血管瘤藥物治療的現(xiàn)狀

伍尚敏 綜述，魯開化 審校

脈管性疾病包括血管瘤和脈管畸形二大類，是來源于血管或淋巴管的腫瘤或畸形。前者具有以內(nèi)皮細(xì)胞增生和細(xì)胞密度增高為特征的增生期和消退期，后者是胚胎血管發(fā)生過程中的結(jié)構(gòu)異常，其內(nèi)皮細(xì)胞分裂率正常。脈管性疾病多見于嬰兒出生時或出生后不久，但有60％～70％的血管瘤可能在8歲前消退，其余隨年齡增長逐漸擴(kuò)大。因目前對血管瘤的增殖及消退機(jī)制不甚明了，治療上尚無針對性強(qiáng)的措施。本文就目前血管瘤的藥物治療現(xiàn)狀結(jié)合近年來的文獻(xiàn)做一綜述。

1 目前臨床用于治療血管瘤的藥物

1．1皮質(zhì)類固醇激素：近年來發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素對多種細(xì)胞的增殖有抑制作用，其生物學(xué)效應(yīng)是通過糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor，GR)介導(dǎo)的，即激素和受體結(jié)合形成激素-受體復(fù)合物后，與靶基因中的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件相互作用，進(jìn)而促進(jìn)或抑制基因表達(dá)，最終產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。由于GR是介導(dǎo)糖皮質(zhì)激素作用的關(guān)鍵因素，因此，其表達(dá)水平可直接影響靶細(xì)胞對糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)性。體外細(xì)胞培養(yǎng)研究表明糖皮質(zhì)激素能顯著抑制血管瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖。俞松等研究發(fā)現(xiàn)在活的裸鼠體內(nèi)的移植血管瘤瘤體內(nèi)，注射曲安縮松前血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(vascular endothelial growth fac—tor，VEGF)高表達(dá)，注射后VEGF表達(dá)逐漸減弱，與此同時，觀察到移植血管瘤也逐漸萎縮消退，提示外源性糖皮質(zhì)激素可能是通過GR介導(dǎo)，抑制VEGF分泌，阻礙血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)血管瘤消退。此外，糖皮質(zhì)激素還可直接抑制雌激素受體的活性，從而使雌激素作用減弱而達(dá)到治療目的。

國內(nèi)、外應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素治療血管瘤已有40多年的歷史，取得了較好療效。給藥途徑主要有兩種：①口服給藥：目前國內(nèi)比較認(rèn)同的治療方案是口服潑尼松(3．0～5．0mg／kg，總量不超過50mg)，隔天晨起頓服，共服8周(第1～8周)，第9周減量1／2，第10周服10mg／次，第11周服5mg／次，第12周停服，完成1個療程。如需第2、3個療程治療，可間隔4～6周重復(fù)。在治療期間同時服用維生素A、D、B、C及鈣片，可有效減少或預(yù)防副作用的發(fā)生。值得注意的是并非所有增生期血管瘤對其有效，第一個療程治療無效者，不應(yīng)繼續(xù)治療，可選擇其他治療方法；②瘤腔內(nèi)局部注射給藥：邵菊萍等采用醋酸確炎舒松A局部注射治療小兒口腔頜面部血管瘤60例，獲得了滿意療效。進(jìn)一步研究證明醋酸確炎舒松－A可使瘤體內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂指數(shù)和DNA復(fù)制減少，新生毛細(xì)血管形成受到抑制，導(dǎo)致瘤體萎縮。根據(jù)多數(shù)報道，90％以上的患者在用藥后2～4周內(nèi)腫瘤停止生長或開始退化。Bennett等制定嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，對自Medline數(shù)據(jù)庫檢索到的200篇相關(guān)文獻(xiàn)中的10篇文獻(xiàn)共184例患者進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)：潑尼松平均劑量2．9mg／(kg·d)，平均用藥1．8個月后減量，其有效率達(dá)84％。鄭家偉等從中文數(shù)據(jù)庫中檢索到7篇相關(guān)文獻(xiàn)，累計治療患者877例。潑尼松平均劑量2．1mg／(kg·d)，平均有效率為91．33％。分析文獻(xiàn)，由于用藥方案及評價標(biāo)準(zhǔn)不一，有效率差別甚大(39％～100％)。若嚴(yán)格按照文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行調(diào)整，90％的有效率是可信的。

激素治療的副反應(yīng)包括滿月臉、水牛背和向心性肥胖、生長阻抑、胃腸道刺激癥狀及潰瘍、水電解質(zhì)紊亂、血壓增高、血尿糖增高、行為障礙及免疫抑制等。長期應(yīng)用會產(chǎn)生感染、肥厚梗阻性心肌病等較嚴(yán)重的并發(fā)癥。采用短效的倍他米松聯(lián)合長效的去炎松做瘤內(nèi)注射治療血管瘤，可減少全身用藥的副反應(yīng)，其療效與全身用藥類似。

