帕金森病影像學生物標志物的研究進展

王正陽 劉 穎 沈麗華

1）泰州市人民醫(yī)院，江蘇 泰州225300 2）南通大學附屬醫(yī)院，江蘇 南通226001

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是目前僅次于阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）的第二大神經退行性疾病。據(jù)專家預測，到2030年中國PD患者將占到世界PD總數(shù)的一半［1］，給家庭和社會帶來沉重的負擔［2］。目前PD臨床診斷主要依據(jù)患者后來出現(xiàn)的運動遲緩、靜止性震顫、肌強直、姿勢障礙等臨床癥狀［3］，易被誤診。ADLER等［4］采用臨床病理作為PD診斷的金標準，發(fā)現(xiàn)PD病程＜5 a的患者首次診斷PD的正確率低，僅為53%。而當患者出現(xiàn)運動癥狀時，紋狀體多巴胺遞質減少＞80%，多巴胺能神經元丟失達50%，病情已經惡化，早已錯過最佳干預時機。因此，早期診斷PD顯得愈發(fā)重要。

生物標志物可被用于疾病的早期診斷、疾病進程的監(jiān)測［5］，目前尚無公認的明確的生物標志物能夠預測PD［6］。目前研究較成熟的PD生物標志物主要包含血液、腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）和影像學生物標志物。血液標志物中，有針對炎癥免疫、氧化應激、路易小體（Lewy body，LB）蛋白、神經營養(yǎng)因子等PD發(fā)病機制的生物標志物，如重組人α-突觸核蛋白（recombinant human α-syn，SNCA）［7］、α-突觸核蛋白（alpha synuclein protein，α-syn）［8］、微RNA（microRNA）［9］和8-羥基脫氧鳥苷（8-hydroxy-2’-deoxyguano sine，8-OHd G）［10］等。腦脊液生物標志物中，目前最受認可的是CSF中Aβ1-42［11］和tau蛋白［12］等。CSF能綜合反映內環(huán)境的穩(wěn)定性及腦組織的代謝情況，但經由腰穿獲取，多反復采集對人體有侵襲損害；血液采集臨床上更易接受，但血漿中蛋白種類豐富，在一定程度上干擾對較低濃度蛋白的鑒定。總而言之，僅通過血液、腦脊液生物標志物，準確預測PD殊為不易。

目前隨著PD診療的日益規(guī)范，腦的結構及功能影像學檢查越來越不可或缺，并有助于診斷PD及判斷預后［13］，但目前關于PD影像學研究的總結較少。本文就有關預測和診斷帕金森病影像學生物標志物的研究進展進行綜述。

1 經顱腦實質超聲

黑質（substantia nigra，SN）是PD神經病理中最重要的結構之一，黑質中神經元的丟失和多巴胺含量的缺乏通常導致運動障礙的發(fā)生［14］。通過經顱腦實質超聲（transcranial ultrasound，TCS）觀察黑質結構，＞90%的PD患者在TCS檢查中可見異常的SN高回聲信號（SN+），將此特征用于診斷PD正確率較高［15］。TCS判斷受試者是否存在SN+的指標包括定性、定量評價。定性評價采用BARTOVA提出的分級法［16］，定量評價有兩種，最常用的是采用中腦平面SN+的面積進行評價［17］。最新的薈萃研究表明，SN+對于診斷PD的特異性為85%，敏感性為84%；區(qū)別健康人群與PD的特異性為89%，敏感性為85%；區(qū)分帕金森綜合征與PD的特異性為74%，敏感性為82%，有力證實了TCS對早期診斷PD的價值［18］。TCS在PD與運動障礙性疾病的鑒別上也極具潛力，如多系統(tǒng)萎縮通常具有正常SN和腦室大??；進行性核上性麻痹及Richardson’s綜合征亞型的SN+的陽性率低，第三腦室擴張；快動眼期睡眠行為障礙的SN回聲減低等［19-20］，通過這些特征可以幫助臨床醫(yī)生鑒別診斷PD。

TCS是極具潛力的能夠預測和診斷PD的影像學檢查，但TCS檢查需要一定的顳窗條件，中國約15%的人群顳窗條件不足［21］，需要未來技術的進步解決這一問題。

2 經顱磁刺激

經顱磁刺激技術（transcranial magnetic stimulation，TMS）是一項非侵襲性、可靠的腦刺激技術，已被廣泛地應用于PD的治療［22］，同時在鑒別診斷PD方面上也極具潛力。

研究人員運用單脈沖TMS刺激一側大腦半球運動皮質，通過測定運動閾值（motor threshold，MT）、運動誘發(fā)電位（motor-evoked potentials，MEP）波幅和中樞傳導時間（central motor conduction time，CMCT）等評價指標，可以進行PD等神經系統(tǒng)疾病的診斷治療［23］。早期PD病人首發(fā)癥狀若表現(xiàn)為肌強直，臨床醫(yī)生檢查幾乎難以確診，倘若運用TMS檢查，發(fā)現(xiàn)患者與肌強直增強現(xiàn)象相關的靜息運動閾值（resting motor threshold，RMT）降低，MEP增高［24］，有助于判斷患者早期肌張力變化。

