缺氧誘導(dǎo)因子—1在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的作用機(jī)制

張凱 歐陽(yáng)桂林 肖漣波

【摘 要】 缺氧誘導(dǎo)因子-1是組織細(xì)胞適應(yīng)缺氧的主要轉(zhuǎn)錄因子，廣泛存在于缺氧條件下的哺乳動(dòng)物和人體內(nèi)，可與靶基因上的缺氧反應(yīng)元件結(jié)合，參與缺氧誘導(dǎo)的一系列基因表達(dá)調(diào)控。缺氧誘導(dǎo)因子-1在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜血管生成、滑膜細(xì)胞的遷移、骨破壞及其他方面發(fā)揮重要作用。文章對(duì)缺氧誘導(dǎo)因子-1在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病中的作用進(jìn)行綜述，以利于探尋治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的新靶點(diǎn)，為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診療提供更加有效的途徑。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；缺氧誘導(dǎo)因子-1；血管生成；骨破壞；作用機(jī)制

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.05.016

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性系統(tǒng)性自身免疫性疾病。其病理特征主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)滑膜炎癥和骨破壞，全世界發(fā)病率約為1%。迄今RA的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但大量研究表明，缺氧是RA的一個(gè)重要特征[1]。缺氧誘導(dǎo)因子-1（hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）是哺乳動(dòng)物和人在缺氧狀態(tài)下產(chǎn)生的重要的核轉(zhuǎn)錄因子，可以調(diào)控多種靶基因的轉(zhuǎn)錄，發(fā)揮多種生物學(xué)效應(yīng)。相關(guān)研究表明，HIF-1在RA中表達(dá)上調(diào)，在RA的病理過(guò)程中發(fā)揮著重要作用?，F(xiàn)對(duì)HIF-1在RA發(fā)病機(jī)制中的作用作一探討。

1 HIF-1的來(lái)源、結(jié)構(gòu)

HIF-1最先由Semenza等于1992年在缺氧誘導(dǎo)的細(xì)胞核抽提物中發(fā)現(xiàn)，能與人紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）基因的3′增強(qiáng)子序列結(jié)合，促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄。HIF-1是一種異源二聚體轉(zhuǎn)錄因子，由α和β亞基組成，二者都屬于基本的螺旋-環(huán)-螺旋（basic helix-loop-helix，bHLH）轉(zhuǎn)錄因子超家族成員，具有Per-AHR/ARNT-Sim（PAS）結(jié)構(gòu)域。PAS結(jié)構(gòu)域?yàn)榧s50個(gè)氨基酸重復(fù)序列，由His-X-X-Asp基序構(gòu)成。HIF-1α為HIF-1所特有，受缺氧信號(hào)的調(diào)控，是HIF-1的活性亞基。HIF-1α的N末端有bHLH和PAS區(qū)，可介導(dǎo)異源二聚體的形成及與DNA的結(jié)合，中間有一個(gè)富含Pro、Ser、Thr的氧依賴性降解結(jié)構(gòu)域（oxygen-dependent degradation domain，ODD），C末端有2個(gè)反式激活結(jié)構(gòu)域（transactivation domain，TAD），即C-TAD和N-TAD，二者可與共活化劑（如P300）相互作用參與轉(zhuǎn)錄激活。此外，HIF-1α N末端和C末端各有一核定位信號(hào)（nuclear localization sequence，NLS），即N-NLS和C-NLS，其中C-NLS在缺氧時(shí)對(duì)HIF-1α進(jìn)入細(xì)胞核具有重要作用。C-TAD和N-TAD之間有一抑制結(jié)構(gòu)域，可降低TAD的活性，在常氧條件下其作用更明顯。β亞基又稱芳香烴受體核轉(zhuǎn)運(yùn)子（aryl hydrocarbon receptor nuclear transporter，ARNT），是HIF-1的結(jié)構(gòu)性亞基，在細(xì)胞核內(nèi)穩(wěn)定表達(dá)。目前，在人類基因組中已發(fā)現(xiàn)HIF-α有HIF-1α、HIF-2α、HIF-3α共3個(gè)亞單位和1個(gè)β亞單位，即HIF家族共有HIF-1αβ，HIF-2αβ和HIF-3αβ 3個(gè)成員。HIF-1α和HIF-2α在結(jié)構(gòu)上類似，但二者在不同類型的細(xì)胞中具有不同的生物學(xué)作用，而且HIF-1α表達(dá)較HIF-2α廣泛[1-2]。HIF-3α是HIF-1誘導(dǎo)基因表達(dá)的主要負(fù)調(diào)控因子。HIF-1α亞基的表達(dá)和活性決定了HIF-1的生物活性；然而，HIF-1α的穩(wěn)定性受氧濃度的影響，常氧狀態(tài)下HIF-1α可被迅速降解，在低氧狀態(tài)下才能穩(wěn)定存在并聚集[3]。

