惡性黑素瘤的最新動態(tài)（五）

1對惡性黑素瘤患者行治療性淋巴結(jié)切除

治療性淋巴結(jié)切除術(shù)適用于前哨淋巴檢查為陽性者、或臨床或放射圖像查明有淋巴結(jié)受累者。其目的是通過清除受累區(qū)域內(nèi)的全部淋巴結(jié)，以消除病害。關(guān)于它是否能提高存活率這一點尚待進一步證實，但多數(shù)學(xué)者認為可以使病情減輕。

在腋部作“S”形切口，將I～III層腋窩淋巴結(jié)清除，必要時可切開胸小肌以利于顯露手術(shù)野。但要注意保護胸大肌、腋靜脈、臂叢、胸長神經(jīng)、胸背神經(jīng)等。手術(shù)并發(fā)癥：感染發(fā)生率為7%，血漿腫25%，神經(jīng)功能障礙或疼痛20%；腹股溝淋巴結(jié)切除要包括該區(qū)的淺層或者深層淋巴結(jié)。對腹股溝淋巴結(jié)有臨床可疑征象者，要對骨盆區(qū)進行CT檢查，行進一步分期。手術(shù)并發(fā)癥：傷口感染率30%～50%、血漿腫25%、淋巴水腫25%；頭頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)包括腮腺區(qū)淋巴結(jié)、頸1～5平面的淋巴結(jié)以及枕部、耳后淋巴結(jié)等。一般來講，面部及頭前部的MM引流至腮腺和I～IV頸平面的淋巴結(jié)，頭后部引入頸II～V頸平面淋巴結(jié)及枕部和耳后淋巴結(jié)。頭頸部的MM引流向不規(guī)則，同一病灶可以流向前面，也可能流入后面的淋巴區(qū)；接近中線的病灶，還可能向?qū)?cè)轉(zhuǎn)移。為此，術(shù)前進行淋巴閃爍圖等相關(guān)檢查是必要的。

2前哨淋巴結(jié)活檢[1-3]

前哨淋巴結(jié)活檢(sentinel lymph node biopsy，SLNB) 是用于查明并檢測從腫瘤原發(fā)病灶引流進入的第一個淋巴結(jié)的技術(shù)。施行SLNB的理由是基于：①淋巴引流是有規(guī)律的，它首先流入最前面的1～2個淋巴結(jié)；②前哨淋巴結(jié)可以通過活體組織檢查查明其改變；③通過淋巴轉(zhuǎn)移的病變，在侵及其他淋巴以前，首先可在前哨結(jié)中查明?，F(xiàn)代研究證實，查明并可切除前哨淋巴結(jié)的幾率達93%～100%。但是，經(jīng)SLNB查明并進行全淋巴切除后發(fā)現(xiàn)有1.0%～1.7%的陰性率。結(jié)果提示：SLNB是有用的，其轉(zhuǎn)移狀態(tài)可以預(yù)測其他淋巴結(jié)受累的情況。并且認為應(yīng)用SLNB可以使手術(shù)后存活率提高。

