論“返工”與“重新加工”的ＧＭＰ管理

摘 要 目的：對藥品生產(chǎn)企業(yè)返工和重新加工等相關(guān)問題提出處理原則和解決方案。方法：對返工和重新加工的涵義進(jìn)行辨析和界定，對兩者如何進(jìn)行管理及其規(guī)范管理的深層次含義進(jìn)行探討。結(jié)論與結(jié)論：返工與重新加工在實際生產(chǎn)過程中會對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生一定的影響，必須納入GMP，進(jìn)行規(guī)范化管理。

關(guān)鍵詞 返工 重新加工 GMP 質(zhì)量管理

中圖分類號：R954 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1533(2008)06-0262-03

在藥品的生產(chǎn)過程中，返工與重新加工等情況時有發(fā)生。如何區(qū)分返工（reprocessing）與重新加工（reworking），如何進(jìn)行規(guī)范的返工與重新加工，確保藥品質(zhì)量，降低產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險，獲得藥品監(jiān)督管理部門和客戶的認(rèn)可，是擺在我國藥品生產(chǎn)企業(yè)面前一個重要且緊迫的問題。再者，我國現(xiàn)行的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年版）》中對此也沒有直接的標(biāo)準(zhǔn)要求，這就給藥品生產(chǎn)企業(yè)處理相關(guān)問題帶來一定的難度和困惑。本文就此問題進(jìn)行相應(yīng)的探討。

1 返工和重新加工的涵義辨析

長期以來，國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)對返工、重新加工等的內(nèi)涵一直存在著不同的看法和爭議。在發(fā)達(dá)國家或有影響力的有關(guān)國際組織的GMP中，或多或少地有返工或重新加工的內(nèi)容。比較有權(quán)威的人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（以下簡稱ICH）在其技術(shù)要求類文件Q7A（活性藥物成分（API）的GMP指南）中，對于返工（reprocessing）的定義是：將不符合標(biāo)準(zhǔn)或規(guī)格的一個中間產(chǎn)品或原料藥返回生產(chǎn)工段，按規(guī)定的生產(chǎn)工藝中的某一步驟或其它適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)或物理處理步驟（如結(jié)晶、蒸餾、過濾、層析、研磨等）重新處理；對于重新加工的定義則是：將不符合規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)的中間產(chǎn)品或原料藥采用不同于規(guī)定生產(chǎn)工藝的一個或幾個步驟進(jìn)行處理，以得到質(zhì)量可接受的中間產(chǎn)品或原料藥(如使用不同的溶劑再結(jié)晶)。比較發(fā)現(xiàn)，以上兩個定義的區(qū)別在于，對不合格中間體或原料藥的再加工，這一過程“是否不同于規(guī)定的生產(chǎn)工藝”，一個或者數(shù)個生產(chǎn)工藝規(guī)程范圍內(nèi)的加工工藝過程被重復(fù)用于一批中間產(chǎn)品或者原料藥的加工，那么返工就發(fā)生了（工藝規(guī)程規(guī)定的重復(fù)除外）；如果對不合格品采取的加工措施不在工藝規(guī)程的規(guī)定之內(nèi)，就應(yīng)該被視為重新加工。

對于藥品制劑生產(chǎn)，美國的cGMP關(guān)于制劑產(chǎn)品的規(guī)定中，沒有提及重新加工，只闡明了對返工的要求；歐盟制劑GMP也極少提及重新加工，而對返工做了較大篇幅的論述，且相關(guān)條款在涉及到此類問題時，大多從質(zhì)量風(fēng)險管理角度出發(fā)進(jìn)行論述并做出要求。制劑的生產(chǎn)與原料藥和中間體的生產(chǎn)相比較，允許發(fā)生偏差的范圍更小，質(zhì)量的風(fēng)險更大。因此，不難看出發(fā)達(dá)國家和有關(guān)國際組織的GMP區(qū)別對待返工和重新加工的目的是辨別、防止藥品生產(chǎn)過程中的質(zhì)量風(fēng)險，區(qū)分標(biāo)準(zhǔn)是藥品生產(chǎn)過程與規(guī)定的生產(chǎn)工藝規(guī)程的偏離程度，偏離程度越大，潛在的質(zhì)量風(fēng)險就越大。一般來說，重新加工的偏離程度要大于返工，其質(zhì)量風(fēng)險也大于返工。