2 HIF-1的調(diào)節(jié)

HIF-1α是調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)細(xì)胞對(duì)缺氧反應(yīng)的核轉(zhuǎn)錄因子，在氧的動(dòng)態(tài)平衡中扮演著重要的角色。HIF-1α的表達(dá)與調(diào)節(jié)有氧依賴調(diào)節(jié)和非氧依賴調(diào)節(jié)兩種方式。

2.1 氧依賴的調(diào)節(jié) 一些關(guān)鍵酶參與對(duì)HIF-1α穩(wěn)定性的調(diào)控，其中最主要的是天冬酰胺羥化酶和脯氨酸羥化酶（prolyl hydroxylase，PHD），它們均為氧依賴性羥化酶，隨氧濃度的變化對(duì)HIF-1α表達(dá)起調(diào)節(jié)作用[4]。在正常氧分壓下，ODD區(qū)兩個(gè)脯氨酸殘基Pro402和Pro564被PHD羥基化后，可促進(jìn)腫瘤抑制基因蛋白（von Hippel Lindau suppressor gene protein，pVHL）通過(guò)β區(qū)域與羥基化的HIF-1α結(jié)合，介導(dǎo)HIF-1α經(jīng)蛋白酶體途徑降解；因此，HIF-1在常氧狀態(tài)的壽命極短，在數(shù)分鐘內(nèi)被降解。而在缺氧狀態(tài)下，PHD缺乏必要的共基質(zhì)，其活性受到抑制，pVHL與HIF-1α亞基解離，使蛋白質(zhì)的降解途徑中斷，引起HIF-1α在胞質(zhì)中積聚，在C末端C-NLS的指導(dǎo)下進(jìn)入細(xì)胞核與HIF-1β亞基構(gòu)成活化的異源二聚體，促進(jìn)缺氧反應(yīng)元件（hypoxia response element，HRE）與之結(jié)合，啟動(dòng)靶基因的轉(zhuǎn)錄[5]。另外一個(gè)氧傳感器是HIF-1抑制因子（factor inhibiting HIF，F(xiàn)IH-1），即天冬氨酸羥化酶，可將TAD上特定天冬酰胺（Asn803）羥基化負(fù)調(diào)節(jié)HIF-1的反式激活。HIF-1α的TAD的轉(zhuǎn)錄活性也是缺氧誘導(dǎo)的，并且需要輔助因子p300/CBP才具有轉(zhuǎn)錄活性。缺氧時(shí)Asn803未羥化的C-TAD可形成α螺旋，與p300/CBP的一富含半胱氨酸/組氨酸區(qū)（CH1）緊密結(jié)合激活靶基因的轉(zhuǎn)錄。常氧條件下Asn803發(fā)生羥基化，使α螺旋不穩(wěn)定，破壞TAD與CH1的有效結(jié)合，從而抑制HIF-1的轉(zhuǎn)錄活性[6]。PHD和FIH-1都是α-酮戊二酸依賴的羥化酶，其在羥化過(guò)程中，由氧分子提供氧，α-酮戊二酸脫羧形成琥珀酸，并產(chǎn)生二氧化碳。在缺氧環(huán)境中氧依賴的PHD和FIH-1羥化活性作用被抑制，阻斷了HIF-1α的降解和C-TAD與p300/CBP的結(jié)合，使HIF-1α蛋白含量和轉(zhuǎn)錄活性升高，在輔激活物的作用下，HIF-1α結(jié)合到HRE，并形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物刺激特定基因的表達(dá)[2]。

2.2 非氧依賴的調(diào)節(jié) 除了氧依賴的調(diào)節(jié)，在常氧條件下，HIF-1α可受到炎癥細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α[7]、IL-6[8]的調(diào)節(jié)。細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和激素通過(guò)與特定的膜受體結(jié)合作用于靶細(xì)胞觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號(hào)傳導(dǎo)通路誘導(dǎo)HIF-1α表達(dá)[9]。一些金屬離子如鎳和鎘對(duì)HIF-1α的調(diào)節(jié)也具有重要作用。亞鐵離子是PHD的輔酶，由于其與PHD結(jié)合不牢固，可被鎳和鎘等金屬離子取代，從而抑制了PHD對(duì)HIF-1α的羥化作用，阻斷了HIF-1α的降解途徑，使其在常氧條件下仍可保持穩(wěn)定[10]。此外，機(jī)械應(yīng)力可參與對(duì)HIF-1α的調(diào)節(jié)，Wei等[11]研究表明，在人的牙髓細(xì)胞中，機(jī)械應(yīng)力可促進(jìn)HIF-1α和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達(dá)。

