脈管性疾病的分類及鑒別

血管瘤（hemangioma）是常見的先天性脈管性疾病， 1980年以前，我國及許多國家對先天性脈管性疾病的分類和治療還是非常混亂的。Mulliken和Glowacki[1] 1982年首先進行了生物學分類，經(jīng)過多年臨床實踐，1995年，Waner和Suen[2]又修改了此分類，使先天性脈管性疾病的分類更加科學化，臨床上的診斷和治療有了科學的依據(jù)。下面對脈管性疾病的分類及鑒別綜述如下。

1先天性脈管性疾病的分類

1.1傳統(tǒng)分類：傳統(tǒng)分類采用形態(tài)學的分類方法，將血管瘤分為毛細血管瘤、海綿狀血管瘤和蔓狀血管瘤， 這種分類方法將 “血管瘤”一詞不加區(qū)分地應用于多種血管性疾病。 1.2生物學分類：1982年，Mulliken1等提出依據(jù)血管內(nèi)皮細胞的生物學特征進行分類的觀點，將傳統(tǒng)意義上的血管瘤分為血管瘤和血管畸形。1993年，在Mulliken分類的基礎上，Jackson等[3]根據(jù)血液流速和動靜脈分流速度，將血管畸形進一步區(qū)分為高流量的動靜脈畸形和低流量的靜脈畸形。1995年，Waner等[2]在前者的基礎上又加以補充和改善，提出更新的分類方法，將血管畸形具體分為微靜脈畸形、靜脈畸形、動脈畸形、淋巴管畸形、動靜脈畸形以及混合型血管畸形等。這種新的分類方法進一步從血管病變的發(fā)生、發(fā)展的生物學特征及血流動力學方面區(qū)別各種血管病變，對血管病變的診斷、鑒別診斷、治療方法的選擇及判斷預后等方面有更實際的臨床指導意義，已成為國際血管性疾病研究協(xié)會的正式分類方法。

2血管瘤和血管畸形的發(fā)病機制

血管瘤和血管畸形的發(fā)生機制目前尚未闡明，但多數(shù)研究認為它們是與血管形成有關的疾病[4-5]，血管瘤的增生(內(nèi)皮細胞增生)可能是促血管生成因子水平增高，血管生長抑制因子水平降低所致，而血管畸形是胚胎血管發(fā)生和血管形成過程中的基因突變而致的結(jié)構(gòu)異常。目前關于血管瘤和血管畸形發(fā)生機制的研究有以下幾方面：

2.1血管瘤發(fā)病機制

2.1.1 細胞因素：血管內(nèi)皮細胞增生構(gòu)成腫瘤的主要成分，肥大細胞可通過分泌細胞因子調(diào)節(jié)腫瘤的病理演變，組織學檢查見增生期血管瘤大量增生活躍的內(nèi)皮細胞，形成團塊狀，偶見核分裂象，管腔被阻塞，成裂隙狀，肥大細胞數(shù)目明顯增加；消退期血管瘤血管內(nèi)皮細胞明顯減少，形成大量的毛細血管腔，血管間纖維組織增多，肥大細胞數(shù)目明顯減少[6]。

