專利帶來(lái)了什么

編者的話

20世紀(jì)70年代，幾百名中國(guó)科學(xué)家為了幫助援越士兵擺脫瘧疾的困擾，發(fā)明了提取青蒿素的方法，成功地研制出了青蒿素。但是，由于當(dāng)時(shí)中國(guó)還沒有專利法，所以，他們沒有為自己的發(fā)明申請(qǐng)專利。

1990年，為了控制瘧疾對(duì)青蒿素的耐藥性，世界衛(wèi)生組織建議在治療中必須將青蒿素同別的抗瘧藥聯(lián)合使用。

中國(guó)科學(xué)家接著發(fā)明了復(fù)方蒿甲醚Coartam，這是一種基于青蒿素的復(fù)方藥，該藥到現(xiàn)在為止還是世衛(wèi)組織唯一批準(zhǔn)的抗瘧復(fù)方藥。

1994年，瑞士藥廠諾華買走了復(fù)方蒿甲醚在中國(guó)以外市場(chǎng)的銷售權(quán)。中國(guó)的藥廠則繼續(xù)為諾華提供生產(chǎn)原料。而中國(guó)科學(xué)家仍擁有該方在中國(guó)國(guó)內(nèi)的專利權(quán)。

然而，為了滿足發(fā)展中國(guó)家對(duì)更為便宜的單方青蒿素的大量需求，中國(guó)的藥廠仍然繼續(xù)著單方的生產(chǎn)。

2007年5月，在瑞士日內(nèi)瓦舉行的第60屆世界衛(wèi)生大會(huì)上，世界衛(wèi)生組織聲明，單方青蒿素會(huì)引發(fā)耐藥性，建議在全球范圍內(nèi)推廣復(fù)方類抗瘧藥。這無(wú)疑讓買走中國(guó)復(fù)方蒿甲醚的瑞士諾華成為最大受益者。

一石激起千層浪，圍繞著抗瘧單方藥的抗藥性問題及復(fù)方類抗瘧藥的專利問題引發(fā)了一場(chǎng)爭(zhēng)論。

曾經(jīng)的驕傲

青蒿素類的抗瘧藥是我國(guó)科技工作者于20世紀(jì)70年代初自行研發(fā)成功的中藥創(chuàng)新藥，具有效價(jià)高，起效快、毒副作用低等優(yōu)點(diǎn)，尤其是對(duì)抗藥性惡性瘧具有良好的治療效果。

青蒿素類抗瘧藥的問世在國(guó)際上產(chǎn)生了轟動(dòng)效應(yīng)，世界衛(wèi)生組織于1981年專門在北京召開了青蒿素及其衍生物抗瘧藥研發(fā)的國(guó)際研討會(huì)。青蒿素類的抗瘧藥雖然具有上述治療學(xué)的優(yōu)勢(shì)，但在臨床應(yīng)用的實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，用青蒿素類的抗瘧藥治療后，瘧疾的癥狀(如高燒)很快得到控制和消退，蟲血癥(血中的瘧原蟲)很快消失、轉(zhuǎn)陰。但之后一個(gè)月內(nèi)，瘧原蟲在血中再次出現(xiàn)并引起瘧疾的再次發(fā)作，這就是瘧疾的復(fù)燃或再燃。瘧疾的復(fù)燃帶來(lái)兩大問題：一是增加了患者的痛苦，二是容易誘導(dǎo)瘧原蟲對(duì)青蒿素類抗瘧藥產(chǎn)生抗藥性。

為了解決瘧疾的復(fù)燃問題，我國(guó)科技人員從兩個(gè)方面進(jìn)行了深入研究：一是延長(zhǎng)給藥周期，從原來(lái)的3天服藥周期延長(zhǎng)到5～7天，結(jié)果證明這是一個(gè)-行之有效的克服復(fù)燃的治療方案，所以，目前口服青蒿素類抗瘧藥制劑一般推薦服用周期為5～7天，而不是過去的3天，另一個(gè)解決復(fù)燃的途徑是聯(lián)合用藥，即將青蒿素類抗瘧藥和其他化藥抗瘧藥聯(lián)合應(yīng)用。其科學(xué)依據(jù)是，青蒿素類抗瘧藥在人體血液中有效濃度維持時(shí)間較短(半衰期僅為2～4小時(shí))，這可能是引起復(fù)燃的主要原因，因此，選擇一個(gè)半衰期較長(zhǎng)的化藥與其聯(lián)合用藥從而克服青蒿素類抗瘧藥之不足。

