調強放射治療聯(lián)合培門冬酶/左旋門冬酰胺酶為基礎的化療方案治療結外鼻腔NKT細胞淋巴瘤的臨床效果

巴云濤 劉海龍

NKT細胞淋巴瘤(natural killer T-cell lympoma,NKTCL)是一種特殊亞型的非霍奇金淋巴瘤，既往由于對本病認知的局限性，將本病稱之為致死性中線肉芽腫、中線惡性網織細胞增生癥及壞死性肉芽腫等[1]。2008版WHO首次將本病統(tǒng)一命名為界外NKT細胞淋巴瘤，鼻型，故稱結外鼻腔NKT細胞淋巴瘤(extranodal NK/T cell lymphoma，nasal type，ENKTL)，本病組織病理學較復雜，形態(tài)多樣，且惡性程度較高，采用常規(guī)化療效果不甚理想，早期大多以放射治療為主，中晚期采用化療為主的綜合療法，但預后較差，5年生存率僅18%～50%[2]。既往研究[3]發(fā)現(xiàn)，左旋門冬酰胺酶聯(lián)合放療可有效提高ENKTL療效，但左旋門冬酰胺酶作為外源性蛋白質，進入機體后免疫反應較嚴重，影響治療進程及預后。培門冬酰胺酶的應用可保持左旋門冬酰胺酶原有活性，同時降低免疫反應。靜態(tài)調強放射(intensity-modulated radiotherapy，IMRT)具有促使腫瘤靶體積獲得高度適形劑量的特點，繼而提高療效，同時還能起到保護周圍正常組織、器官的作用[4]。鑒于此，我院特針對IMRT(靜態(tài)調強放射)聯(lián)合培門冬酰胺酶為基礎的化療治療結外鼻腔NKT細胞淋巴瘤的臨床效果進行分析，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2009年1月1日至2014年6月30日期間經血液科及病理組織學診斷確診的結外鼻腔NKT細胞淋巴瘤患者68例，其中22例予以常規(guī)化療(12例予以冬酰胺酶/左旋門冬酰胺酶+GEMOX方案，10例予以培門冬酰胺酶/左旋門冬酰胺酶+DICE方案)納入對照組，46例行IMRT(靜態(tài)調強放射)聯(lián)合培門冬酰胺酶為基礎的化療納入觀察組。對照組：男性12例、女性10例，年齡在20～65歲，平均(45.02±10.02)歲；Ann Arbor分期：Ⅰ期12例，Ⅱ期6例，Ⅲ期3例，Ⅳ期1例。觀察組：男性26例、女性20例，年齡在21～63歲，平均(44.75±9.86)歲；Ann Arbor分期：Ⅰ期25例，Ⅱ期14例，Ⅲ期5例，Ⅳ期2例。2組患者性別、年齡及Ann Arbor分期等一般資料未見統(tǒng)計學差異(P>0.05)，有可比性。觀察組按照治療方法的不同分：觀察1組24例行冬酰胺酶/左旋門冬酰胺酶+GEMOX方案化療+IMRT，其中男性13例、女性11例，年齡在22～64歲，平均(44.75±9.75)歲；Ann Arbor分期：Ⅰ期13例、Ⅱ期7例、Ⅲ期3例、Ⅳ期1例；觀察2組22例行培門冬酰胺酶/左旋門冬酰胺酶+DICE方案+IMRT，男女各11例，年齡在23～68歲，平均(44.76±11.05)歲；Ann Arbor分期：Ⅰ期12例、Ⅱ期7例、Ⅲ期2例、Ⅳ期1例。本研究經院方相關醫(yī)學倫理委員會審核批準。