2.1.2 血管生成因子：與血管生成有關的因子很多，可分為促血管生成因子和血管生長抑制因子。很多研究發(fā)現(xiàn)血管瘤特別是增殖期血管瘤中促血管生成因子表達明顯多于退化期血管瘤及血管畸形。目前研究較多的促血管生成因子主要有：① 血管內(nèi)皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)：是內(nèi)皮細胞特異性有絲分裂原，是最主要的促血管生成因子，主要生物學功能為促進內(nèi)皮細胞增殖、遷移，增加血管通透性，促進血管形成。與內(nèi)皮細胞抗凋亡有關， 血管瘤增生期VEGF及其受體表達明顯增高，而在退化期其表達下降或無表達，提示VEGF與血管瘤的增生有密切關系，VEGF以自分泌或旁分泌兩種途徑發(fā)揮生物學作用， 最新的研究表明：VEGF的抗凋亡作用主要是通過誘導bcl-2及調(diào)節(jié)PI3K(磷醋酞肌醇3激酶)的信號傳導途徑，上調(diào)內(nèi)皮細胞中的抗凋亡小體的數(shù)量和激活存活蛋白，抑制內(nèi)皮細胞凋亡[7]；② 堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)：bFGF直接刺激新生血管形成，誘導VEGF的分泌，F(xiàn)GF促進血管形成的作用有促進血管內(nèi)皮細胞增殖、遷移；促進具有降解基底膜作用的蛋白激酶的釋放；促進內(nèi)皮細胞形成管腔，在血管瘤增殖期，大量肥大細胞進人腫瘤組織中，并使bFGF濃度增高，加速腫瘤的生長，bFGF在血管瘤的表達，隨內(nèi)皮細胞增殖程度的增高而增高，在血管畸形中不表達，提示bFGF與血管瘤的增殖和消退有關，被認為是血管瘤生長的重要標志之一[8]；③轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor，TGF-α)：TGF-a是一種多肽類生長因子，它主要來自腫瘤細胞，具有促進內(nèi)皮細胞分裂、增殖及移行的作用，很多實驗[9]提示所有正常皮膚血管中TGF-a 的表達均為陰性，血管畸形組中大多數(shù)為陰性，而血管瘤組中大多數(shù)為陽性。提示TGF-a 抗原檢測也是判斷血管內(nèi)皮細胞增殖與否的一種實用的指標，可用于區(qū)分血管性腫瘤或先天性血管畸形。熊建明等[10]認為TGFβR Ⅱ在增生期血管瘤組織中呈低-中度表達，退化期血管瘤組織中均呈中-高度表達，而在血管畸形組織中低表達或無表達。提示TGF-β信號通過Smad4依賴型信號轉(zhuǎn)導通路在退化期血管瘤中發(fā)揮作用，可抑制血管增生和促進內(nèi)皮細胞調(diào)亡，在血管瘤的退化中起重要作用；④胰島素樣生長因子-2(insulin-like growth factor-2，IGF-2)，是一種具有很強促進細胞有絲分裂、增殖活性的細胞因子，在哺乳動物的生長發(fā)育過程中起著很重要的作用。最近研究[11]表明，IGF-2在血管生成中起作用，在增生期血管瘤中高表達，可能與血管瘤的增殖密切相關。 近年對腫瘤的研究發(fā)現(xiàn)[12]，IGF-II可以通過以下幾種途徑刺激血管生成： IGF-1I能誘導缺氧誘導因子-1α的合成，后者促進血管內(nèi)皮生長因子的轉(zhuǎn)錄;IGF-II通過IGF-ⅡR的介導能促進血管內(nèi)皮細胞移行;IGF-Ⅱ能增強基質(zhì)金屬蛋白酶-2的表達。 IGF-IR還可通過調(diào)控凋亡抑制基因Bcl-2水平，發(fā)揮抗凋亡作用。⑤血小板衍生生長因子(platelet-derived growth factor，PDGF)：促進內(nèi)皮細胞的有絲分裂，有細胞的趨化作用和血管收縮作用；⑥腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)：多肽類趨化性血管生成因子，是一種單核巨噬細胞源性的多功能因子，既可作為血管生成生長因子，也可作為血管生成抑制因子。低劑量誘發(fā)血管生成，高劑量則抑制血管生長。另外，TNF-α還能調(diào)節(jié)其他血管生成生長因子的表達，增加IL-8、VEGF、bFGF等血管生成生長因子在基質(zhì)細胞、腫瘤細胞中的含量，從而促進新生血管的形成[13]。

2.1.3 基質(zhì)金屬蛋白酶-2 （matrix metalloproteinase-2，MMP-2）：劉昱等[14]認為MMP-2屬于Ⅳ 型膠原酶，降解血管基膜和細胞外基質(zhì)，有利于內(nèi)皮細胞遷移，并為毛細血管網(wǎng)絡增生提供了空間；基底膜和間質(zhì)膠原的降解產(chǎn)物對內(nèi)皮細胞有趨化作用，有利于內(nèi)皮細胞的定向遷移。增生期血管瘤內(nèi)皮細胞胞質(zhì)和細胞外基質(zhì)中基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)表達較強，在血管畸形和正常皮膚中表達較弱。提示蛋白酶與血管瘤的增殖有關。

2.1.4性激素：已證實增殖期腫瘤患者血清中的激素水平含量明顯增高，組織內(nèi)存有性激素受體，于體外可刺激血管內(nèi)皮細胞的增生，與血管瘤的發(fā)生有密切關系[14]，為臨床上采用非雌激素的競爭性ER結(jié)合物(如糖皮質(zhì)激素)治療血管瘤提供理論依據(jù)。