轉(zhuǎn)讓埋后患

聯(lián)合用藥制劑率先批準(zhǔn)上市的是蒿甲醚(青蒿素的一個(gè)衍生物)和化藥苯芴醇配伍用藥。該品是我國(guó)科技人員研制成功的，后來(lái)轉(zhuǎn)讓給瑞士諾華制藥公司。由于諾華制藥公司的努力，蒿甲醚和苯芴醇聯(lián)合用藥制劑已經(jīng)在國(guó)外合法批準(zhǔn)上市，因此，青蒿素類抗瘧藥聯(lián)合用藥在國(guó)際市場(chǎng)上只有諾華的一枝獨(dú)秀。

我國(guó)研制并批準(zhǔn)上市的青蒿素類抗瘧藥制劑有青蒿素片劑、青蒿素栓劑、雙氫青蒿素片劑、蒿甲醚片劑、蒿甲醚注射劑、青蒿琥酯片劑、青蒿琥酯鈉注射劑等。上述一些青蒿素類制劑通過各種途徑已經(jīng)在非洲和東南亞地區(qū)銷售使用并獲得良好的聲譽(yù)，以至成為我國(guó)派到這些國(guó)家的勞務(wù)人員的必備品。目前，我國(guó)正在研發(fā)的青蒿素聯(lián)合用藥制劑也有若干個(gè)，但在國(guó)外合法注冊(cè)上市可能尚需時(shí)日。

目前，瘧疾，尤其是惡性瘧疾抗藥性的產(chǎn)生和蔓延，使得瘧疾的防治面臨著巨大困難。原來(lái)瘧疾治療首選藥氯喹因瘧疾抗藥性的產(chǎn)生和蔓延而失去治療作用。因此，國(guó)際市場(chǎng)上對(duì)青蒿素類抗瘧藥需求日趨增加。然而，國(guó)外向我國(guó)的訂單多數(shù)是青蒿素原料藥，其制劑的訂單卻很少。從經(jīng)濟(jì)角度來(lái)看，這對(duì)我國(guó)是不利的，因?yàn)樵纤幊隹诟郊又递^低，而制劑附加值較高。因此，我們應(yīng)當(dāng)加大青蒿素類抗瘧藥制劑的出口，從而創(chuàng)造出更大的效益?？傊覈?guó)應(yīng)當(dāng)把握這一機(jī)遇，將我國(guó)研制的青蒿素類制劑盡快走出國(guó)門占領(lǐng)國(guó)際市場(chǎng)，從而產(chǎn)生相應(yīng)的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。

目前，世界衛(wèi)生組織(WHO)建議，青蒿素類抗瘧藥應(yīng)當(dāng)聯(lián)合用藥，不宜單獨(dú)用藥，從而減少瘧疾抗藥性的產(chǎn)生。WHO這一建議目的是延緩瘧疾的抗藥性，從而延長(zhǎng)青薔素類抗瘧藥的臨床應(yīng)用壽命。目前，我國(guó)批準(zhǔn)上市的青蒿素類抗瘧藥均是單味藥制劑，因此，這一建議將會(huì)對(duì)我國(guó)的青蒿素類抗瘧藥制劑在國(guó)內(nèi)外上市銷售產(chǎn)生較大影響。學(xué)術(shù)界對(duì)這一建議也有異議。聯(lián)合用藥的初衷就是克服瘧疾的復(fù)燃問題，現(xiàn)在又從理論上推論聯(lián)合用藥可能預(yù)防和延緩瘧疾抗藥性的產(chǎn)生。解決瘧疾的復(fù)燃問題的途徑不止是聯(lián)合用藥，還有其他途徑，例如，上述的延長(zhǎng)給藥周期，以及采用新技術(shù)延長(zhǎng)青蒿素類抗瘧藥的半衰期等，均能達(dá)到克服復(fù)燃的目的，不一定局限于聯(lián)合用藥。如果克服了復(fù)燃問題，產(chǎn)生瘧疾抗藥性的擔(dān)憂也就隨之消失。在理論上，聯(lián)合用藥對(duì)任何一種疾病的療效或延緩耐藥性的產(chǎn)生似乎均優(yōu)于單獨(dú)用藥，既然如此，似乎不必專門針對(duì)青蒿素類抗瘧藥提出應(yīng)當(dāng)聯(lián)合用藥的建議。此外，青蒿素類抗瘧藥聯(lián)合用藥首先需要用科學(xué)的試驗(yàn)依據(jù)證明聯(lián)合用藥可以明顯延緩或完全防止瘧疾抗藥性的產(chǎn)生，而不是從理論上推論。如果過于強(qiáng)調(diào)聯(lián)合用藥，容易對(duì)其他克服復(fù)燃或延緩抗藥性的新方法、新制劑產(chǎn)生負(fù)面影響，同時(shí)，對(duì)我國(guó)已上市的青蒿素類抗瘧藥單味藥制劑國(guó)內(nèi)外的銷售也會(huì)產(chǎn)生不良影響。