2 工藝驗證與返工和重新加工

工藝驗證用于證實某一工藝過程能夠始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)定規(guī)格及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，其目的是考查藥品生產(chǎn)工藝的重現(xiàn)性、穩(wěn)定性；工藝參數(shù)設(shè)計的合理性、準(zhǔn)確性；生產(chǎn)過程控制方法與手段的可靠性；設(shè)施、設(shè)備與物料的適用性；產(chǎn)品質(zhì)量的均一性、穩(wěn)定性［1］。按照其與正式生產(chǎn)的先后順序，驗證可分為前驗證、同步驗證、回顧驗證和再驗證，各國或地區(qū)、組織的GMP都規(guī)定，用于藥品生產(chǎn)的工藝需要經(jīng)過嚴(yán)格規(guī)范的工藝驗證，因為工藝驗證不僅能證明生產(chǎn)工藝與生產(chǎn)環(huán)境和生產(chǎn)線結(jié)合良好且能夠持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品，而且完善的工藝驗證是良好的評估和控制風(fēng)險的手段。返工所采用的工藝過程必定是經(jīng)過事前的工藝驗證的，是在一定程度上可行的；而重新加工所用的工藝，從企業(yè)具體生產(chǎn)實際來看，一般情況下沒有經(jīng)過事前的工藝驗證，而是在生產(chǎn)過程中臨時做出的，沒有非常充分的證據(jù)證明該處理方法確實能夠始終如一地生產(chǎn)出品質(zhì)穩(wěn)定的合格的產(chǎn)品。

從質(zhì)量管理的原理出發(fā)，沒有經(jīng)過規(guī)范驗證的工藝過程產(chǎn)生的產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險的概率是比較高的，這也是歐美的制劑GMP慎言重新加工的原因。從發(fā)達(dá)國家藥品生產(chǎn)企業(yè)和國內(nèi)外資藥品生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)實際來看，對于原料藥或中間產(chǎn)品，多數(shù)批次的產(chǎn)品所經(jīng)歷的工藝與生產(chǎn)工藝規(guī)程相符，少數(shù)批次需要經(jīng)歷工藝規(guī)程列明范圍內(nèi)的返工工藝，極少數(shù)批次發(fā)生較大偏差，而需要臨時制訂個別處理方案，進(jìn)行重新加工。對于制劑，對不合格產(chǎn)品、退貨和尾料的首選處理措施是銷毀，而不是重新加工，即使是進(jìn)行重新加工也只限于更換外包裝工序［2］。

3 規(guī)范處理返工和重新加工的原則

隨著醫(yī)藥科技的迅猛發(fā)展，醫(yī)藥產(chǎn)品在生產(chǎn)工藝上也向著多樣、復(fù)雜、多變等方向發(fā)展，不同的原料藥、不同的制劑產(chǎn)品的質(zhì)量特性也千差萬別，現(xiàn)實生產(chǎn)中返工和重新加工發(fā)生時的情況多種多樣。返工與重新加工存在的理由就是降低成本，節(jié)約資源和減少浪費，但對于藥品生產(chǎn)而言，確保產(chǎn)品質(zhì)量，盡可能降低質(zhì)量風(fēng)險是第一位的，為此，藥品生產(chǎn)企業(yè)在處理返工與重新加工問題時應(yīng)遵循以下原則。

3.1 預(yù)防在先

無論是進(jìn)行返工還是重新加工，都是因為之前的操作環(huán)節(jié)相對于生產(chǎn)工藝運行的正常結(jié)果發(fā)生了偏差，這樣會帶來產(chǎn)品的質(zhì)量風(fēng)險，而且處理這類問題會給企業(yè)造成生產(chǎn)成本的上升，因此應(yīng)該首先考慮防范措施。