1．2二苯氧胺：嬰兒增殖期皮膚草莓狀血管瘤血清雌二醇水平增高，瘤體組織有豐富的雌激素受體，可能與血管瘤的發(fā)生與發(fā)展有關(guān)。三苯氧胺(ta－moxifen，TAM)為三苯乙烯類選擇性雌激素受體拮抗劑(antiestrogen，AE)，是目前最常用的雌激素受體拮抗劑，對血管瘤有治療作用。三苯氧胺在體內(nèi)的一些代謝產(chǎn)物被認(rèn)為也同樣具有活性，甚至超過TAM本身。這樣，TAM的某些代謝途徑可能不是藥物的代謝失活而是代謝激活的過程，幾個代謝產(chǎn)物被認(rèn)為是有雌激素拮抗作用，其中4－羥基TAM雖然量少，但其與雌激素受體(estrogen receptor，ER)的親和力達(dá)到TAM的20～30倍。洪莉等報道外用三苯氧胺治療草莓狀血管瘤，能有效抑制瘤體生長，促進(jìn)其進(jìn)入穩(wěn)定期和消退期，縮短自然消退過程。這一臨床初步觀察支持血管瘤雌激素－受體學(xué)說，亦提示三苯氧胺是治療血管瘤的潛在新藥。

1．3抗腫瘤藥物

1．3．1平陽霉素／博來霉素：平陽霉素(pingyangmycin，PYM)是由平陽鏈霉素產(chǎn)生的博來霉素(bleomvcin，BLM)類細(xì)胞毒性糖肽抗腫瘤抗生素，可與鐵的復(fù)合物嵌入DNA，引起DNA單鏈和雙鏈斷裂(但不引起RNA鏈斷裂)，抑制腫瘤DNA的合成和細(xì)胞有絲分裂，促進(jìn)癌細(xì)胞變性壞死。增生性血管瘤由血管內(nèi)皮增生所致，因此在血管瘤的瘤腔內(nèi)注射此藥后可迅速影響血管內(nèi)皮細(xì)胞代謝，抑制細(xì)胞增生，使血管內(nèi)皮細(xì)胞回縮、破碎、血小板粘著、變性壞死并纖維化，導(dǎo)致血管腔閉塞，最終使血管瘤消退。平陽霉素尚可引起血管內(nèi)皮化學(xué)刺激作用，引起無菌性炎癥、血管閉塞，因此可用于治療血管畸形因素引起的海綿狀血管瘤，對混合性血管瘤治療效果好。

平陽霉素可通過靜脈注射、肌肉注射、腫瘤內(nèi)注射或動脈插管等方式給藥，以腫瘤內(nèi)注射給藥最為多見。平陽霉素注射前30min口服非那根，首次將平陽霉素2mg以生理鹽水3m1+2％利多卡因1～2ml溶解，穿刺瘤體見回血后，將藥物注入。以后每次以平陽霉素8mg同前行瘤腔內(nèi)注射，直至瘤體消失。每2周注射1次，3～5次為一個療程。對于局部注射激素2次治療無效的血管瘤，改局部注射平陽霉素／博來霉素往往有效。腫瘤消退后復(fù)發(fā)時再注射同樣有效，年齡越小，療效越明顯。馬永全等應(yīng)用平陽霉素治療單純性海綿狀血管瘤病例928例，有效率98．7％。林建英等用平陽霉素治療頭頸部毛細(xì)血管型、海綿狀及混合性血管瘤132例(155個瘤體)，隨訪6個月～8年，毛細(xì)血管型、海綿狀和混合性血管瘤的治愈和基本治愈率分別為84．0％、88．5％、76．1％，發(fā)熱反應(yīng)為8．33％。博來霉素／平陽霉素注射后常引起過敏及發(fā)熱，注射局部皮膚反應(yīng)較重，長期使用后肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷而引起間質(zhì)性肺炎和肺纖維化，價格昂貴，不作為首選。