深刻的反思

青蒿素類抗瘧藥既是我國(guó)的驕傲，又是我們的遺憾。在20世紀(jì)70年代，我國(guó)尚未實(shí)施藥品專利法，在法律上以及認(rèn)識(shí)上對(duì)藥品的知識(shí)產(chǎn)權(quán)均缺乏保護(hù)的意識(shí)或措施。在當(dāng)時(shí)歷史背景下，青蒿素類抗瘧藥沒有申請(qǐng)和獲得專利保護(hù)，從而使青蒿素類抗瘧藥沒有獲得應(yīng)有的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益?，F(xiàn)在我們應(yīng)當(dāng)在力所能及的情況下盡量將青蒿素類抗瘧藥可以保護(hù)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)盡快地保護(hù)起來(lái)，同時(shí)，也可以在技術(shù)上進(jìn)一步提升，從而創(chuàng)造出專利保護(hù)的技術(shù)條件，進(jìn)而達(dá)到知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的目的。例如，國(guó)外正在研制蒿乙醚抗瘧藥制劑，其實(shí)該青蒿素衍生物的效價(jià)并不比現(xiàn)有的青蒿素抗瘧藥強(qiáng)，但其研制的一個(gè)重要目的就是可以申請(qǐng)專利，從而達(dá)到知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的目的。我們應(yīng)當(dāng)從中獲得啟迪，加強(qiáng)研制青蒿素系列產(chǎn)品的保護(hù)，如果無(wú)法申請(qǐng)化合物專利，可以申請(qǐng)青蒿素類抗瘧藥新劑型的制劑專利保護(hù)，或者相應(yīng)的制備工藝專利。此外，我們也要有市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)意識(shí)，不僅會(huì)做學(xué)問，而且也要會(huì)做市場(chǎng)，使青蒿素類抗瘧藥能夠在激烈的國(guó)內(nèi)外藥品市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中占有一席之地。

青蒿素類抗瘧藥是我國(guó)中醫(yī)藥界引以為傲的一枝奇葩，也是我國(guó)對(duì)世界發(fā)展中國(guó)家衛(wèi)生保健事業(yè)的巨大支持和貢獻(xiàn)。瘧疾是在發(fā)展中國(guó)家中流行的疾

病，在非洲諸國(guó)尤以為甚。這些國(guó)家的經(jīng)濟(jì)實(shí)力以及相應(yīng)的防治疾病能力均弱于發(fā)達(dá)國(guó)家，瘧疾是影響這些國(guó)家經(jīng)濟(jì)發(fā)展的一個(gè)重要因素，因此，瘧疾的防治是這些國(guó)家衛(wèi)生保健事業(yè)中的重要組成部分。在當(dāng)前中國(guó)和非洲加強(qiáng)合作的形勢(shì)下，青蒿素類抗瘧藥的研發(fā)和國(guó)際化(進(jìn)入非洲市場(chǎng))更加凸現(xiàn)出其重要意義。因此，我們有必要愛護(hù)它、合理應(yīng)用它，使之在全球抗瘧戰(zhàn)略中發(fā)揮更大的作用。同時(shí)，也希望國(guó)家有關(guān)管理部門加大對(duì)青蒿素類抗瘧藥進(jìn)一步研發(fā)的投八、組織、協(xié)調(diào)，將我國(guó)青蒿素類抗瘧藥研究提高到一個(gè)新水平。

