關(guān)于上市后藥品再評價立法的思考

摘 要 目的：促進(jìn)上市后藥品再評價制度的法制化進(jìn)程。方法：闡述上市后藥品再評價立法的必要性，并在比較日本和美國經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，對我國上市后藥品再評價立法提出建議。結(jié)果和結(jié)論：要建立完善我國上市后藥品再評價制度，就需要不斷推進(jìn)其法制化、規(guī)范化進(jìn)程。

關(guān)鍵詞 上市后藥品 再評價 立法

中圖分類號：R951 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1533(2008)03-0116-03

近年來，藥害事件的出現(xiàn)使得上市后藥品再評價制度備受關(guān)注。上市后藥品再評價是指依照法定程序，對上市后藥品的安全性、有效性進(jìn)行系統(tǒng)評價并得出再評價結(jié)果的過程。上市后藥品再評價是政府職能部門開展藥品上市后監(jiān)管的主動行政手段，最直接的目的就是對特定藥品的安全性和有效性作出客觀評價，為藥品監(jiān)督管理部門采取行政處理措施提供依據(jù)。同時，上市后藥品再評價的結(jié)果還可以為指導(dǎo)和規(guī)范臨床合理用藥提供建議，為藥品監(jiān)督管理部門制定相關(guān)藥品政策提供依據(jù)。國家食品藥品監(jiān)督管理局組建后，充分認(rèn)識到上市后藥品再評價對保證用藥安全有效的重要意義，從實(shí)際出發(fā)總體設(shè)立了上市后藥品再評價制度，但因缺少具體實(shí)施細(xì)則而略顯蒼白，事實(shí)上只有靠法律的強(qiáng)制、引導(dǎo)和規(guī)范，才能完善并確保上市后藥品再評價職能的實(shí)現(xiàn)，才能保證制度得以落實(shí)并保持穩(wěn)定和持久發(fā)展。

1 上市后藥品再評價立法的必要性

1.1 上市后藥品再評價全面性和長期性的需要

上市前的評價是在有限條件下對藥品安全性和療效作出的初步評價， 只是藥品進(jìn)入市場的準(zhǔn)入評價。顯然，藥品上市之后暴露出來的種種問題需要加以管理，并且需要對這些問題從技術(shù)上進(jìn)行分析、評估，找出癥結(jié)所在?！巴暾乃幤吩u價應(yīng)貫穿于整個藥品的生命周期” ［1］，上市后藥品再評價工作就是對上市前評價的延續(xù)、補(bǔ)充和完善。

根據(jù)上市后藥品再評價的內(nèi)涵，不難發(fā)現(xiàn)上市后藥品再評價主要體現(xiàn)在對上市藥品的安全性和有效性的再評價，并為藥品的研發(fā)、經(jīng)營和使用提供依據(jù)。其中，藥品安全性評價對上市藥品是必不可少的，是上市后藥品再評價的主要內(nèi)容，主要考察經(jīng)長時期應(yīng)用藥品發(fā)生的不良反應(yīng)，以及停藥后發(fā)生的不良反應(yīng)，同時研究不良反應(yīng)發(fā)生的因素，比如機(jī)體、劑型、給藥方法、藥物相互作用等對發(fā)生不良反應(yīng)的影響。而藥品有效性的評價，是指對藥品上市后在廣大患者中應(yīng)用的有效率、長期效應(yīng)或新的適應(yīng)證以及臨床應(yīng)用中存在的可能影響藥品療效的各種因素作出的相應(yīng)評價，比如治療方案、患者年齡、生理狀況、合并用藥或食物等對藥品療效的影響情況。 

上市后藥品再評價的長期持續(xù)性和全面性決定了這項(xiàng)工作勢必會涉及多個組織及人員的參與，要保證再評價各環(huán)節(jié)工作能夠流暢地開展，就不得不細(xì)化、完善相關(guān)規(guī)定，用法律手段來保證上市后藥品再評價制度的順利實(shí)施。

1.2 保證現(xiàn)有規(guī)定發(fā)揮效力的需要

《藥品管理法》及《藥品管理法實(shí)施條例》中已經(jīng)原則規(guī)定了上市后藥品再評價制度，為上市后藥品再評價立法提供了法律依據(jù)?！端幤饭芾矸ā返谌龡l提出：“國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門組織藥學(xué)、醫(yī)學(xué)和其他技術(shù)人員，對新藥進(jìn)行審評，對已經(jīng)批準(zhǔn)生產(chǎn)的藥品進(jìn)行再評價?！薄端幤饭芾矸▽?shí)施條例》第四十一條提出：“國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門對已批準(zhǔn)生產(chǎn)、銷售的藥品進(jìn)行再評價，根據(jù)藥品再評價結(jié)果，可以采取責(zé)令修改藥品說明書，暫停生產(chǎn)、銷售和使用的措施；對不良反應(yīng)大或者其他原因危害人體鍵康的藥品，應(yīng)當(dāng)撤銷該藥品批準(zhǔn)證明文件?！泵鞔_了上市后藥品再評價由國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門組織進(jìn)行，但至今為止尚無相關(guān)法規(guī)對上市后藥品再評價制度進(jìn)行具體規(guī)定。