3 HIF-1在RA中的作用

RA滑膜炎癥組織是一個(gè)慢性缺氧環(huán)境。研究表明，與骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）及正常人群相比，RA患者滑液的氧分壓明顯降低，甚至達(dá)到0 mm Hg[5]。缺氧可誘導(dǎo)HIF-1的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)一些促血管生成因子、炎癥細(xì)胞因子和基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）產(chǎn)生，在RA病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

3.1 在血管生成中的作用 血管生成在RA的進(jìn)展中具有重要作用。RA典型的病理特征是成纖維樣滑膜細(xì)胞（fibroblast-like synovial cells，F(xiàn)LS）的異常增殖。FLS的異常增殖導(dǎo)致滑膜組織缺氧，進(jìn)而導(dǎo)致增生的細(xì)胞與血管之間的距離增大，對(duì)氧和代謝需求也不斷增加，最終誘導(dǎo)血管生成。然而新生血管的結(jié)構(gòu)和功能異常，并不能改善組織的缺氧狀態(tài)，這種持續(xù)的缺氧狀態(tài)是介導(dǎo)RA關(guān)節(jié)滑膜炎癥和骨破壞的重要因素。研究表明，RA滑膜產(chǎn)生許多重要的促血管生成物質(zhì)，包括生長(zhǎng)因子[如VEGF、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor，TGF）、表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor，EGF）、血小板衍生的生長(zhǎng)因子（plateletderived growth factor，PDGF）和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatocyte growth factor，HGF）]，細(xì)胞因子（IL-1、TNF-α、IL-6、IL-13、IL-17和IL-18），趨化因子（IL-8、CXC、CC和CX3C），細(xì)胞外基質(zhì)降解分子（MMPs、層粘連蛋白和纖連蛋白）[5]。此外，還包括一些細(xì)胞黏附分子如整合素、選擇素、鈣黏蛋白、血管細(xì)胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1）和細(xì)胞間黏附分子-1（intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1）[9]。

相關(guān)研究表明，HIF-1α在RA滑膜襯里下層和巨噬細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)，滑膜組織中HIF-1α陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)目和血管數(shù)量相關(guān)性表明HIF-1和血管生成密切相關(guān)[12]。在缺氧微環(huán)境中，HIF-1可結(jié)合到上述血管生成調(diào)節(jié)因子的啟動(dòng)子上，上調(diào)其RNA轉(zhuǎn)錄和蛋白的表達(dá)。VEGF是重要的內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂原，同時(shí)也是血管生成初期關(guān)鍵性的生長(zhǎng)因子，在RA發(fā)病中起重要作用。Park等[13]研究發(fā)現(xiàn)，高遷移率族蛋白1（high-mobility group box protein 1，HMGB1）可與其受體TLR4結(jié)合上調(diào)HIF-1α促進(jìn)VEGF的表達(dá)，誘導(dǎo)血管生成。CD147也可誘導(dǎo)RA滑膜細(xì)胞中HIF-1α和VEGF的表達(dá)增多，從而促進(jìn)血管生成導(dǎo)致持續(xù)的滑膜炎[14]。Westra等[15]研究表明，在巨噬細(xì)胞中，HIF-1α及其下游效應(yīng)分子受ERK、PI3K和CaMII信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，使用CaMII抑制劑SMP-114抑制HIF-1α表達(dá)及VEGF的產(chǎn)生，從而抑制血管生成。Gao等[16]研究表明，在RA中Notch-1/HIF-1相互作用在缺氧誘導(dǎo)的血管生成中發(fā)揮重要作用。此外，由HIF-1直接調(diào)控產(chǎn)生的MMPs在細(xì)胞外基質(zhì)重塑中具有重要作用，與血管發(fā)生的各種過(guò)程也有關(guān)[17]。

3.2 在細(xì)胞遷移中的作用 RA關(guān)節(jié)腔都處于缺氧狀態(tài)，缺氧誘導(dǎo)的FLS的遷移和侵襲在RA的發(fā)病中起關(guān)鍵作用。已有研究表明，缺氧可上調(diào)RA-FLS遷移[5]。在缺氧條件下，PI3K/Akt/HIF-1α信號(hào)通路可介導(dǎo)RA-FLS發(fā)生上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），使FLS遷移和侵襲能力增加[18]。研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1α還可上調(diào)CXC趨化因子受體4（CXC chemokine receptor 4，CXCR4），CXCR4與其配體基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（stromal cell derived factor-1，SDF-1）結(jié)合促進(jìn)RA-FLS活化、遷移和增殖[19]。Hot等[20]研究發(fā)現(xiàn)，IL-17A與TNF-α聯(lián)合可通過(guò)NF-κB通路活化HIF-1α，進(jìn)而通過(guò)CXCR4依賴的機(jī)制介導(dǎo)FLS的遷移和侵襲。此外，在缺氧環(huán)境中，IL-17A還可通過(guò)活化NF-κB/HIF-1α途徑上調(diào)MMP-2和MMP-9的表達(dá)促進(jìn)RA-FLS的遷移和侵襲[21]。