作者簡(jiǎn)介

葉祖光，男，1947年7月出生于天津，碩士學(xué)位、研究員、博士生導(dǎo)師、享受國(guó)務(wù)院特殊津貼專家。

1972年1月至1999年5月在中國(guó)中醫(yī)研究院中藥研究所藥理室，從事中藥藥理毒理學(xué)研究工作。其間任藥理室副主任，并負(fù)責(zé)籌建中國(guó)中醫(yī)研究院中藥安全性評(píng)價(jià)(GLP)中心。1999年5月至2004年4月在國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心任中藥室主任，負(fù)責(zé)中藥新藥和保健品的技術(shù)審評(píng)工作。2004年5月至今在中國(guó)中醫(yī)研究院工作?，F(xiàn)任中藥復(fù)方新藥開發(fā)國(guó)家工程研究中心主任。

相關(guān)鏈接

2004年青蒿素制劑被世界衛(wèi)生組織推薦為抗瘧一線用藥后，市場(chǎng)對(duì)青蒿素類制劑的需求呈幾何量上升。諾華在中國(guó)買走的專利藥——復(fù)方蒿甲醚制劑成為世衛(wèi)組織推薦用藥的最大受益者。2005年，諾華獲得世界衛(wèi)生組織6000萬(wàn)人份的預(yù)測(cè)訂單，2006年為1億人份，2007年為1.2億人份，諾華開始在原料藥采購(gòu)上下大功夫。2004年后，諾華在中國(guó)進(jìn)行了大規(guī)模的考察和調(diào)查，向多個(gè)企業(yè)暗示或者口頭承諾訂單，要求企業(yè)擴(kuò)產(chǎn)改造。然而，等到這些企業(yè)真正生產(chǎn)出了青蒿素，諾華卻不見了身影。諾華的策略讓中國(guó)企業(yè)蒙受了巨大損失，在一定程度上為青蒿素產(chǎn)能過剩起到了推波助瀾的作用，成為2005年中國(guó)青蒿素的價(jià)格不理性上漲與2006年青蒿素價(jià)格大跌的主要原因。

據(jù)了解，印度在2006年的中國(guó)青蒿素市場(chǎng)漁翁得利，采購(gòu)到了大量廉價(jià)原料。昆明制藥廠負(fù)責(zé)技術(shù)研發(fā)的人介紹，印度仿制企業(yè)眾多，這些企業(yè)從中國(guó)采購(gòu)廉價(jià)原料，在國(guó)際市場(chǎng)擾亂青蒿素藥品價(jià)格，已經(jīng)成為青蒿素市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)最強(qiáng)勁的對(duì)手。

諾華一方面承受著上游供應(yīng)商的指責(zé)，另一方面也深陷尷尬處境。據(jù)了解，2004年以來(lái)，世界衛(wèi)生組織復(fù)方蒿甲醚訂單每年落實(shí)的情況并不好，2005年、2006年實(shí)際銷售數(shù)量只有900萬(wàn)人份和6200萬(wàn)人份，2006年實(shí)際執(zhí)行訂單只相當(dāng)于預(yù)計(jì)訂單的一半左右。與此同時(shí)，法國(guó)賽諾菲于2007年3月宣布新的復(fù)方制劑將在非洲上市，每人份售價(jià)降至1美元。由于印度沒有專利限制，多家企業(yè)早就開始生產(chǎn)ACT(青蒿素類復(fù)方藥品)仿制藥品，攪亂了非洲ACT藥物市場(chǎng)價(jià)格，這不僅給諾華在國(guó)際市場(chǎng)增加了新的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，還大大增加了成本壓力。