引起這類偏差的原因可以分為三種：一是與生產(chǎn)企業(yè)相關(guān)的硬件水平有關(guān)，這主要是受到設(shè)施設(shè)備及其系統(tǒng)本身性能、生產(chǎn)線內(nèi)在的穩(wěn)定性的限制。設(shè)備選型不夠恰當(dāng)、日常維護(hù)不當(dāng)、性能參數(shù)漂移嚴(yán)重等原因都有可能導(dǎo)致企業(yè)的返工或重新加工的發(fā)生率超出正常的范圍。針對問題原因，應(yīng)做好設(shè)備的設(shè)計確認(rèn)、安裝確認(rèn)、性能確認(rèn)和運行確認(rèn)，規(guī)范設(shè)備設(shè)施的日常保養(yǎng)維護(hù)。二是與工藝規(guī)程本身的優(yōu)良程度有關(guān)。工藝開發(fā)階段應(yīng)同時進(jìn)行前驗證，前驗證應(yīng)該達(dá)到改進(jìn)工藝的目的，正式生產(chǎn)之初應(yīng)該進(jìn)行同步驗證，同步驗證意在全面考查工藝與生產(chǎn)線結(jié)合的情況。我國藥品生產(chǎn)企業(yè)部分獲批品種沒有嚴(yán)格經(jīng)歷這兩步過程，加之正式生產(chǎn)后回顧性驗證又不充分，所以這些企業(yè)對自己產(chǎn)品的工藝穩(wěn)定性掌控不足，沒有返工和重新加工正常發(fā)生率的相關(guān)數(shù)據(jù)。對于這種情況，企業(yè)應(yīng)該盡快健全和規(guī)范相關(guān)的驗證工作，改進(jìn)生產(chǎn)工藝。三是與生產(chǎn)企業(yè)日常操作的規(guī)范性有關(guān)。員工的質(zhì)量意識淡漠，接受的培訓(xùn)不充分，日常操作隨意性強(qiáng)，質(zhì)量管理部門不認(rèn)真履行監(jiān)督職能，最終都會增加返工和重新加工的發(fā)生率。對此，企業(yè)應(yīng)該多向員工灌輸質(zhì)量意識，做好監(jiān)督工作。

3.2 制定相應(yīng)文件

GMP文件是藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量管理的依據(jù)和管理結(jié)果的規(guī)范化體現(xiàn)，它應(yīng)該涵蓋企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量活動的各個方面，返工和重新加工既然作為企業(yè)生產(chǎn)活動的一部分，就應(yīng)該對其進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)范化管理。針對具體產(chǎn)品的具體工藝，制定涉及到此類問題的管理文件，它至少應(yīng)考慮到以下問題：針對該產(chǎn)品的返工或者重新加工的可能有哪些？某個工藝步驟在什么情況下可以進(jìn)行返工或者重新加工？返工或者重新加工過程中有沒有增加控制或檢驗措施？進(jìn)行返工和重新加工后的產(chǎn)品按照哪個標(biāo)準(zhǔn)檢驗或者控制，這個標(biāo)準(zhǔn)是否能夠全面地體現(xiàn)內(nèi)在的質(zhì)量？返工或重新加工有記錄嗎？以上這些問題必須形成標(biāo)準(zhǔn)化的管理規(guī)程和相應(yīng)的記錄，便于質(zhì)量改進(jìn)和追溯。

3.3 區(qū)別對待

根據(jù)目前我國藥品生產(chǎn)企業(yè)的水平和條件，完全避免返工和重新加工幾乎是不可能的。產(chǎn)品進(jìn)行返工和重新加工帶來的質(zhì)量風(fēng)險是不同的，再者，即使返工產(chǎn)品是通過原工藝路線，也和正常產(chǎn)品一次性通過工藝路線存在差別，質(zhì)量風(fēng)險也是不一樣的。企業(yè)在制訂此類GMP文件的時候，應(yīng)該充分關(guān)注具體產(chǎn)品的質(zhì)量特性、具體產(chǎn)品經(jīng)歷的加工過程的特點，必要的時候按照風(fēng)險標(biāo)準(zhǔn)對企業(yè)內(nèi)部進(jìn)行的返工和重新加工進(jìn)行分級，每級適用于不同的風(fēng)險控制措施。

返工和重新加工，尤其是重新加工應(yīng)當(dāng)由生產(chǎn)管理部門和質(zhì)量管理部門對其方案進(jìn)行評估，必要時還要進(jìn)行詳盡的同步驗證、回顧性驗證和再驗證，在此基礎(chǔ)上分別建立返工和重新加工規(guī)程。在實施的過程中，應(yīng)當(dāng)有針對性地采取控制措施；對于經(jīng)歷了返工和重新加工的產(chǎn)品，應(yīng)該有針對性地增加檢驗項目，格外關(guān)注雜質(zhì)和穩(wěn)定性的情況。此外，必要時對問題批次前后批次的質(zhì)量狀況也應(yīng)該予以調(diào)查和關(guān)注。

4 尾料和退貨的處理

尾料和退貨是藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)中遇到較多的與返工和重新加工相關(guān)的兩個問題。尾料是指藥品生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)過程中，由于生產(chǎn)設(shè)備的限制，一批正常生產(chǎn)、符合各項中間控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品在某一特定生產(chǎn)工段無法全部加工完的剩余產(chǎn)品，如壓片機(jī)料斗內(nèi)少量的剩余顆粒，如繼續(xù)壓片，則片重和片重差異無法控制在規(guī)定限度內(nèi)［2］。藥品生產(chǎn)企業(yè)的退貨指下游加工者、經(jīng)銷者或使用者由于各種原因退回的產(chǎn)品（也有可能是半成品）。處理好這兩類問題對藥品生產(chǎn)企業(yè)相當(dāng)重要。