3 結構磁共振成像

磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）是一種無創(chuàng)、無輻射的影像診斷技術，已大量用于PD的診斷和隨訪檢查。用于檢測PD的磁共振常用序列和后處理技術主要包括磁敏感加權成像（susceptibility weighted imaging，SWI），定量磁敏感圖（quantitative susceptibility mapping，QSM），彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）等。

SWI是能反映組織間磁敏感性差異對比的序列，而且對鐵特別敏感，能夠清楚地展示鐵異常沉積部位的信號改變。SWI利用不同組織間磁敏感性的差異產生圖像對比，半定量顯示腦內鐵沉積的分布。通過SWI和相位值分析提示各腦區(qū)的相位值與腦組織的鐵含量密切相關［25］，且PD病人和健康人相比存在黑質腦區(qū)鐵的異常沉積，臨床表型和中腦黑質鐵沉積無關［26］。利用SWI發(fā)現(xiàn)在多系統(tǒng)萎縮-帕金森型（multiple system atrophy Parkinsonism type，MSA-P）患者中，鐵沉積的程度較PD更顯著，尤其是在殼核和丘腦枕，有助于臨床醫(yī)師鑒別診斷PD［27］；同理，發(fā)現(xiàn)早期和中晚期PD患者的黑質和蒼白球中的鐵含量與Hoehn-Yahr分級評分呈正相關，有助于早期診斷PD和評估疾病的嚴重程度［28］。

QSM是近年來在SWI基礎上發(fā)展起來的一項較新的技術，相較于傳統(tǒng)的SWI，QSM可以更精確捕捉到腦內鐵含量的微小變化，空間圖像對比度、靈敏度及可信度均大大提高［29］。在PD患者中，黑質體區(qū)域由于鐵病理性的沉積、信號增高，與周圍組織間信號鮮明的對比消失，界限也產生不同程度的模糊，這在一定程度上間接反映了多巴胺能神經退變所致神經黑素減少，因而從神經黑素上釋放的游離鐵增多。由此可見，QSM不僅可以早期發(fā)現(xiàn)、診斷PD，還可用于評估PD患者的預后及神經系統(tǒng)的損害情況。

DTI具有活體非侵入性的特征，通過計算腦組織內水分子擴散的方向及程度，呈現(xiàn)不同腦組織水分子的彌散特性，從而判斷腦白質纖維結構的完整性，可以定量計算其損害程度，以便對PD進行診斷及預后評估［30］。由于PD患者主要損害黑質紋狀體環(huán)路、中腦邊緣系統(tǒng)及中腦皮質系統(tǒng)白質纖維束，PD患者黑質、尾狀核、蒼白球、殼核等區(qū)域部分各向異性指數(shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）值會在早期有所下降；FA值降低則提示水分子在腦組織中彌散所受限制越小，則表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）值越高；彌散所受限制越大時，F(xiàn)A值越高、ADC值越低。所以，應用ADC值和FA值可以為PD顱內微細結構和細胞功能的變化提供客觀證據(jù)，研究表明FA值及ADC值的改變會先于PD運動癥狀的出現(xiàn)［31］。隨著影像設備的快速更新及成像技術、圖像處理軟件的不斷提高，DTI憑借其非侵襲性、方便快捷、可重復等優(yōu)點，在PD早期診斷及疾病進程中占據(jù)不可或缺的地位，有很大的臨床應用前景。

4 功能磁共振成像

通過功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）臨床診斷PD的依據(jù)尚不充分，但仍是鑒別診斷PD的前沿熱點。靜息態(tài)功能磁共振（resting-state fMRI，rs-fMRI）是通過MRI采集患者清醒靜息狀態(tài)下的血氧水平依賴（blood oxygenation level dependent，BOLD）信號，評估大腦神經環(huán)路和區(qū)域性的功能［32］，方便臨床醫(yī)生盡早評估PD等神經變性病。運用rs-fMRI可以計算多種腦活動屬性，如低頻振幅、低頻振幅比率及局部一致性等，從而進一步評估不同腦區(qū)功能活動的同步性，即功能連接［33］，為研究PD運動認知功能受損及腦網絡的復雜模式改變提供了影像學基礎［34］。在rs-fMRI中，應用關聯(lián)向量回歸（relevance vector regression，RVR）定量預測PD患者病情嚴重程度［35］，為PD的個體水平研究提供了新的助力，并能夠解決對不配合PD患者的病情評估問題，對于幫助臨床評估有著巨大的潛在應用價值。盡管fMRI潛力巨大，但目前研究可重復性差，仍需長程的大樣本研究進一步證實。