進行SLNB可以用小的創(chuàng)傷過程獲取MM分期信息，并可依此選擇需要完全切除相應(yīng)淋巴結(jié)的病例，因為前哨淋巴結(jié)的狀況可以反映淋巴結(jié)群的情況。SLNB是由Morton等首先提出的，最初，是將活性藍染料1%的isosulfan blue 注射于MM原發(fā)病灶周圍的皮內(nèi)，稍后，在第一個淋巴結(jié)引流區(qū)作皮膚小切口，將“藍色”的淋巴結(jié)切取送病理檢查。根據(jù)Morton等的初步資料分析，在臨床I期的223例MM中SLNB成功率：腹股溝區(qū)淋巴結(jié)為89%、頸部為81%、腋窩部為78%。而發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率為18.4% (41/223)，其中，經(jīng)SLNB組織學(xué)正確預(yù)測率為97.6%(40/41)。這種技術(shù)并發(fā)癥少，藍色染料在尿中延續(xù)24h、注射區(qū)藍色滯留約2個月、傷口邊緣壞死發(fā)生率為4.0%、血清腫5.5%、感染率4.8%。SLNB進一步發(fā)展是采用放射核技術(shù)（Tc99m sulfur colloid）。在手術(shù)前2h，將這種锝-硫膠體注射在原發(fā)灶周圍的皮內(nèi)，開始手術(shù)前，將1ml的1%異硫藍注射在病灶周圍的皮內(nèi)，手術(shù)時，用γ探針沿活性藍染區(qū)去尋找“熱結(jié)節(jié)”和/或藍染的淋巴結(jié)。對注射放射性膠質(zhì)的選擇，各個中心可能不完全相同。锝-99m(99mTc)因半衰期短可被γ探針測出，因而常被選用。

作者的做法：手術(shù)當日患者來到核醫(yī)學(xué)單位，在要切除的部位注射450 Ci 99mTc-SC 15min后開始進行閃爍圖檢測。對所有的有轉(zhuǎn)移可能的淋巴區(qū)和過渡性淋巴結(jié)或間區(qū)淋巴結(jié)區(qū)都進行檢測。對放射膠積聚區(qū)表面的皮膚進行標記，并進入手術(shù)室。術(shù)前，在擬切除區(qū)皮內(nèi)注射0.5～1ml的1%異硫藍，局部按摩5min，等藍色染料移向淋巴結(jié)約20～30min后，用放射探頭檢查前哨結(jié)處的皮膚，并設(shè)計切口。根據(jù)目測藍染及放射測定找到目標。將前哨結(jié)完整切下，并夾住輸入、輸出的淋巴管以避免血清腫發(fā)生。切除淋巴結(jié)后，要用放射探測儀對手術(shù)區(qū)進行檢查，如果本底大于10%，表明還有受累的淋巴結(jié)存在，應(yīng)予以切除，直到本底小于10%為止。所有切下的淋巴結(jié)都要送病理檢查，包括連續(xù)切片和免疫組化檢測。

這樣處置后，SLNB陽性發(fā)現(xiàn)能力提高到96%。術(shù)前進行淋巴閃爍圖(lymphoscintigraphy)檢查，是查明危險淋巴結(jié)必要的程序。對于那些MM沒有發(fā)生在肢體的患者，淋巴實際引流的圖像與典型的解剖引流圖的差異可達60%，多于一個淋巴引流向的淋巴池可達6%～58%，淋巴閃爍圖檢查，不僅可以查明主要引流的淋巴池，還可以發(fā)現(xiàn)過渡性淋巴引流區(qū)的病變（腘、肩胛、氣管、滑車上）。沒有這些檢查，潛在的淋巴轉(zhuǎn)移就可能被隱藏。關(guān)于SLNB的做法，各中心有所不同，閃爍淋巴圖并不是所有患者都要進行，它只用于查明引流的淋巴池和過渡性淋巴結(jié)。對于淋巴引流變異較多的部位，術(shù)前進行閃爍淋巴圖檢查是必要的。這些部位包括：軀干—此區(qū)不可預(yù)測的淋巴引流走向達20%～35%；有過渡性淋巴結(jié)者為10%（譯者注：過渡性淋巴結(jié)是指從原發(fā)灶到常規(guī)淋巴池之間可能存在的淋巴結(jié)）；頭、頸部不規(guī)則的淋巴引流區(qū)可達60%；而肢體的淋巴引流則較規(guī)則，如：腋、肱骨內(nèi)上髁、腹股溝、腘部淋巴結(jié)，流向間區(qū)淋巴結(jié)者只有5%～10%。術(shù)前進行閃爍淋巴圖另一個好處是可以指導(dǎo)切除所有受累淋巴結(jié)。