上市后藥品再評價是一個復(fù)雜的體系，不良反應(yīng)監(jiān)測只是其中的一部分，但目前的評價工作絕大多數(shù)是對出現(xiàn)安全性問題的藥品進(jìn)行獨(dú)立研究（不良反應(yīng)監(jiān)測），目的單一，缺少規(guī)范，研究的人力、物力資源分散［2］。近年來，為保障公眾用藥安全，我國加強(qiáng)了對上市藥品的監(jiān)測。在《藥品注冊管理辦法》中規(guī)定了對新藥給予上市后不得超過5年的監(jiān)測期，在此期間內(nèi)對新藥的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量、穩(wěn)定性、療效及不良反應(yīng)等情況進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)督。另外，衛(wèi)生部、國家食品藥品監(jiān)管局還通過頒布《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》（以下簡稱《辦法》），明確藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)、醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)具有履行不良反應(yīng)報告義務(wù)。但《辦法》僅僅是用來規(guī)范藥品不良反應(yīng)報告的監(jiān)測制度，監(jiān)測結(jié)果并不能作為判定醫(yī)療事故的依據(jù)，不具有法律約束力?！掇k法》對不良反應(yīng)監(jiān)測工作的實(shí)施也沒有作出剛性規(guī)定，還主要是依靠行政推動，制度化管理力度不足，對其上報行為的行政約束力往往要視單位領(lǐng)導(dǎo)的重視程度而定，報與不報、報好與報壞，缺乏衡量的標(biāo)準(zhǔn)，使得某些單位對不良反應(yīng)監(jiān)測的報告只有數(shù)量的限制而沒有質(zhì)量的約束［3］。要使這一制度切實(shí)可行，就需要對上市后藥品再評價制度全面推行法律化，靠法律來規(guī)范各利益主體的權(quán)利和義務(wù)，靠法律的強(qiáng)制力來保障制度的實(shí)施，客觀、綜合地評價上市后藥品，以提出科學(xué)規(guī)范的指導(dǎo)建議。

1.3 完善ADR監(jiān)測促進(jìn)再評價制度操作性的需要

我國上市后藥品再評價工作剛起步，目前主要工作重心集中在對藥品不良反應(yīng)的監(jiān)管?！端幤饭芾矸ā返谄呤粭l規(guī)定，國家實(shí)行藥品不良反應(yīng)報告制度。藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)必須經(jīng)?？疾毂締挝凰a(chǎn)、經(jīng)營、使用的藥品質(zhì)量、療效和反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)可能與用藥有關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，必須及時向當(dāng)?shù)厥?、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門和衛(wèi)生行政部門報告?！掇k法》還對藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作進(jìn)行了相對細(xì)化的規(guī)定，但對解決實(shí)際問題的操作性仍然不強(qiáng)，經(jīng)常會出現(xiàn)一些超出規(guī)定的缺口。

比如，醫(yī)療機(jī)構(gòu)對已發(fā)生的藥品不良反應(yīng)、醫(yī)療器械不良事件不報告或者不及時報告，藥品監(jiān)督管理部門無權(quán)查處，須移交衛(wèi)生行政部門進(jìn)行處理，使得藥品監(jiān)督管理部門難以及時掌握藥品不良反應(yīng)、醫(yī)療器械不良事件信息。另如，《辦法》第十五條、第十六條對于監(jiān)測期內(nèi)藥品不良反應(yīng)報告進(jìn)行了規(guī)定，但藥品是否在監(jiān)測期內(nèi)，從藥品批號上無法看出，評價者難以確定該可疑不良反應(yīng)是否應(yīng)該上報。再如，《辦法》對藥品不良反應(yīng)評價主體的任職規(guī)定是籠統(tǒng)的，雖然在第十條中對評價主體的資格有要求，但并不是針對基層單位上報人員的主體資格。目前我國藥品不良反應(yīng)的上報主要由醫(yī)療機(jī)構(gòu)承擔(dān)，但對最易發(fā)現(xiàn)藥品不良反應(yīng)、醫(yī)療器械不良事件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)的約束力卻不大［3］這些立法上的紕漏使得《辦法》的操作性大打折扣，因此要完善不良反應(yīng)監(jiān)測等上市后藥品再評價制度，就必須強(qiáng)化制度的操作性，在立法中對各方的職責(zé)作出明確規(guī)定，為制度的實(shí)施提供法律依據(jù)。