2.1.5基因：有學者[15]認為程序性細胞凋亡是血管瘤退化的發(fā)病原因之一，凋亡抑制基因Bcl-2，Bax在血管瘤中高表達。

2.2血管畸形發(fā)病機制：與血管瘤發(fā)病機制不同，血管畸形表現(xiàn)為結(jié)構(gòu)異常，主要為毛細血管、小靜脈或淋巴管異常擴張，內(nèi)皮細胞正常，無明顯增生，肥大細胞數(shù)目正常[6]。且血管畸形中的血管內(nèi)皮細胞是成熟型，因而不具有增殖能力，與血管增殖有關的生長因子在血管畸形中不表達，而細胞凋亡抑制基因bcl-2在血管畸形患者中表達增高，它一方面通過增加血管內(nèi)皮細胞對多種促凋亡因素的抗性；另一方面通過抑制血管內(nèi)皮細胞凋亡，從而導致血管內(nèi)皮細胞堆積而發(fā)生腫瘤[16]。

3血管瘤和血管畸形的臨床特征

3.1血管瘤：血管瘤的發(fā)病率通常認為新生兒是1%～2%，1歲內(nèi)為12%，女性嬰幼兒的發(fā)病率是男性的3～5倍，與遺傳關系不密切。血管瘤通常出生時不存在，大多數(shù)發(fā)生在出生后1周至1個月內(nèi)，出生后1～12個月快速增長，瘤體增生快于胎兒的生長率，為增生期。隨后的1～7年緩慢地消退，為消退期，血管瘤全消退率在5歲時是50%，7歲時是70%，其余的患者10～12歲仍繼續(xù)有改善，為消退完成期。淺表的血管瘤呈鮮紅色，增生期顏色逐漸加深，開始消退時由鮮紅色轉(zhuǎn)變?yōu)榘底仙詈蟪驶ò郀?。血管瘤質(zhì)地如橡皮樣，常為較致密的團塊，加壓不縮小或縮小不明顯，體位試驗陰性，消退的血管瘤為殘留的纖維脂肪組織，質(zhì)地變軟，皮膚溫度正?；蚵愿?，瘤體表面或周圍無淺靜脈擴張，瘤區(qū)無動脈搏動。血管瘤有腫塊壓迫現(xiàn)象，一般無骨骼改變。

3.2血管畸形：血管畸形發(fā)病率遠比血管瘤低，男：女為1：1，多數(shù)出生時即有，發(fā)病年齡多在出生2周以后，生長速度與身體發(fā)育同步，無快速增長史，緩慢持續(xù)增大，但可由于青春期或懷孕時激素水平的改變，或創(chuàng)傷、感染等因素，病變可快速生長。微靜脈畸形位置表淺，多位于表皮真皮之間，出生時常已明顯呈斑狀，在嬰兒期呈粉紅色，及至中年顏色加深呈深紅色，并隨著年齡的增長增厚成為結(jié)節(jié)狀；靜脈畸形常表現(xiàn)為皮膚或粘膜下的藍色腫塊，質(zhì)地柔軟，腫塊內(nèi)常可觸及靜脈石，皮膚溫度明顯增高或正常，瘤體加壓明顯縮小，減壓充盈，體位試驗陽性；動靜脈畸形時，皮溫高，瘤區(qū)可捫及動脈搏動，有震顫，聽診有雜音，瘤體表面或周圍皮膚常見多條充盈擴張的淺靜脈。血管畸形可合并骨骼變形、肥大及骨質(zhì)破壞。

臨床上遇到血管瘤或血管畸形，還需要注意血管瘤或血管畸形是否只是某個綜合征中的一個表現(xiàn)，比如血管瘤伴發(fā)血小板減少綜合征（Kasabach－Merritt綜合征）［17］、PHACE綜合征[18]（節(jié)段性血管瘤合并下列一項或多項：后顱窩畸形，腦動脈畸形，心血管畸形，眼睛畸形，女性患者多見，病因暫時不明）、Sturge-Weber 綜合征(腦顏面血管瘤綜合征)[19]。

4血管瘤和血管畸形的影像學檢查

4.1超聲：可以區(qū)分血管瘤和血管畸形，并進一步區(qū)分各種類型的血管畸形。優(yōu)點在于無創(chuàng)、簡便、價廉，缺點是人為因素影響較大，對于表現(xiàn)病變的范圍或病變與鄰近結(jié)構(gòu)的關系有一定的局限性，因此僅適合做血管畸形的初步篩查方法。