其他研究包括作者本人的研究發(fā)現(xiàn)，厚度大于1mm的MM病變，SLNB的陽性率約為20%。如果加用連續(xù)組織切片和免疫組化分析（HMB-45和S100）可提高10%的陽性率。一個淋巴池SLNB平均陽性數(shù)是1.3～2.1個，發(fā)現(xiàn)引流超過一個淋巴池的患者為15%～27%，引流到過渡性淋巴結(jié)者少于10%，頭頸部MM定位失敗率最高。那些SLNB陽性者接受了完全性淋巴結(jié)切除，可能還能發(fā)現(xiàn)有另外的淋巴結(jié)受累者有20%，其危險度與原發(fā)病灶的厚度、受累的前哨淋巴結(jié)的大小及陽性者的數(shù)量有關(guān)。SLNB的局部失敗率為1.8%～4.8%。SLNB的結(jié)果可以預(yù)測存活率，SLNB陰性者，4年存活率85%；SLNB陽性者，4年存活率只有45%。采用廣泛地局部切除法，并不能抵消SLNB的作用。目前不主張大面積切除病灶而用皮瓣旋轉(zhuǎn)來修復(fù)缺損的做法[4-5]。

關(guān)于薄的MM（≤1mm）或厚的MM(＞4mm) 應(yīng)用前哨淋巴結(jié)活檢的問題存在不同的見解。在新診斷的MM病例中，有70%屬于薄型MM，雖然這類患者預(yù)后較好，但也有一小部分患者已發(fā)生轉(zhuǎn)移，進行SLNB檢查的陽性率約5%。學(xué)者們企圖尋找到不用SLNB而可對薄MM預(yù)測預(yù)后的因素。SLNB陽性的高危因素包括：高有絲分裂率、潰瘍、男性、垂直式生長等。與之相反，厚的MM預(yù)后差。本組患者SLNB陽性率達40%。因此對厚的MM要常規(guī)進行SLNB檢測。常規(guī)SLNB采用金姆沙-伊紅染色，接著用免疫組化檢查。如果前者為陰性，可以加用S100免疫染色，附加MART-1和/或HMB-45。現(xiàn)代采用的RT-PCR法比免疫組化法更為敏感。在SLNB陰性的病例中，用RT-PCR查明為陽性者占一半。SLNB查明陰性、而RT-PCR陽性者，有較高的復(fù)發(fā)率和死亡率。后來的研究則證實[6]，上述情況與復(fù)發(fā)率有關(guān)，但未能證實與存活率有關(guān)。不過RT-PCR的開支大，而且有一定的損傷性，還有較高的假陽性率（即由免疫組化查明SLNB為陰性、而由RT-PCR查明SLNB為陽性者的大多數(shù)病例并不存在復(fù)發(fā)現(xiàn)象）。盡管SLNB有許多優(yōu)點，但它并未被廣泛地接受。多項分析表明[7]，只有50%的病例適合采用SLNB技術(shù)。主要爭論在于使用SLNB對存活率到底有沒有影響。在2005年的美國臨床癌癥學(xué)會年會上，有學(xué)者報道任意選擇1 204例大于1mm厚度的MM，在立即進行SLNB后行廣泛局部切除術(shù)，SLNB陽性者行完全性淋巴結(jié)切除術(shù)。結(jié)果，總存活率與對照組沒有差別。但有研究證實，采用SLNB者有更好的無病存活率。對SLNB陽性者立即進行完全性淋巴結(jié)切除后，有較高的5年存活率(71%對55%)。因此，多數(shù)學(xué)者主張采用SLNB技術(shù)。淋巴結(jié)的受累與否是判斷MM后果的重要指征。前哨淋巴結(jié)活檢可以指導(dǎo)對MM的治療。發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)陽性者，應(yīng)將MM病期歸入III期，并應(yīng)將受累的淋巴池的全部淋巴結(jié)清除。這類患者應(yīng)加強以干擾素α-2b輔助治療。SLNB的副作用是：傷口感染、血清腫、囊狀淋巴管瘤、感覺或運動神經(jīng)損傷等。