按照諾華當(dāng)年與中國(guó)軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院等部門簽署的復(fù)方蒿甲醚專利轉(zhuǎn)讓協(xié)議的規(guī)定，諾華每年要向中國(guó)支付銷售額4％的專利費(fèi)用。隨著青蒿素類藥品在國(guó)際市場(chǎng)的走俏，近兩年諾華向中國(guó)支付的專利費(fèi)用已經(jīng)成倍增長(zhǎng)。

中信公司的青蒿素項(xiàng)目經(jīng)理劉天偉則表示，在與諾華的關(guān)系上中國(guó)企業(yè)充斥了太多的民族情緒和封閉式思維，并不了解國(guó)際政經(jīng)環(huán)境的變化對(duì)抗瘧藥市場(chǎng)的影響，缺乏與跨國(guó)企業(yè)打交道的經(jīng)驗(yàn)。

“對(duì)于諾華這樣有著豐富經(jīng)驗(yàn)的跨國(guó)企業(yè)來(lái)說(shuō)，會(huì)通過各種影響力來(lái)擺脫原料受制于人的被動(dòng)局面，一般會(huì)選擇3～5個(gè)原料藥供應(yīng)商。應(yīng)該說(shuō)中國(guó)企業(yè)在市場(chǎng)上缺乏長(zhǎng)遠(yuǎn)的戰(zhàn)術(shù)與策略，有的上市公司則借助青蒿概念大做文章，對(duì)今天的結(jié)局也應(yīng)該負(fù)一部分責(zé)任?！耙晃黄髽I(yè)老板說(shuō)。

用愛恨交織形容國(guó)內(nèi)青蒿原料企業(yè)對(duì)諾華的感情非常貼切。而打破這一僵局的必要條件是中國(guó)擁有被世界承認(rèn)的青蒿素產(chǎn)品。

中國(guó)在青蒿素領(lǐng)域占盡天時(shí)，地利、人和，不僅擁有大量的蒿草資源，國(guó)際市場(chǎng)上幾乎全部復(fù)方制劑產(chǎn)品也都出自中國(guó)的研究戚果，但是，中國(guó)的制劑產(chǎn)品在國(guó)際市場(chǎng)上卻舉步維艱。

有關(guān)專家反映，中國(guó)青蒿素類制劑出口遭遇“瓶頸”有三方面原因，首先是科學(xué)研究缺乏起碼的嚴(yán)謹(jǐn)性，從青蒿素發(fā)現(xiàn)以來(lái)，不斷在基礎(chǔ)配方上作加減法，配方轉(zhuǎn)讓混亂，造成企業(yè)問產(chǎn)品重疊相似，其次，國(guó)內(nèi)科研院所在“5·23”(抗瘧軍工項(xiàng)目的代號(hào))項(xiàng)目后對(duì)青蒿素的重視程度與深度研究不夠，國(guó)內(nèi)復(fù)方制劑缺乏與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)接軌的療效、穩(wěn)定性、安全性的評(píng)估，拿不出有力的臨床數(shù)據(jù)，特別是與國(guó)外地區(qū)相關(guān)的數(shù)據(jù)，第三，青蒿素原料生產(chǎn)企業(yè)遭遇監(jiān)管滯后，甚至無(wú)監(jiān)管的混亂局面，既有藥品GMP企業(yè)，也有化工企業(yè)，制造成本相差懸殊，魚龍混雜，給國(guó)外采購(gòu)商以可乘之機(jī)，趁機(jī)壓價(jià)，致使中國(guó)企業(yè)蒙受巨大損失。

近年來(lái)，我國(guó)青蒿素類藥品在西方社會(huì)一直存在安全性爭(zhēng)議和假藥的沖擊，對(duì)我國(guó)產(chǎn)品出口造成打擊。劉天偉認(rèn)為，要在青蒿素類制劑出口上有所突破，中國(guó)首先要拿出經(jīng)得起國(guó)際評(píng)價(jià)的產(chǎn)品，通過組織國(guó)際專家評(píng)估找到拳頭產(chǎn)品，形成梯度的青蒿素類產(chǎn)品系列，尋找各自定位：有的瞄準(zhǔn)世衛(wèi)公立市場(chǎng)，有的瞄準(zhǔn)私立市場(chǎng)。