4.2 CT：血管瘤表現(xiàn)為一邊界清楚的腫塊，增生期密度均勻增高，血管造影顯影時間長，滋養(yǎng)動脈在腫瘤的周圍可形成赤道樣的網(wǎng)，很少發(fā)生骨骼或軟骨的變形或增生，但可產(chǎn)生壓迫作用(如外顱蓋凹陷、鼻中隔偏曲或繼發(fā)性眼眶增大)。而血管畸形表現(xiàn)為彌漫性的病灶，完全由血管組成而沒有間質(zhì)顯影， CT掃描不能了解血流量，其具體表現(xiàn)形式依其主要畸形管道的類型而定，血管畸形密度不均，偶有鈣化，LM可見多葉性的囊腫。CT上靜脈畸形病變本身無強化，難以顯示病變與周圍結(jié)構(gòu)的關系，但可以很好地顯示靜脈畸形中的靜脈石，且常常伴有彌漫性的骨骼增生、變形或延長。CT上初診患者動靜脈畸形及混合性血管畸形可見病變區(qū)明顯增強，在高流量的動靜脈畸形的顯示上可清楚地顯示供血動脈和回流靜脈，反映動靜脈間的異常吻合程度，高流量的動靜脈畸形常有破壞性的骨質(zhì)變化。16層螺旋CT血管造影3DCTA可多角度、立體顯示病變的范圍、血供特點及與鄰近血管、肌肉、骨關節(jié)等結(jié)構(gòu)，使病變更加直觀、清晰、逼真，可與DSA 媲美。注射造影劑后CT可用于確定血管性疾病的空間關系和骨骼結(jié)構(gòu)的改變。

4.3動脈造影：血管瘤動脈造影呈類圓形，回流靜脈纖細或不顯示。動靜脈畸形表現(xiàn)為造影劑堆積、靜脈期提前及供應動脈增粗、扭曲。混合性血管畸形有著類似動靜脈畸形的DSA表現(xiàn)特點，但程度較其為輕。只對高流量的混合型血管畸形有較好的顯示。信息直觀、真實，是進行血管栓塞時必不可少的操作。

4.4 MRI：MRI是區(qū)別血管瘤和血管畸形檢查的金標準[20]，可提供各種層面的斷層像，顯示病變的范圍及與周圍結(jié)構(gòu)的關系，還能表現(xiàn)出血液流變學的特征，將高流量的血管病變與低流量的區(qū)別開來。靜脈畸形表現(xiàn)為T1加權像上等信號強度的實性團塊，T2加權像上高信號的、均勻的團塊影。高流速血管畸形即動靜脈畸形，示不規(guī)則的蜂窩狀流空血管巢及曲張的營養(yǎng)血管，或僅見不規(guī)則曲張異常的流空血管影，T1及T2加權像都表現(xiàn)為低信號影。高流速血管畸形易發(fā)生骨內(nèi)侵蝕，表現(xiàn)為骨髓腔內(nèi)不均勻的信號強度；混合性血管畸形兼具靜脈畸形和動靜脈畸形的表現(xiàn)特點，可于T1加權像上表現(xiàn)為低信號而T2加權像表現(xiàn)高信號，不同程度的動靜脈吻合可表現(xiàn)為扭曲狀或線狀的、程度相異的流空效應。MRI可在不用造影劑的情況下，清楚顯示病變及周圍特定的血管、 肌肉、筋膜層，利于根治性手術方案的制定。

5血管瘤和血管畸形的治療

結(jié)合血管瘤和血管畸形的臨床特點和影像學檢查，可初步診斷血管瘤或血管畸形。血管瘤和血管畸形的發(fā)病機制不同，治療上也有很大區(qū)別。大部分血管瘤可以自行消退，故盡可能說服患兒家長在定期觀察下耐心等待其自行消退，但對有并發(fā)癥或某些特殊部位的血管瘤應積極治療：①特殊部位，如眼瞼，眼眶、鼻、唇、口腔、會陰等部位，因其可導致嚴重的功能障礙；②伴有全身并發(fā)癥，如充血性心力衰竭、血小板減少、凝血機制障礙等；③瘤體局部并發(fā)出血、潰瘍或功能障礙。

5.1 血管瘤

5.1.1 激素：有效抑制血管瘤快速生長期血管內(nèi)皮細胞的增殖，它不僅能有效控制血管瘤的迅速生長，而且使之提前進入退化期，文獻上不少報道有效率達90%以上，瘤腔注射和口服兩種用法的療效無明顯差異。通常使用4mg/kg體重的潑尼松隔日早上頓服，共8周以后每周減量一半，多數(shù)可給藥2～3個療程，每個療程之后間隔4～6周。但需注意激素的副作用[21]。5.1.2 干擾素：主要原理是抑制血管的形成，抑制內(nèi)皮細胞、纖維細胞的生長，減少前列腺素的形成。對于較為嚴重并有危及生命的血管瘤，激素不敏感者，都可使用干擾素治療。其副作用包括中度發(fā)熱、中性粒細胞減少、頭痛以及肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高，然而這些并發(fā)癥是可逆的，一旦治療中止，癥狀即消失。要特別注意神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥——痙攣性腦癱。檢測尿中的bFGF可作為監(jiān)測治療的客觀指標。