前哨淋巴結(jié)活檢的適應(yīng)證：①MM病變厚度大于1mm；②MM厚度大于0.75mm、但出現(xiàn)潰瘍或者屬于Clark IV/V者；③MM樣本病變已穿透基底膜層（如操作不當引起的）致使其厚度無法確定者。厚度小于0.75mm的MM，因為很少發(fā)生轉(zhuǎn)移，因而，不作常規(guī)SLNB檢查。按照這個標準，MM患者中大約20%的患者可發(fā)現(xiàn)淋巴轉(zhuǎn)移證據(jù)。對屬于第III期的MM病例（包括有臨床證據(jù)或經(jīng)放射淋巴圖查明者）、有衛(wèi)星轉(zhuǎn)移病灶者、或出現(xiàn)過渡性轉(zhuǎn)移者，沒有必要用SLNB來進一步分期。代之以淋巴結(jié)清除和/或局部區(qū)域性病變廣泛性切除術(shù)。

SLNB相對禁忌證：過去已進行廣泛性切除者、或進行過區(qū)域淋巴結(jié)清除者。對于頭、頸部的MM是否應(yīng)該施行SLNB還有不同的看法。這是由于原發(fā)病灶與淋巴引流區(qū)距離太近；損傷神經(jīng)的幾率很高；或因瘢痕的發(fā)生，增加淋巴結(jié)切除的難度。不過也有主張采用SLNB者。進一步確診還可應(yīng)用PET/CT等檢測。

3復(fù)發(fā)性及IV期MM的手術(shù)治療

3.1局部復(fù)發(fā)的治療：MM的復(fù)發(fā)是一個危險的信號。雖然復(fù)發(fā)率較低，只有2%～3%，但一旦復(fù)發(fā)，病死率高達80%。復(fù)發(fā)性MM伴隨有病灶厚度的增加和潰瘍的發(fā)生，常見于足部、手部、頭皮或面部。局部復(fù)發(fā)不同于區(qū)域性復(fù)發(fā)（衛(wèi)星病灶、過渡性轉(zhuǎn)移）。前者是指在切除原發(fā)病灶后、2cm范圍內(nèi)的復(fù)發(fā)病灶。與復(fù)發(fā)病灶見于手術(shù)邊緣者相比，復(fù)發(fā)病變與原發(fā)灶不連續(xù)者預(yù)后不佳。對此，在再次手術(shù)時，應(yīng)切除現(xiàn)有病灶邊緣外1～3cm的正常皮膚。發(fā)生于肢體的復(fù)發(fā)性MM，如果手術(shù)切除可能造成嚴重的功能傷害時，可以選用隔離式肢體藥物灌輸術(shù)。

3.2隔離式肢體灌輸術(shù)：隔離式肢體灌輸術(shù)（ILP）是一種將化療藥物灌輸至病變肢體的療法。首先在患肢建立一個與全身隔離的體外循環(huán)，將藥物在此小的循環(huán)內(nèi)進行運轉(zhuǎn)，由于它不經(jīng)過體循環(huán)，因而可以應(yīng)用大劑量的藥物而不會引起對機體的傷害。最常用的藥物是：melphalan加上或者不加TNF，還可以提高灌注溫度以提高療效。不過，至今還沒有ILP有提高總的存活率令人信服的資料，作為一種緩解病情的輔助手段，可以選用。對一個肢體出現(xiàn)4個MM病灶的患者應(yīng)用這種方法可能減輕病變的危險性。在應(yīng)用過程中，高濃度的藥物如漏入體循環(huán)，會引起毒性反應(yīng)，如惡心、嘔吐、白細胞減少。區(qū)域性毒性反應(yīng)表現(xiàn)為：紅斑、水皰、水腫、肌病、神經(jīng)病態(tài)、動脈栓塞、深靜脈血栓等。