4.1 尾料的處理

對于原料藥企業(yè)，尾料一般是以該企業(yè)最終產(chǎn)品的形式存在。在我國，由于不少醫(yī)藥中間體或原料藥生產(chǎn)企業(yè)在廠房設(shè)施和設(shè)備建設(shè)過程中就沒有經(jīng)過準(zhǔn)確測算和驗證，再加上產(chǎn)品不斷更換，批的定義混亂，各個工藝環(huán)節(jié)硬件的生產(chǎn)能力不能很好匹配，導(dǎo)致混批操作過多，各步驟尾料出現(xiàn)頻繁。對于尾料的處理，我國的GMP沒有規(guī)定，Q7A允許多個批次形成的尾料混合在一起作為新的一批產(chǎn)品，但是前提是每一批產(chǎn)品都是合格的，且不能將尾料簡單地合并成一個批，而是必須按制定的工藝規(guī)程返回“總混”工序進(jìn)行返工，尾料混合形成的批次的有效期以最早生產(chǎn)的一批為準(zhǔn)。 

而對于制劑的生產(chǎn)，以成品形式存在的尾料可以做“合箱”處理，但要建立“合箱”規(guī)程與記錄。以中間產(chǎn)品存在的尾料，如壓片機(jī)料斗余料較少時，不能保證片重差異合格，通常希望放入下一批次進(jìn)行返工。鑒于制劑生產(chǎn)的復(fù)雜性，如果要進(jìn)行返工應(yīng)注意以下幾個問題：一是這些尾料務(wù)必符合中間產(chǎn)品的控制標(biāo)準(zhǔn)；二是前一批次的物料生產(chǎn)的產(chǎn)品符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；三是被工藝驗證證明是可行的；四是這些尾料進(jìn)入返工前的儲存狀態(tài)應(yīng)該受到控制并達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。如果不能滿足這些條件，尾料應(yīng)作銷毀處理。

4.2 退貨的處理

退貨相對于尾料出現(xiàn)的情況較少，但是一旦遇到退貨，企業(yè)可能承受較大的損失，即便如此，藥品生產(chǎn)企業(yè)在對待此類問題時也應(yīng)該謹(jǐn)慎客觀。

原料藥企業(yè)遇到退貨時，首先應(yīng)該以儲存合格產(chǎn)品的條件把退貨產(chǎn)品封存起來，然后對其在離開本企業(yè)后到被封存之前這段時間內(nèi)的儲存和運輸狀況進(jìn)行調(diào)查，如果客觀認(rèn)定期間的儲存和運輸會對產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量造成負(fù)面影響，則作銷毀處理；如果根據(jù)調(diào)查的結(jié)果確認(rèn)沒有受到負(fù)面影響，而且有足夠證據(jù)證明對退貨產(chǎn)品在一定范圍內(nèi)實施返工或者重新加工（如純度不夠，可以再返回精制工序）不會對質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面的影響，則可以考慮返工或者重新加工。對于制劑產(chǎn)品，如確認(rèn)被退回時無內(nèi)在質(zhì)量問題，除重新銷售之外，可接受的重新利用方式僅限于外包裝的更換。

5 結(jié)語

通過以上的討論可以看出，返工與重新加工有共性也有差別，兩者在一定程度上都是對正常生產(chǎn)工藝的偏離，這種“偏離”的出現(xiàn)都源于藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)過程中的偏差。實行返工和重新加工需要根據(jù)潛在風(fēng)險的大小增加充足的評估和控制措施。實際情況中，藥品生產(chǎn)企業(yè)遇到的相關(guān)情況千差萬別，一方面需要遵循一定的處理原則，另一方面應(yīng)該充分關(guān)注各自具體的過程，畢竟最了解產(chǎn)品質(zhì)量特性和工藝特點的還是企業(yè)自身?？傊幤飞a(chǎn)企業(yè)應(yīng)該采取客觀嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度處理相關(guān)情況，科學(xué)合理地解決問題，保證消費者的用藥安全。

參考文獻(xiàn)

1 梁 毅.藥品生產(chǎn)企業(yè)GMP實務(wù)［M］.北京:軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社，2004:112-127.

2 顓孫燕，劉偉強(qiáng)，張 華，等.國內(nèi)制藥企業(yè)返工和尾料回收情況的調(diào)研及探討［J］.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2007， 38(7):A71-A78.

(收稿日期：2008-03-24)