5.1.3 抗腫瘤抗生素：主要有平陽霉素，平陽霉素是國產(chǎn)新型抗腫瘤抗生素，有效成分為博來霉素A5，利用平陽霉素行血管瘤內(nèi)注射可迅速抑制血管內(nèi)皮細胞增殖，促使血管瘤消退。一些臨床資料證實，平陽霉素治療楊梅狀血管瘤療效最佳，有作者報道特效率(全部消退)高達87.7%，尤其適合于五官、顏面等特殊部位血管瘤的治療。

5.1.4手術切除：對于藥物治療無效的血管瘤，可以采用手術切除。手術也可以和以上幾種藥物聯(lián)合使用。術前使用藥物使瘤體縮小簡化手術，或者手術后使用藥物治療殘留血管瘤。

此外，也有報道用魚肝油酸鈉、激光90鍶、90鐿敷貼治療血管瘤，主要機制都是破壞內(nèi)皮細胞，促使血管內(nèi)血栓形成從而使瘤體縮小甚至消失。

5.2血管畸形

5.2.1微靜脈畸形：微靜脈畸形即過去所稱的毛細血管畸形、鮮紅斑痣及葡萄酒色斑(port-wine stains，PWS)，位置表淺，多位于表皮真皮間，激光治療是微靜脈畸形的常用方法，其機制為長時間曝光使組織中的紅細胞和血紅蛋白吸收光熱能，造成血管栓塞達到破壞血管的目的[22]。

5.2.2靜脈畸形：過去稱為海綿狀血管瘤，是臨床常見類型，由大小不等的血竇組成，較多采用硬化劑腔內(nèi)注射治療，主要有魚肝油酸鈉、平陽霉素，也常作為手術前的輔助治療，縮小病變、減少術中出血，或作手術激光治療后的輔助措施，進一步處理殘留病灶。局限型采用外科手術，對于范圍較大的靜脈畸形可采用微波熱凝結(jié)合手術治療[23]。

5.2.3淋巴管畸形：即過去所稱的淋巴管瘤，由淋巴管擴張形成。對于較小且局限的淋巴管畸形，如不影響功能，或無礙美觀，可不予治療。硬化劑注射療法簡單方便，對組織破壞少，可作為淋巴管畸形，尤其是囊性水瘤的首選治療，無效者再行手術。手術時應盡可能徹底切除病灶，以免復發(fā)。

5.2.4動靜脈畸形：即過去所稱的蔓狀血管瘤或動靜脈瘺，是一種高流速的血管畸形，其治療相當困難。傳統(tǒng)采用手術結(jié)扎供血動脈，但由于手術結(jié)扎點遠端的傳入動脈血壓降低，結(jié)果造成末梢貧血，易引發(fā)病變區(qū)“盜血”現(xiàn)象(stealing)。側(cè)支循環(huán)很快建立，微瘺變小瘺，小瘺變中瘺，致使病變很快復發(fā)。近年來，經(jīng)皮穿刺經(jīng)導管腔內(nèi)選擇性動脈栓塞術已越來越廣泛地被確認為動靜脈畸形的首選治療[24]。但栓塞易再通，且易栓塞不徹底，故采用動脈栓塞+手術切除治療動靜脈畸形是理想的方法。

6問題及展望

血管瘤和血管畸形在許多方面仍存在爭議，例如血管瘤的治療時機，大部分學者認為血管瘤可自行消退，主張先等待觀察，但也有學者[25]認為應積極盡早干預，因為血管瘤的自然消退是一個漫長的過程，且面頸部的病灶對患者的身心健康形成很大的危害，應盡早處理，縮小病程，使影響降低到最小。

隨著對血管瘤和血管畸形研究的深入，對血管瘤和血管畸形各方面的觀點將會逐漸統(tǒng)一。血管瘤及血管畸形類型較多，其確切的發(fā)病機制不清，目前只是注意到與某些因素有關，像血管內(nèi)皮細胞生長因子、成纖維細胞生長因子、內(nèi)皮細胞的凋亡等，隨著對血管瘤及血管畸形研究的加深，將會有更多新的有效治療方法如基因治療的產(chǎn)生。隨著美容外科技術的發(fā)展，血管瘤和血管畸形的治療將從治病模式向美容模式轉(zhuǎn)換[25]。

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[收稿日期]2007-04-23 [修回日期]2008-05-10

編輯/李陽利