1.2 方法

對照組：10例予以冬酰胺酶/左旋門冬酰胺酶+吉西他濱d1+奧沙利鉑d1+地塞米松20 mg d1-5(GEMOX方案)化療4～6周期；12例予以培門冬酰胺酶/左旋門冬酰胺酶+異環(huán)磷酰胺(IFO)1.2 g/m2d1-4+順鉑(DDP)25 mg/m2d1-4+依托泊苷(VP-16)60 mg/m2d1+地塞米松(DXM)20 mg d1-5(DICE方案)化療4～6周期。

觀察組：觀察1組24例予以IMR聯(lián)合冬酰胺酶/左旋門冬酰胺酶+吉西他濱d1+奧沙利鉑d1+地塞米松20 mg d1-5(GEMOX方案)化療4～6周期；觀察2組：22例予以IMR聯(lián)合培門冬酰胺酶/左旋門冬酰胺酶+異環(huán)磷酰胺(IFO)1.2 g/m2d1-4+順鉑(DDP)25 mg/m2d1-4+依托泊苷(VP-16)60 mg/m2d1+地塞米松(DXM)20 mg d1-5(DICE方案)化療4～6周期。放療劑量：采用同步加量技術，GTV 55～56 Gy 25次，高危CTV 45～50 Gy 25次,低危CTV 36～40 Gy 25次，總計放療時間5周。

1.3 觀察指標

觀察2組近期療效、長期療效，比較觀察組與對照組化療不良反應以及觀察1組和觀察2組急性、慢性放射性不良反應，并統(tǒng)計觀察組和對照組隨訪1～5年生存率。

臨床療效評價[5]：完全緩解：體格檢查疾病相關臨床癥狀及體征消失，且相關指標恢復正常，淋巴結及結節(jié)腫塊最大橫徑縮小在75%以上；部分緩解：疾病相關臨床癥狀及體征消失，生化指標恢復至正常，或肝脾縮小在50%以上，淋巴結或結節(jié)腫塊縮小在50%，不足75%；疾病穩(wěn)定：疾病相關癥狀及體征消失，且臨床指標恢復至正常，淋巴結或結節(jié)腫塊縮小在25%～50%；疾病進展：癥狀、體征及相關指標未見明顯好轉，淋巴結或結節(jié)腫塊縮小在25%以下，或出現(xiàn)新病灶?？傆行?(完全緩解例數+部分緩解例數)/總例數×100%。不良反應按WHO統(tǒng)一分度標準分0～Ⅳ級。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 2組患者近期療效比較

組間近期療效存在統(tǒng)計學差異(P<0.05)，觀察組治療后3個月緩解率(91.30%)高于對照組(68.18%)，組間統(tǒng)計差異顯著(χ2=5.868，P=0.015)。此外，觀察1組和觀察2組緩解率比較(91.67% vs 90.91%)，未見統(tǒng)計學差異(χ2=0.008，P=0.927)，見表1。

表1 3組患者近期(3個月)療效比較/例

2.2 不良反應

2.2.1 各組化療不良反應比較 觀察組和對照組化療不良反應無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；而觀察1組神經毒性發(fā)生率較觀察2組高(39.13% vs 9.09%)，觀察2組骨髓抑制Ⅲ～Ⅳ級及惡性、嘔吐發(fā)生率分別為27.27%，90.91%，高于觀察1組的4.17%和58.33%，組間統(tǒng)計差異顯著(P<0.05)，詳見表2。

2.2.2 觀察組急性放射性不良反應分析 觀察1組和觀察2組急性放射性不良反應比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表3。

