊柱炎的研究進(jìn)展

馮方 孫永強(qiáng)

【摘 要】 從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)關(guān)于強(qiáng)直性脊柱炎的病因病機(jī)、診斷及治療等方面進(jìn)行綜述，以期為強(qiáng)直性脊柱炎的臨床診斷與治療提供參考依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 脊柱炎，強(qiáng)直性；病因病機(jī)；診斷；治療；綜述

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.05.021

強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種以中軸骨骼、脊柱及骶髂關(guān)節(jié)慢性炎癥為主的全身性、進(jìn)行性、獨立性疾病，其病因不明，主要侵犯中軸關(guān)節(jié)，病變特點為椎間盤纖維化及其附近結(jié)締組織鈣化和骨性強(qiáng)直，骶髂關(guān)節(jié)炎為其病理標(biāo)志及早期病變，發(fā)病年齡多在15～30歲，30歲以上及8歲以下發(fā)病者少見，曾被認(rèn)為男性多見，現(xiàn)有報道指出本病在兩性分布上基本相等[1]。

AS患病率可因種族的不同而有差異，多為0.2%～0.4%，我國約為0.3%[2]。本病多呈上行性發(fā)展，一般先侵犯骶髂關(guān)節(jié)，逐漸累及腰、胸、頸椎，最終形成AS后期特征性姿勢。臨床表現(xiàn)多為炎性腰背痛、僵硬、活動受限，亦可有外周關(guān)節(jié)炎、肌腱端病、眼炎及其他關(guān)節(jié)外表現(xiàn)[3]。其病理演變過程主要是韌帶附著部炎性病變，通過反應(yīng)性硬化、吸收，導(dǎo)致骨化形成，發(fā)展至椎體方形變，形成骨橋，終至椎體呈竹節(jié)樣改變及其他局部骨化。AS發(fā)病多呈隱匿性，病程長，后期可致脊柱或受累關(guān)節(jié)發(fā)生骨性強(qiáng)直，行走困難，甚至終生殘疾，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量?，F(xiàn)將近年來現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對AS的認(rèn)識及研究進(jìn)展概述如下。

1 病因病機(jī)

近年來，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對AS發(fā)病原因及機(jī)制的研究取得了很大進(jìn)展，但尚未完全明確，一般多認(rèn)為與遺傳、環(huán)境、內(nèi)分泌失調(diào)及自身免疫功能有關(guān)[4]。①遺傳因素：AS具有高度的遺傳傾向。20世紀(jì)70年代，Schlosstein等[5]研究發(fā)現(xiàn)AS與HLA-B27密切相關(guān)。劉鴻春等[4]采用磁珠酶免疫分析法檢測259例AS患者的HLA-B27，證實HLA-B27陽性的AS患者較陰性者發(fā)病癥狀重、急性前色素膜炎多、中軸關(guān)節(jié)受累重，并有明顯的家族聚集性。一項對雙胞胎的研究顯示，同卵雙胞胎HLA-B27陽性患病一致率是63%，而異卵雙胞胎患病一致率是23%[6]。另有報道發(fā)現(xiàn)，在7例HLA-B27陽性的AS患者的一級親屬中，HLA-B27陽性者占48.5%，AS發(fā)病率達(dá)24.2%，明顯高于普通人群[3]。②環(huán)境因素：一般認(rèn)為與感染有關(guān)[3]。據(jù)國內(nèi)外大量與細(xì)菌感染相關(guān)的報道顯示，AS的發(fā)生與多種細(xì)菌及衣、支原體的感染相關(guān)[7]。國外學(xué)者在對墨西哥的AS患者進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查后得出，50%的AS患者有微生物感染史[8]。③內(nèi)分泌因素：研究發(fā)現(xiàn)，不同性別患者之間HLA-B27的差異提示，AS可能與體內(nèi)激素水平有一定的關(guān)系[5]。Kebapcilar等[9]研究發(fā)現(xiàn)，AS患者中存在下丘腦-垂體-腎上腺軸受損的情況，原因在于對這類患者注射促腎上腺皮質(zhì)激素后患者體內(nèi)的激素分泌無顯著增加，這提示內(nèi)分泌因素很可能是AS的一個致病因素。④自身免疫因素：在AS患者體內(nèi)，各種免疫細(xì)胞會出現(xiàn)異常。李旅萍等[10]研究顯示，在AS患者中都存在Th1及Th2比例失調(diào)，Th1/Th2比例升高的現(xiàn)象。李天旺等[11]研究顯示，活動期AS患者的外周血單個核細(xì)胞的白細(xì)胞介素-8表達(dá)明顯高于正常對照者。

