局部５－氨基酮戊酸光動(dòng)力學(xué)療法在皮膚科的應(yīng)用

1990年，局部外用5－氨基酮戊酸(AlJA)后照射紅光的局部光動(dòng)力學(xué)療法(Photodynamic Thera—py，PDT)首先應(yīng)用于皮膚科臨床，目前局部外用ALA-PDT主要應(yīng)用于Bowen’s病、淺表型基底細(xì)胞癌和光化性角化病等皮膚腫瘤的治療，同時(shí)也對病毒疣、尋常性痤瘡等顯示了獨(dú)特療效，由于其副作用較少，而且具有良好的美容效果，因而局部外用ALA-PDT療法已經(jīng)成為某些皮膚科疾病非常具有前途的治療方法。本文就ALA-PDT療法在皮膚科的應(yīng)用綜述如下。

1光動(dòng)力療法

PDT的目的是選擇性破壞異常的靶細(xì)胞，而不影響周圍的正常組織。PDT治療的第一步是使靶細(xì)胞產(chǎn)生光敏，這種光敏作用可以通過攝入外源性光敏劑(如卟啉)，也可以通過光敏劑前體(如ALA及其衍生物)進(jìn)入體內(nèi)通過內(nèi)源性途徑產(chǎn)生光敏分子來實(shí)現(xiàn)。由細(xì)胞攝取機(jī)制(跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)因子表達(dá))、血紅素合成酶的活性、鐵的利用、角質(zhì)層的特性、不同組織穿透和分布的不同等因素共同決定了卟啉選擇性進(jìn)入皮膚腫瘤組織中，經(jīng)光照后引起氧自由基的連鎖反應(yīng)是光動(dòng)力學(xué)療法的主要原理。多數(shù)光敏劑是脂溶性的，聚集于細(xì)胞的膜結(jié)構(gòu)而破壞胞膜和線粒體，此外，有絲分裂的重要結(jié)構(gòu)如細(xì)胞的微管和紡錘體也對PDT敏感，PDT最終導(dǎo)致靶細(xì)胞的壞死或凋亡。盡管PDT導(dǎo)致單態(tài)氧的產(chǎn)生，但其作用時(shí)間僅持續(xù)0．01us，因此致DNA突變的可能性很小。

1．1光敏劑ALA及其酯類衍生物：PDT發(fā)展的歷史也是光敏劑發(fā)展的歷史，從最早正式用于PDT的光敏劑一血卟啉衍生物到第二代的ALA，再到現(xiàn)今研究的ALA酯類衍生物、細(xì)菌葉綠素衍生物等，光敏劑在朝著增加靶組織的選擇性，降低非靶組織的光敏性，同時(shí)減少作用持續(xù)時(shí)間的方向發(fā)展。

1990年Kennedy等首先將ALA應(yīng)用于PDT的治療，ALA分子本身并不是光敏劑，但局部應(yīng)用ALA或其酯類衍生物后，利用內(nèi)在的細(xì)胞血紅素生物合成途徑產(chǎn)生光活性的卟啉，在線粒體和細(xì)胞液之間發(fā)生系列酶反應(yīng)，最終轉(zhuǎn)化為原卟啉IX(PpIX)(圖1)，而PplX為熒光分子，通過形成單態(tài)氧和自由基，導(dǎo)致靶器官的細(xì)胞器線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及漿膜等的破壞。ALA不同的衍生物(甲基、己基、庚基、辛基等)與ALA相比較，脂溶性增加，能合成較多的卟啉，對光化性角化病、基底細(xì)胞癌的皮損具有更好的選擇性，但尚需對照實(shí)驗(yàn)來進(jìn)一步證實(shí)。1．2 PDT的光源：PDT光源可以分為傳統(tǒng)光源PDT和激光PDT。傳統(tǒng)光源的主要缺點(diǎn)是很難將光線集中于靶組織，可能導(dǎo)致正常組織加熱，增加治療后產(chǎn)生瘢痕的危險(xiǎn)性。采用連續(xù)光作為光源使得照光時(shí)間延長，患者疼痛感明顯，一般需要加用局部麻醉劑。激光可以集中于很小的靶目標(biāo)，不會(huì)累及周圍組織。研究表明使用同樣的光敏劑、相同的能量密度下，脈沖激光較之連續(xù)性光效果要好，PpIX吸收峰值為410、504、538、576、635 nm(圖2)，目前已經(jīng)應(yīng)用的有氬激光、銅蒸氣激光、Nd：YAG-KTP激光、脈沖染料激光等。脈沖激光能夠減少治療時(shí)間，同時(shí)也減少了患者疼痛的時(shí)間，基本不需要局部外用麻醉劑畸]。目前已有學(xué)者研究飛秒激光作為PDT的光源，但最佳輻照度、波長、不同光源的總能量等參數(shù)迄今尚未建立。