2.2.3 觀察組晚期放射性不良反應分析 觀察1組和觀察2組晚期放射性不良反應未見統(tǒng)計學差異(P>0.05)，詳見表4。

2.3 2組患者隨訪1～5年生存率分析

觀察組5年生存率明顯較對照組高，組間統(tǒng)計差異顯著(P<0.05)。詳見表5。

表2 各組化療不良反應比較/例

表3 觀察1組和觀察2組急性放射性不良反應比較/例

表4 觀察1組和觀察2組晚期放射性不良反應比較/例

3 討論

放射治療是早期鼻腔NK/T細胞淋巴瘤治療的重要方法，且5年生存率高達50%以上[6]。IMRT是立體定向放療和三維適形放療的結合，其可將一個照射野分多個細小線束，并予以不同權重，促使照射野內產生優(yōu)化不均勻強度分布，繼而促使高劑量區(qū)域分布和靶體積形狀高度一致，最大限度將放射劑量向靶區(qū)集中以殺滅腫瘤細胞，在計劃靶區(qū)及危及器官計劃靶區(qū)間獲取最佳劑量分布，繼而達到在提高靶區(qū)放射劑量的同時降低對周圍組織的照射體積及分布的劑量，從而在確保療效的同時盡可能減輕放射性不良反應[7]。既往研究[8]發(fā)現(xiàn)IMRT用于早期鼻腔NK/T細胞淋巴瘤治療可達到顯著療效，馬文娟等[9]通過對比分析常規(guī)二維放療技術和IMRT發(fā)現(xiàn)，后者張口困難及放射性腦病發(fā)生率顯著低于常規(guī)二維放療組；鄭璐等[10]也證實常規(guī)二維放療技術用于鼻咽癌治療顳葉區(qū)劑量明顯較IMRT高。培門冬氨酸是一種新型的門洞酰胺酶制劑，其主要通過聚乙二醇化學偶聯(lián)修飾門冬酰胺酶，不僅保留門冬酰胺酶的生物活性，同時還可降低機體免疫系統(tǒng)識別能力，降低或消除藥物過敏反應，且藥物半衰期較長，大約在7天。相關文獻[11]報道，培門冬氨酸為基礎的化療方案延長化療用藥間隔至14天，不僅減少藥物總用量，同時也提高藥物安全性。既往研究[12]證實培門冬氨酸具有左旋門冬酰胺酶相當的療效，但過敏反應較少。王莉等[13]經研究證實，以培門冬酶為基礎的GELOX方案治療結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤，不僅療效好，且毒副作用較小，更加有利于患者遠期生存。但目前臨床有關IMRT聯(lián)合培門冬酰胺酶為基礎的化療治療結外鼻腔NKT細胞淋巴瘤的效果鮮見報道，鑒于此，我院采用IMRT聯(lián)合培門冬酰胺酶為基礎的化療治療結外鼻腔NKT細胞淋巴瘤患者。

表5 2組患者隨訪1～5年生存率分析(例，%)

本結果顯示，IMRT聯(lián)合培門冬酰胺酶為基礎的化療治療組治療后3個月緩解率顯著高于常規(guī)化療組。且常規(guī)化療及化療聯(lián)合IMRT治療化療不良反應發(fā)生率未見顯著性差異，繼而提示，在冬酰胺酶/左旋門冬酰胺酶+GEMOX方案或培門冬酰胺酶/左旋門冬酰胺酶+DICE方案基礎上聯(lián)合IMRT治療，不僅可提高近期療效，同時還不會增加化療不良反應。既往研究[12]發(fā)現(xiàn)，以培門冬酰胺酶為基礎的化療可有效提高患者耐受性，安全性較高。還考慮其半衰期較長，減少藥物劑量。IMRT聯(lián)合培門冬酰胺酶為基礎的2種化療方案用于本病治療療效及急性放射性不良反應總發(fā)生率均未見統(tǒng)計學差異，但培門冬酰胺酶/左旋門冬酰胺酶+DICE方案+IMRT該方案骨髓抑制及惡心、嘔吐發(fā)生率較高，且較嚴重?？沙醪降贸龆０访?左旋門冬酰胺酶+GEMOX方案化療+IMRT治療結外鼻腔NKT細胞淋巴瘤的有效性和安全性。

綜上，IMRT(靜態(tài)調強放射)聯(lián)合培門冬酰胺酶為基礎的化療治療結外鼻腔NKT細胞淋巴瘤療效確切，且可降低部分晚期放射性不良反應，對于改善患者預后有積極作用。