2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

AS的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)及放射線證據(jù)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對AS診斷有不同的標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)多沿用1984年修訂的紐約標(biāo)準(zhǔn)[12]。具體內(nèi)容：①下腰背痛持續(xù)至少3個月，疼痛隨活動改善，但休息不減輕；②腰椎在前后和側(cè)屈方向活動受限；③胸廓擴(kuò)展范圍小于同年齡和性別人群的正常值；④雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎Ⅱ～Ⅳ級，或單側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎Ⅲ～Ⅳ級?？隙ˋS：患者具備④并分別附加①～③條中的任何1條?？赡蹵S：患者符合3項臨床標(biāo)準(zhǔn)或者符合放射學(xué)標(biāo)準(zhǔn)而不具備任何臨床標(biāo)準(zhǔn)。

AS紐約標(biāo)準(zhǔn)中X線骶髂關(guān)節(jié)炎分級：0級，正常；I級，可疑變化；II級，輕度異常，可見局限性侵蝕、硬化，但關(guān)節(jié)間隙無變化；III級，明顯異常，為中度/進(jìn)展性骶髂關(guān)節(jié)炎，伴有以下1項或1項以上改變：侵蝕、硬化、關(guān)節(jié)間隙增寬/狹窄，或部分強(qiáng)直；IV級，嚴(yán)重異常，完全性關(guān)節(jié)強(qiáng)直。

1984年修訂的紐約標(biāo)準(zhǔn)對正確診斷AS提供了一個較可靠的依據(jù)，但在臨床實際工作中，AS的診斷極易造成誤診、漏診[13]。其中AS診斷的誤診、漏診主要原因包括：①炎性腰背痛癥狀出現(xiàn)的滯后；②骶髂關(guān)節(jié)炎的影像學(xué)表現(xiàn)一般出現(xiàn)較晚，但仍被列為診斷AS的必要條件；③缺少特異性的實驗室指標(biāo)或者臨床表現(xiàn)。

3 治 療

3.1 治療原則及目的 AS至今尚無根治方法，但是可以通過早期診斷、早期治療控制癥狀并改善預(yù)后。治療原則：抓好早期治療，控制中期發(fā)展，改善晚期癥狀，矯治障礙關(guān)節(jié)[14]。治療目的：①控制炎癥，緩解癥狀；②防止脊柱、髖關(guān)節(jié)僵直畸形及脊柱并發(fā)癥；③最大限度恢復(fù)患者身體功能，提高生活質(zhì)量；④避免治療所致副作用。2010年，國際評估AS工作組（ASAS）提出，最佳的AS管理方案要求結(jié)合非藥物治療和藥物治療的方式。

3.2 非藥物治療 ASAS提出的關(guān)于AS患者的非藥物治療建議包括患者教育與定期鍛煉，進(jìn)行個人和集體的物理治療。對患者及家屬進(jìn)行關(guān)于AS的知識教育，同時勸導(dǎo)患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)墓δ苠憻?，在站立、坐臥等情況下保持良好的生理姿勢，必要情況時采取一定的物理治療，對預(yù)防AS疾病的發(fā)展、復(fù)發(fā)有很大意義。一般來說，非藥物療法貫穿整個治療過程。楊維曉等[15]通過對50例AS患者的健康教育，使患者對AS有一定的認(rèn)識，并保持良好心態(tài)，減輕了患者的心理及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，提高生活質(zhì)量，在控制病情發(fā)展及復(fù)發(fā)方面取得了令人滿意的效果。徐金芝等[16]研究證實，AS患者在專業(yè)醫(yī)護(hù)人員指導(dǎo)下進(jìn)行運(yùn)動及接受教育的患者可以獲得更多的益處。

3.3 藥物治療 歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）和ASAS提出的推薦治療建議的藥物包括非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）、生物制劑、單純鎮(zhèn)痛藥、糖皮質(zhì)激素等。