5 磁共振波譜分析

磁共振波譜分析（magnetic resonance spectroscopy，MRS）通過MRI和化學移位作用，反映腦神經元和胞膜功能的改變及代謝異常，可無創(chuàng)性檢測腦內神經元的缺失程度［36］，為黑質紋狀體系統(tǒng)神經元變性提供證據(jù)。

迄今氫質子磁共振波譜（1H-magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS）技術最為成熟，臨床應用最為廣泛。1H-MRS主要檢測N-乙酰天門冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）、肌酸（creatine，Cr）、膽堿復合物（choliine，Cho）等代謝指標，NAA是評估神經元損傷嚴重程度的生化指標，Cho、Cr反映神經細胞的損傷程度。Cho/Cr、NAA/Cho、NAA/Cr比值改變說明腦神經元出現(xiàn)異常，可在PD患者黑質、蒼白球、海馬區(qū)、前額葉等部位觀察到［37］，有助于早期診斷PD［38］。同時有研究表明非典型帕金森綜合征（atypical Parkinsonism，APS）患者的NAA/Cr比值顯著低于PD患者及健康組［39］，這將幫助臨床醫(yī)生更準確地診斷PD。

6 腦功能顯像

腦功能顯像主要包涵正電子發(fā)射計算機斷層成 像（position emission computerized tomography，PET/PET-CT）和單光子發(fā)射計算機斷層成像（single-photon emission computed tomography，SPECT），對PD的鑒別診斷起著越來越大的作用。腦功能顯像技術主要分為多巴胺（dopamine，DA）神經遞質顯像，多巴胺轉運體（dopamine transporter，DAT）顯像，葡萄糖代謝顯像等。18F-dopa PET可以直觀顯示PD患者體內DA顯著減少，尤其是在PD剛剛發(fā)生發(fā)展時［40］。18F-FP-DTBZ PET可以通過檢測Ⅱ型囊泡單胺轉運體（vesicular monoamine transporter，VMAT）顯示多巴胺神經元的丟失情況［41］，可在PD患者的黑質、殼核、尾狀核等部位觀察到這一現(xiàn)象［42］。PD患者隨病情進展，尤其是認知功能的下降，其腦葡萄糖代謝程度下降愈發(fā)增加［43］，18F-FDG PET進行特殊處理可獲得PD相關腦葡萄糖代謝模式（Parkinson’s disease-related pattern，PDRP），有助于鑒別診斷PD［44］。

7 131碘-間碘芐胍心肌顯像

PD的主要病理學特征表現(xiàn)為LB及α-syn形成，累及心臟交感神經，導致心臟交感功能下降，失神經支配，引起PD患者心肌攝取率降低［45］。131碘-間碘芐胍（131I-metaiodobenzylguanidine，131I-MIBG）心肌顯像是非侵襲性的直觀評估心臟交感神經功能的影像學檢查［46］。通常采用131I-MIBG注射早期（15 min）和延遲期（4 h）2次成像結果，計算心臟/縱隔比（heart to mediastinum ratio，H/M），用來表示131I-MIBG心肌攝取率，通過早期PD患者131I-MIBG心肌攝取率顯著下降這一特征［47］，幫助早期診斷PD。

PD主要累及周圍節(jié)后交感神經，131I-MIBG心肌攝取率明顯下降。多系統(tǒng)萎縮（multiple system atrophy，MSA）主要累及中樞神經系統(tǒng)節(jié)前交感神經，節(jié)后交感神經損傷不明顯，131I-MIBG心肌攝取率下降不明顯［48］。AD、皮質基底節(jié)變性（corticobasal degeneration，CBD）、進行性核上性麻痹（progressive superanuclear palsy，PSP）等神經變性病同樣表現(xiàn)為131I-MIBG心肌攝取率輕度下降或不變化［49］，證實131I-MIBG在鑒別診斷PD上應用廣泛，潛力巨大。

8 總結與展望

神經功能影像學對于PD的早期診斷及鑒別具有較大的價值，但缺乏特異性及靈敏性。理想的生物標記物應在臨床實踐中具備可行性，應具有合理的單獨測試或組合效果，在多個研究隊列的結果均有顯著性，尤其是在神經病理研究中被證實［50］。但直到今日，PD的發(fā)病機制尚不明確，所以無法簡單的用影像學生物標志物作為PD的單一預測因子。

盡早識別，早期干預，有利于提高PD患者的預后及生存質量，因此開展大規(guī)模的長程研究，從而進一步發(fā)現(xiàn)特異性、敏感性更高的生物標志物或標志物組合，顯得愈發(fā)重要，如采用MRI影像標志物、PET或SPECT結合認知功能量表與非運動癥狀問卷、氧化型CoQ10與總CoQ10比值等相結合的生物標志物對PD進行聯(lián)合診斷。在這個方向上的研究無疑將成為新的熱點，或將為PD診療帶來新希望。