4遠位轉(zhuǎn)移灶的外科治療

對遠處轉(zhuǎn)移的MM病灶進行手術(shù)切除的目的是緩解疼痛、清除病變的污染，以及對某些患者獲得延長生命的效果。手術(shù)效果與轉(zhuǎn)移位置有關(guān)，完全切除轉(zhuǎn)移的皮膚病變，存活期為24～30 個月；切除肺和腦部的轉(zhuǎn)移性MM，存活期分別是18個月和12個月；切除其他內(nèi)臟的病灶可延長5%～20%的生存期；而切除肝臟的轉(zhuǎn)移病變后，存活期只有4～6個月。膽囊局部轉(zhuǎn)移灶可行膽囊切除，但多在1年內(nèi)病死。遠位轉(zhuǎn)移灶切除雖然有延長生命的可能，但必須讓患者了解有關(guān)信息。

對于這一類的MM，如有可能，切除復(fù)發(fā)性病灶加上過渡性病變是最好的辦法。對于有區(qū)域性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者或復(fù)發(fā)者可選擇完全性淋巴結(jié)切除術(shù)。切除轉(zhuǎn)移病灶可獲得較長的存活期。John Wayne癌癥機構(gòu)報道1 574例IV 期MM行切除術(shù)的長期存活率。轉(zhuǎn)移的數(shù)量及部位是預(yù)測總存活率最重要的因素。轉(zhuǎn)移切除后平均存活期：皮膚轉(zhuǎn)移或遠位淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者為35.1個月，肺部為28.1個月，胃腸道為36.7個月，腎上腺27.4個月，腦部為21.9個月，肝臟18.2個月。其他資料提示類似的結(jié)果[8]。新近，Mittendorf等(2008年9月)報道了MM轉(zhuǎn)移至腎上腺的資料。他們收集的MM腎上腺轉(zhuǎn)移的病例共154例，平均存活期只有6.4個月。對此，進行手術(shù)切除加周邊切除者與對照組比較，存活率有所提高。不過，此類轉(zhuǎn)移者預(yù)后很差，切除手術(shù)只限于少數(shù)有條件切除者。

[參考文獻]

[1]Morton DL，Wen DR，Wong JH，et al.Technical details of intraoperative lymphatic mapping for early stage melanoma[J]. Arch Surg，1992，127:392-399.

[2]Lee JH， Essner R， Torisu-Itakura H， et al. Factors predictive of tumor-positive nonsentinel lymph nodes after tumorpositive sentinel lymph node dissection for melanoma[J]. J Clin Oncol， 2004:22:3677-3684.

[3]Karakousis CP，Grigoropoulos P.Sentinel node biopsy before and after wide excision of the primary melanoma[J]. Ann Surg Oncol，1999，6:785-789.

[4]Carlson GW，Murray DR，Hestley A，et al. Sentinel lymph node mapping for thick (≥4mm) melanoma: should we be doing it[J]? Ann Surg Oncol，2003，10:408-415.

[5]Ferrone CR，Panageas KS，Busam K，et al.Multivariate prognostic model for patients with thick cutaneous melanoma: importance of sentinel lymph node status[J].Ann Surg Oncol，2002，9:637-645.

[6]Kammula US，Ghossein R，Bhattacharya S，et al.Serial follow-up and the prognostic significance of reverse transcriptase-polymerase chain reaction-staged sentinel lymph nodes from melanoma patients[J].J Clin Oncol，2004，22:3989-3996.

[7]Cormier JN，Xing Y，Ding M，et al.Population-based assessment of surgical treatment trends for patients with melanoma in the era of sentinel lymph node biopsy[J].J Clin Oncol，2005，23:6054-6062.

[8]Balch CM，Buzaid AC，Soong SJ，et al.Final version of the American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma[J].J Clin Oncol，2001，19:3635-3648.

[收稿日期]2008-04-11

編輯/李陽利