3.3.1 NSAIDs NSAIDs是治療AS疼痛和晨僵的一線藥物[17]，可迅速改善患者癥狀，增加患者活動范圍，但不能控制病程進(jìn)展。無論急、慢性，早、晚期均可應(yīng)用[18]。研究發(fā)現(xiàn)，NSAIDs不僅能改善AS患者的疼痛癥狀及功能，而且連續(xù)使用還能延緩放射學(xué)進(jìn)展，特別是對于急性期反應(yīng)指標(biāo)高的AS患者，所得的益處可能要大于連續(xù)使用NSAIDs帶來的不良反應(yīng)的風(fēng)險[19]。AS診斷及治療指南指出，同時使用≥2種的NSAIDs不僅不會增加療效，反而會增加藥物不良反應(yīng)，甚至造成嚴(yán)重后果；并認(rèn)為通常使用2個月左右，待癥狀控制后可逐漸減量至停用。若1種NSAIDs類藥物治療2～4周療效不明顯，應(yīng)改用其他類別的抗炎藥，其中吲哚美辛緩解疼痛更為顯著[20]。國內(nèi)AS診治指南[21]指出，應(yīng)用NSAIDs時應(yīng)重視其不良反應(yīng)，主要是胃腸不適，少數(shù)可引起潰瘍，甚至可危及生命；其他如高血壓、高血鉀、血尿、間質(zhì)性腎炎等。

3.3.2 DMARDs 此類藥物可緩解、改善病情，在一定程度上能阻止或減緩病變的組織器官遭到破壞?，F(xiàn)在沒有證據(jù)顯示DMARDs（如柳氮磺吡啶和甲氨蝶呤）治療中軸疾病是否有效。目前國內(nèi)最常用的治療方法是NSAIDs與柳氮磺吡啶聯(lián)合應(yīng)用[22]。

柳氮磺吡啶：此藥有抗炎抗風(fēng)濕作用，可減緩關(guān)節(jié)破壞進(jìn)程，對改善外周關(guān)節(jié)病變有效，并可降低血清IgA水平[23]；同時還對前葡萄膜炎有預(yù)防復(fù)發(fā)和減輕病變的作用。其適應(yīng)癥為對已診斷為AS的患者無論病程長短、輕重以及是否有外周關(guān)節(jié)受累，均為首選[1]。因為柳氮磺吡啶起效較慢、抗炎作用欠佳，通常選用1種起效快的NSAIDs與其合用。其副作用常見有惡心、嘔吐等胃腸道不適，肝腎功能損害，皮疹及局部過敏等[24]。服藥期間應(yīng)定期查血常規(guī)和肝功能。

甲氨蝶呤：僅對外周關(guān)節(jié)炎、腰背痛、虹膜炎有效，對中軸關(guān)節(jié)炎無明顯改善作用[1]。一般對病情重，特別是有髖關(guān)節(jié)受累，用柳氮磺吡啶效果不顯著時采用。Biasi等[25]研究證實，AS患者使用甲氨蝶呤3個月后，夜間疼痛、Sch?ber試驗、指地試驗、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）均有明顯的改善。甲氨蝶呤使用時多采用小劑量，每周7.5～15 mg（耐受性好，不良反應(yīng)小）。其不良反應(yīng)有胃腸道不適、肝功能損害、肺間質(zhì)纖維化、血細(xì)胞減少、脫發(fā)等[1]。

沙利度胺：此藥具有免疫調(diào)節(jié)作用，治療3～6個月時可使AS患者某些炎性指標(biāo)明顯下降，但停藥后易復(fù)發(fā)。國外曾報道2例對NSAIDs、甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶等無效AS患者服用沙利度胺后ESR、CRP顯著降低[26]。其不良反應(yīng)主要有嗜睡、肝腎功能損害、血細(xì)胞減少及外周神經(jīng)炎等。此藥毒性大，可致胎兒畸形，禁用于妊娠期婦女。用藥期間應(yīng)定期復(fù)查血、尿常規(guī)及肝腎功能，而長期用藥者應(yīng)定期做神經(jīng)系統(tǒng)檢查。

3.3.3 糖皮質(zhì)激素 此類藥物具有強(qiáng)大的抗炎作用和免疫抑制作用，能迅速改善關(guān)節(jié)疼痛、腫脹癥狀。少數(shù)對NSAIDs反應(yīng)欠佳，而DAMRDs又未完全起效時，可使用小劑量激素治療。ASAS在AS管理建議中提出，目前不支持中軸疾病患者全身應(yīng)用激素。但AS并發(fā)的單關(guān)節(jié)炎及附著點炎癥也可局部使用激素。此藥主要應(yīng)用于局部，可改善癥狀，療效可持續(xù)3個月左右，但不能改善病程，還會因長期治療帶來較大不良反應(yīng)，且不能阻止AS進(jìn)展，故不作常規(guī)使用[22]。不良反應(yīng)主要有無菌性骨壞死、感染、骨質(zhì)疏松、高血壓等。