1．3．2沙培林：沙培林(Sapylin)是免疫賦活型抗腫瘤免疫治療藥物，是經(jīng)青霉素處理的β溶血性鏈球菌SIP1722低毒株的冷凍干燥制劑。研究證實(shí)，沙培林與瘤細(xì)胞直接接觸，通過阻礙細(xì)胞合成DNA、RNA、蛋白質(zhì)或使蛋白質(zhì)變性及細(xì)胞崩解，直接殺傷腫瘤細(xì)胞，激活宿主細(xì)胞免疫功能，提高T細(xì)胞和NK細(xì)胞活性：調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群，使CD／CD₄及CD₄／CD₈上升，是較理想的生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑。沙培林可迅速抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，促使血管瘤局部產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，破壞血管畸形內(nèi)上皮層，產(chǎn)生免疫反應(yīng)性無菌性炎癥，導(dǎo)致血管瘤和血管畸形萎縮硬化。治療過程中可能出現(xiàn)發(fā)熱、局部注射部位紅腫、灼熱、胃腸道反應(yīng)等癥狀，據(jù)報道認(rèn)為是免疫反應(yīng)性無菌性炎癥。偶見白細(xì)胞減少及肺炎樣癥狀，需定期胸透及查血常規(guī)。沙培林注射前需經(jīng)青霉素皮試陰性后，以2kE(1kE相當(dāng)于0．1Mg的干鏈球菌加2700U的青霉素)沙培林溶解在5～10ml生理鹽水中，作瘤體內(nèi)注射。以注射后血管瘤變蒼白、飽滿，深部血管瘤瘤體腫脹或明顯為止，1次／周，每次最大劑量不超過2kE，4次為1個療程。注射4周后如仍有殘留腫瘤，可追加注射。

1．4 H_１受體阻滯劑：異丙嗪為H₁受體阻滯劑，若在皮下注射，會因化學(xué)刺激造成局部組織壞死。異丙嗪注入血管瘤組織可產(chǎn)生無菌性炎癥而達(dá)到治療目的。蘇萬壽報道了32例用異丙嗪局部注射血管瘤的患者，全部治愈。用法為0．025％異丙嗪注射液與注射用水各1ml穿入瘤體緩慢注射至血管瘤顏色變淺，注射后輕揉血管瘤使藥物均勻滲透瘤體，紗布包扎。主要副作用為嗜睡，注射一次未能治愈，可再次注射。

1．5硬化劑：硬化劑種類繁多，包括5％魚肝油酸鈉、尿素、33％高滲氯化鈉、50％葡萄糖、20％水楊酸鈉、50％奎寧烏拉坦、沸水、無水酒精、消痔靈液、十四烷基硫酸鈉等。硬化劑治療的并發(fā)癥包括過敏反應(yīng)、中毒反應(yīng)、皮膚粘膜壞死、遺留瘢痕以及感覺或運(yùn)動神經(jīng)功能障礙等。

1．5．1消痔靈：消痔靈系中藥五倍子、明礬等有效成分制成的藥物，早期用于痔瘡的治療，具有局部致炎作用強(qiáng)、產(chǎn)生炎性栓塞及纖維化程度高等優(yōu)點(diǎn)。將其注入瘤體后，可迅速損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、致細(xì)胞凝集、蛋白凝固、血栓形成、管腔栓塞、組織纖維化，從而阻止瘤體生長，使瘤體縮小，甚至完全消失。除局部有輕、中度的腫脹反應(yīng)外，無其他不良反應(yīng)。注射方法是常規(guī)消毒后于瘤體表面進(jìn)針，注射劑量至瘤體微顯蒼白。付兆臣等通過用免疫酶技術(shù)檢測10例正常人、10例血管瘤患者治療前及8例消痔靈局部注射1個月后外周血清中VEGF的濃度，發(fā)現(xiàn)10例患者血清中VEGF濃度明顯高于正常組，8例患者經(jīng)消痔靈注射1個月后血清中VEGF與正常組無差別。周昌龍等用消痔靈治療海綿狀血管瘤18例，有效率達(dá)72．2％。

1．5．2魚肝油酸鈉：魚肝油酸鈉系魚肝油中提取的不飽和脂肪酸鈉鹽。魚肝油酸鈉注入瘤腔后，引發(fā)血管內(nèi)膜炎，同時迅速與鈣離子結(jié)合形成鈣皂，誘導(dǎo)血小板聚集，促進(jìn)血栓形成，閉塞管腔，迅速瓦解瘤體組織，使瘤體組織短時間內(nèi)壞死脫落。注射時疼痛明顯，偶有過敏反應(yīng)，后期局部瘢痕生成。有時可引起組織器官等嚴(yán)重壞死，因此，對于頜面部等重要部位的硬化治療應(yīng)慎重操作。利用魚肝油酸鈉的直接化學(xué)殺傷作用，破壞瘤腔的血管內(nèi)皮細(xì)胞，有效率達(dá)85．54％～100％。

1．6藥物介入治療：動脈插管注射尿素、平陽霉素治療頭面部巨大海綿狀血管瘤和混合性血管瘤，可使動脈強(qiáng)烈收縮，內(nèi)膜增厚，并在短期內(nèi)閉塞，本法對葡萄酒色斑也有較好療效。術(shù)前進(jìn)行血管造影，同時可配合栓塞治療，把導(dǎo)管經(jīng)股動脈插到動－靜脈瘺區(qū)附近的血管，至各個主要的交通動脈注入與估計靜脈口徑相當(dāng)?shù)乃ㄈ麆?。成功栓塞可減輕癥狀及手術(shù)中的出血，也是一種重要的輔助治療。