2 發(fā)達(dá)國家的啟示

日本1967年成立了全國性藥物監(jiān)測系統(tǒng)（NDMS），開始實(shí)施藥物不良反應(yīng)監(jiān)測制度，在加入WHO國際藥物監(jiān)測和推行普通藥房監(jiān)測制度后，1979年首次以立法的手段確立了“藥品上市后監(jiān)測制度（PMS）”，并將該制度正式列入《藥事法》，成為第一個以法規(guī)形式要求制藥企業(yè)開展藥品上市后監(jiān)測的國家。PMS具體包括藥物不良反應(yīng)報告制度、再審查制度和再評價制度三個方面。其中再評價制度是以確保藥物使用的有效性和安全性為目的，根據(jù)醫(yī)藥學(xué)的最新學(xué)術(shù)水平對已經(jīng)批準(zhǔn)上市的全部藥品進(jìn)行重新評價的制度。任何一個藥品只要還在生產(chǎn)、銷售、使用，就必須不斷進(jìn)行再評價，對評價結(jié)果不合格的藥品，政府將撤銷其生產(chǎn)、銷售和使用的權(quán)利。1991年日本公布了藥品上市后監(jiān)測實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)(GPMSP，Good Post-Marketing Surveillance Practice)，作為厚生省藥物局通知的行政指導(dǎo)，GPMSP為保證藥品上市后監(jiān)測制度的實(shí)施提供了可具操作性的規(guī)范。1997年3月伴隨《藥事法》的修訂，厚生省發(fā)布了《關(guān)于藥品上市后監(jiān)測的省令》（第10號令），同年4月開始實(shí)行新的GPMSP。新GPMSP是以政府法令的形式頒布的，根據(jù)法令規(guī)定，違法者將受到刑事處罰［4］，開始彰顯了法律威懾力對藥品再評價制度的促進(jìn)和保障作用。 

美國有關(guān)上市后藥品再評價制度的規(guī)定被納入到《美國聯(lián)邦法典》（CFR，Code of Federal Regulations）中?！睹绹?lián)邦法典》是一部綜合性的法律匯編，匯集了聯(lián)邦政府的所有行政法規(guī)和部門規(guī)章，由被授權(quán)部門組織制定并定期進(jìn)行修正。各部門立法大多采用“開放式”立法的模式，被授權(quán)機(jī)關(guān)在制定這些法規(guī)和規(guī)章時，要首先擬定草案，然后在《聯(lián)邦公報》（Federal Register）上向全社會征求意見進(jìn)行修改，最終收錄到《美國聯(lián)邦法典》中。法典的章目按照規(guī)范的內(nèi)容體系不同分成50編（title），第21編匯總了有關(guān)食品與藥品方面的規(guī)定，其中第314章詳細(xì)規(guī)定了藥品上市后報告程序和報告要求，報告內(nèi)容包括新藥申請的警戒報告和年度報告。年度報告要求申請者每年應(yīng)在規(guī)定時間內(nèi)，向FDA報告上一年度可能影響藥品安全性、有效性的有關(guān)信息或摘要 ［5］。FDA 將根據(jù)年度報告決定是否要采取一定措施，以保證藥品的安全性和有效性。

3 建議

3.1 通過立法不斷細(xì)化規(guī)則

縱觀日本上市后藥品再評價制度創(chuàng)立發(fā)展的過程，不難發(fā)現(xiàn)，日本上市后藥品再評價制度的法制化進(jìn)程正是開始于制度框架的大致搭建，經(jīng)過不斷細(xì)化、完善，明確評價內(nèi)容和具體操作規(guī)范。 上市后藥品再評價立法不單單是一部法律而是一個體系。我國政府部門不妨借鑒日本這一經(jīng)驗(yàn)，一方面，通過制定《上市后藥品再評價管理辦法》或《上市后藥品再評價管理?xiàng)l例》來發(fā)揮統(tǒng)領(lǐng)全局的作用，并在此基礎(chǔ)上頒布配套的政策規(guī)定和實(shí)施辦法；另一方面，通過理順與現(xiàn)有規(guī)定的關(guān)系，對存在矛盾或不協(xié)調(diào)的地方，及時修改、查缺補(bǔ)漏。

3.2 立法中明確違法責(zé)任

法制建設(shè)是保障上市后藥品再評價制度實(shí)施的內(nèi)在要求，完善相關(guān)立法有利于保證安全用藥，促進(jìn)合理用藥。法律責(zé)任的明確規(guī)定是保證義務(wù)主體履行義務(wù)的必要前提，缺少罰則的法律對義務(wù)主體缺乏約束力。因此要保證藥品上市后再評價制度的順利實(shí)施，就要像美、日等發(fā)達(dá)國家那樣用剛性的規(guī)定來制定規(guī)則，明確義務(wù)主體的法律責(zé)任，發(fā)揮法律的效力。

3.3 采用“開放式”立法程序

在立法過程中，為了確保法律的公平性和可操作性，政府部門可以借鑒美國“開放式”立法的先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，廣泛征求意見，爭取在實(shí)現(xiàn)上市后藥品再評價制度的目標(biāo)的同時，又能兼顧各方利益，進(jìn)一步明確各級藥監(jiān)部門、藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)的法律責(zé)任，對違反上市后藥品再評價管理規(guī)定的行為給予嚴(yán)厲懲治，以保障公眾用藥安全。

參考文獻(xiàn)

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(收稿日期：2008-02-22)