3.3 在骨破壞中的作用 RA滑膜增生和血管翳形成后，軟骨破壞和骨侵蝕分別發(fā)生在滑膜和關(guān)節(jié)軟骨之間的界面及炎癥性滑膜和相鄰軟骨下骨之間的界面，MMPs和蛋白聚糖酶可顯著促進(jìn)這一過(guò)程。將表達(dá)HIF-1α或HIF-1α小干擾RNA的質(zhì)粒載體轉(zhuǎn)染至RA-FLS發(fā)現(xiàn)，HIF-1α顯著增強(qiáng)了MMP-1、MMP-3和IL-8的表達(dá)[5]。在缺氧環(huán)境中，IL-1β刺激FLS可引起MMP-1和MMP-13不同程度的表達(dá)升高，而這一作用有賴于HIF-1α的表達(dá)[22]。因此，HIF-1在軟骨破壞和骨侵蝕中具有重要作用，是治療RA的潛在靶標(biāo)。

3.4 其他作用 RA關(guān)節(jié)腔是一個(gè)缺氧的環(huán)境，而增生的滑膜組織需要更多的氧和營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)；因此，糖代謝從有氧代謝轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)氧酵解，HIF-1可誘導(dǎo)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體和糖酵解酶產(chǎn)生增多，如6-磷酸-1-激酶和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體GLUT1/GLUT3[23-24]。HIF-1α可活化丙酮酸脫氫酶激酶1進(jìn)而阻斷線粒體氧化。HIF-1也可誘導(dǎo)促凋亡蛋白BNIP3的基因表達(dá)，促進(jìn)線粒體自噬和減少氧化代謝[25]。上述變化有助于降低氧耗和增加能量供應(yīng)，有利于RA缺氧環(huán)境中細(xì)胞存活和增殖。PTEN是一個(gè)抑癌基因，RA-FLS表達(dá)明顯減少，PTEN減少可上調(diào)HIF-1依賴的轉(zhuǎn)錄活性及蛋白表達(dá)，從而使細(xì)胞增殖和存活。此外，HIF-1可通過(guò)增強(qiáng)Mcl-1表達(dá)保護(hù)滑膜巨噬細(xì)胞免遭凋亡[26]。由此可見(jiàn)，HIF-1在RA滑膜炎的發(fā)病中可通過(guò)多個(gè)途徑抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞增殖與存活。

HIF-1在RA炎癥發(fā)展中具有重要作用。HIF-1可誘導(dǎo)促炎性細(xì)胞因子表達(dá)增多，如TNF-α、IL-1和IL-6。此過(guò)程有賴于HIF-1和NF-κB信號(hào)途徑之間的相互作用[5]。最新研究表明，HIF-1α和IL-33在FLS中表達(dá)上調(diào)。HIF-1α可激活控制IL-33產(chǎn)生的信號(hào)通路，特別是p38和ERK途徑；而IL-33又可以誘導(dǎo)更多的HIF-1α表達(dá)，由此形成的HIF-1α/IL-33調(diào)節(jié)循環(huán)有利于RA炎癥的持續(xù)存在[27]。

另有研究表明，HIF-1α的過(guò)度表達(dá)可促進(jìn)RA-FLS介導(dǎo)的炎性Th1和Th17細(xì)胞的增多，從而導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子IFN-γ和IL-17的產(chǎn)生[28]。此外，HIF在RA中也影響鐵代謝和免疫調(diào)節(jié)[5]。因此，HIF的誘導(dǎo)效應(yīng)在RA發(fā)病和進(jìn)展中具有重要功能。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，HIF-1在RA的進(jìn)展中具有重要作用，是與RA病變發(fā)展相關(guān)的一個(gè)重要的分子開關(guān)；因此，抑制HIF-1可能成為治療RA的一種新手段。許多藥物如小分子抑制劑、寡核苷酸、小干擾RNA，可以在多個(gè)水平抑制HIF-1。但在人體內(nèi)有一些生理性缺氧組織如胸腺、淋巴結(jié)和軟骨，廣泛地抑制HIF會(huì)導(dǎo)致這些正常組織的損傷。因此，針對(duì)HIF-1的靶向治療必須定位在特定的組織或細(xì)胞。目前，針對(duì)RA的傳統(tǒng)療法或新的治療方法都不能產(chǎn)生滿意的效果；因而HIF-1作為一個(gè)潛在的治療靶標(biāo)，在治療RA及其他更多的缺氧性疾病方面將開辟一個(gè)新的前景。

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收稿日期：2015-01-24；修回日期：2015-03-10