1．7抑制血管生成的化學(xué)藥物

抑制血管生成的化學(xué)藥物其作用是間接的，僅能影響調(diào)節(jié)腫瘤血管生成的微環(huán)境，并且效果變異很大?；瘜W(xué)藥物因副作用較大，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

1．7．1干擾素：干擾素(interferon，IFN)是近年來治療血管瘤的一種新嘗試，其機(jī)理可能為：①誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。研究表明，干擾素能抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-xB和激活蛋白酶－1(AP—1)的活性，并能增強(qiáng)腫瘤壞死因子誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；②抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的釋放及堿性成纖維細(xì)胞生長因子轉(zhuǎn)錄和在血管瘤中的合成：③與細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)能調(diào)節(jié)細(xì)胞活性的蛋白質(zhì)合成，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增生和遷移。

干擾素治療血管瘤的不良反應(yīng)表現(xiàn)為消化、造血、神經(jīng)系統(tǒng)的一系列癥狀。大多數(shù)會出現(xiàn)一些流感樣癥侯群，如低燒、肌痛、頭痛、厭食、腹瀉及血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高，中性粒細(xì)胞減少癥，偶爾出現(xiàn)視網(wǎng)膜棉絮狀滲出點(diǎn)。另有研究顯示，干擾素對未發(fā)育完全的中樞神經(jīng)系統(tǒng)有不良影響?；颊哂盟幒蟾邿诔霈F(xiàn)癲癇發(fā)作，甚至引起痙攣性雙癱，導(dǎo)致患者雙下肢運(yùn)動功能障礙。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為副作用是短暫可逆的，在停藥后癥狀可自行消失，但也有學(xué)者認(rèn)為某些神經(jīng)毒性癥狀是永久的。故在應(yīng)用干擾素治療血管瘤時應(yīng)特別注意神經(jīng)毒性反應(yīng)。雖然干擾素治療血管瘤取得了較滿意的臨床效果，但因其副作用明顯，限制了其在臨床上的應(yīng)用。

1．7．2其他：白細(xì)胞介素12(IL-12)作為一種細(xì)胞因子，通過誘導(dǎo)IFN-y的活性，促使內(nèi)源血管生成抑制因子干擾素誘導(dǎo)蛋白－10(IP-10)產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)，在高濃度時對血管生成起抑制作用。

2 有待開發(fā)應(yīng)用于治療血管瘤的藥物

血管瘤發(fā)病機(jī)制的研究表明與血管形成有關(guān)，故理想的治療是應(yīng)用血管發(fā)生抑制劑控制瘤體的增長。血管生成抑制因子血管抑素、內(nèi)皮抑素和抗人VEGF單克隆抗體等，具有毒副作用小、特異性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，有著廣泛的應(yīng)用前景。

2．1血管抑素(angiostatin)：是纖溶酶原的一個特異片段，相當(dāng)于其98～440氨基酸殘基的區(qū)域，是第一個被發(fā)現(xiàn)的腫瘤源性的腫瘤血管生成抑制因子，可與只存在于內(nèi)皮表面的特異性粘附受體如整合蛋白avB3相互作用，從而阻斷由其介導(dǎo)的VEGF、bFGF、TGF-α等促內(nèi)皮細(xì)胞增生和血管生成作用的共同通路，從而抑制血管的生成。

2．2內(nèi)皮抑素(endostatin)：位于膠原XⅧ的C末端球狀區(qū)(NCl)的一內(nèi)源性片段，是膠原XⅧ的酶解產(chǎn)物，對內(nèi)皮細(xì)胞具有高度特異抑制作用。它的直接靶點(diǎn)為瘤周新生毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞，對其他細(xì)胞及正常靜止的內(nèi)皮細(xì)胞無抑制作用。它能引起內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，顯著降低bcl—2和bcl－XL抗凋亡蛋白質(zhì)，抑制腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，從而抑制腫瘤新生血管形成，抑制多種腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。

2．3血小板因子－4(PF-4)：作為天然有效的血管生成抑制因子，可使aFGFR受體下調(diào)，阻斷bFGF和VEGF與其受體的結(jié)合，體外可抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖以及毛細(xì)血管的形成。

3 小結(jié)

目前國內(nèi)、外仍沒有一種藥物或治療手段能根治各種類型的血管瘤，藥物治療需結(jié)合激光、冷凍或手術(shù)等多種治療手段。開發(fā)更加安全有效的血管瘤治療藥物是當(dāng)前研究的重要課題，有待于醫(yī)學(xué)和藥學(xué)工作者的不斷摸索，可望有更加特異性的血管形成抑制劑用于血管瘤的治療。

編輯／李陽利

注：本文中所涉及到的圖表、注解、公式等內(nèi)容請以PDF格式閱讀原文。