3.3.4 生物制劑 與上述其他藥物相比，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）抑制劑不僅可在1～2周起效，快速減輕癥狀，改善功能，還可改善AS的放射學(xué)進(jìn)展[27]。目前生物制劑治療AS已經(jīng)過多項隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗研究評估，總有效率達(dá)50%～75%[28]。試驗表明，不間斷使用TNF-α對AS療效顯著，而停藥數(shù)周內(nèi)容易出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)，同時尚有輸液反應(yīng)、注射點反應(yīng)，及增加感染機(jī)會等不良反應(yīng)，且因其價格昂貴，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，因此尚不能成為AS常規(guī)治療藥物。此類藥物主要用于治療活動性或?qū)寡姿幹委煙o效的AS患者。

英夫利昔單抗：研究已證實，治療后患者的外周關(guān)節(jié)炎、肌腱端炎、腰背痛及ESR、CRP等均顯著改善。王紅江等[29]研究表明，英夫利昔能快速改善AS患者癥狀、體征及功能，具有良好的安全性和耐受性。其用法為5 mg·kg-1，靜滴，4周1次，通常治療3～6次。

依那西普：依那西普是一種人可溶性腫瘤壞死因子受體，能可逆性地與TNF-α結(jié)合，競爭性抑制TNF-α與其受體結(jié)合，迅速改善臨床癥狀及實驗室指標(biāo)。研究表明，依那西普對國內(nèi)AS患者效果良好，可持續(xù)改善癥狀，起效迅速，副作用小，患者耐受性好[30]。其用法為25 mg皮下注射，每周2次，連續(xù)4個月。不良反應(yīng)主要是感染及注射部位皮膚的過敏反應(yīng)。

阿達(dá)木單抗：阿達(dá)木單抗是一種完全人源化的重組TNF-α IgG1單克隆抗體。馬華等[31]通過ATLAS研究表明，阿達(dá)木單抗組較對照組緩解患者比例高，疾病活動性、功能、疼痛、CRP等均有顯著改善。常用劑量為每次40 mg，皮下注射，2周1次。

3.4 外科治療 AS晚期，患者脊柱、髖、膝等關(guān)節(jié)發(fā)生畸形強(qiáng)直，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，而髖關(guān)節(jié)受累引起的關(guān)節(jié)間隙狹窄、強(qiáng)直和畸形是本病致殘的主要原因。因此，為使髖關(guān)節(jié)痛得到控制，功能恢復(fù)良好，人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)就成為一個切實可行的解決辦法。王貴清等[32]通過對11例（22髖）AS并髖關(guān)節(jié)強(qiáng)直患者行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)，患者髖關(guān)節(jié)功能明顯改善，髖關(guān)節(jié)畸形得到矯正，生活質(zhì)量明顯提高。同時針對脊柱畸形等問題，可行脊柱矯形術(shù)等以改善患者生活質(zhì)量。

4 小 結(jié)

近年來，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在改善AS患者病情、減輕癥狀、提高生活質(zhì)量等方面顯示出了較顯著的優(yōu)勢，但對AS的研究仍存在一些不足之處，如缺乏規(guī)范、統(tǒng)一的病因病機(jī)、診斷標(biāo)準(zhǔn)；治療方面缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，藥物雖呈多樣化，但缺乏藥物長期療效研究依據(jù)，而且多在治療的同時給患者帶來不良反應(yīng)，甚至弊大于利。因此，在今后研究中，制訂統(tǒng)一、科學(xué)、合理的診斷及治療標(biāo)準(zhǔn)勢在必行。在治療方面，可由單一療法逐漸向聯(lián)合中醫(yī)治療方向發(fā)展，并配合適當(dāng)功能鍛煉、患者教育及心理疏導(dǎo)等輔助療法，以提高患者日常生活質(zhì)量，同時還要重視個體化治療，為每個患者提供科學(xué)、合理、適當(dāng)?shù)闹委煼桨?，最大可能地減輕疾病帶來的痛苦。

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收稿日期：2014-12-20；修回日期：2015-01-27