2 局部ALA-PDT的適應(yīng)證

2．1非黑素瘤性皮膚腫瘤：非黑素瘤性皮膚腫瘤是局部ALA-PDT的主要適應(yīng)證，文獻(xiàn)報(bào)道ET-8；ALA-PDT可使80％～100％的光化性角化病、Bowen’s病、淺表型基底細(xì)胞癌等非黑素瘤性皮膚腫瘤獲得臨床痊愈。局部ALA-PDT療法對黑素性腫瘤療效的研究極少且反應(yīng)極差，光線無法穿透腫瘤組織是主要限制因素，研究顯示若在ALA-PDT治療黑素瘤前用1 064nm激光去除黑素能顯著改善療效。光敏劑和激光的穿透深度共同決定了ALA-PDT只能對淺表性的皮損起作用。

2．1．1光化性角化病(Actinic Keratosis，AK)：1999年美國FDA批準(zhǔn)ALA-PDT療法應(yīng)用于AK的治療。Alexiades等治療41例頭面部和肢體末端AK患者，皮膚類型為I～I(xiàn)II型，外用20％的ALA 3h后或14～18 h后，照射595nm脈沖染料激光，結(jié)果一次治療后10天皮損痊愈率為99．47％，無紅斑及其他副作用出現(xiàn)，且發(fā)現(xiàn)ALA外用3h和14～18h后照射激光對療效無顯著性影響。Itoh等最近報(bào)道ALA-PDT治療東方人的面部AK治愈率為82％，但需要3～6次治療。Szeimies等隨機(jī)多中心比較甲基ALA-PDT和冷凍療法對699例AK的療效，所研究的AK患者93％為輕到中等厚度的皮損，92％位于頭面部，單一治療后兩者療效無顯著性差別(前者為69％，后者為75％)，但ALA-PDT組美容效果更好。

2．1．2 Bowen’s病：13項(xiàng)開放研究和3項(xiàng)隨機(jī)對照研究已經(jīng)證實(shí)一次ALA-PDT的治愈率為86％(71／83)，2～3次治療后升高到93％(239／257)。隨訪3～36個(gè)月后復(fù)發(fā)率平均為12％。脈沖染料激光(PDL)作為光源治療Bowen’s病也獲得了較好的療效，一次治療后隨訪1年痊愈率為82％。脈沖染料激光使得光照時(shí)間相對減少，治療過程中患者無需使用局部麻醉劑。PDL作為光源的PDT治療機(jī)制首先是單態(tài)氧的直接細(xì)胞毒效應(yīng)，其次PDL可以封閉腫瘤增生的血管。目前尚無與放射療法、手術(shù)切除治療Bowen’s病的療效對比數(shù)據(jù)。

2．1．3基底細(xì)胞癌(Basal Cell Carcinoma，8CC)：局部ALA-PDT治療淺表型BCC的治愈率為79％～100％，而對結(jié)節(jié)型BCC清除率為10％～75％，可能是因?yàn)锳LA滲透深度和采用光源的穿透深度不夠所致。Thissen等報(bào)道，刮除部分結(jié)節(jié)型BCC皮損后行ALA-PDT治療僅一次，24例患者中22例皮損完全痊愈。為了增加光敏劑的滲透性，有學(xué)者嘗試皮損內(nèi)注射5-ALA，結(jié)果顯示皮損內(nèi)熒光和PpIX水平增高。手術(shù)切除、Mohs’外科和冷凍是BCC治療的一線選擇，PDT被認(rèn)為是二線選擇，但PDT在治療大面積或彌散性皮損、患者年齡太大或太小、不能耐受其他治療方法的患者時(shí)具有特別的價(jià)值。

2．2痤瘡：痤瘡是ALA-PDT最有應(yīng)用前景的皮膚病之一。Pollock等對10例輕、中度背部痤瘡患者進(jìn)行了自身對照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ALA-PDT治療區(qū)域第二次治療后炎性痤瘡丘疹改善較之治療前有顯著性意義，未發(fā)現(xiàn)皮脂和痤瘡丙酸桿菌的顯著性區(qū)別。探討了ALA-PDT治療痤瘡的三個(gè)機(jī)制：①光動(dòng)力學(xué)方法直接殺滅痤瘡丙酸桿菌；②光動(dòng)力學(xué)方法直接損傷皮脂腺，抑制皮脂生成；③通過作用于角質(zhì)形成細(xì)胞減少毛囊阻塞。痤瘡丙酸桿菌和毛囊皮脂腺單位是治療的靶目標(biāo)。另一項(xiàng)日本人的研究也證實(shí)低能量ALA-PDT治療面部痤瘡的療效，一次治療后療效至少維持8周。目前，ALA-PDT對面部、軀干部的痤瘡療效已經(jīng)證實(shí)，但尚需與傳統(tǒng)療法對照觀察療效，并需確定最佳治療參數(shù)。

2．3銀屑?。涸缭?937年就有人嘗試系統(tǒng)PDT治療尋常性銀屑病，光敏劑選擇性聚集于銀屑病皮損和PDT治療過程中的光漂白均己證實(shí)，對照研究隨訪6個(gè)月后證實(shí)ALA-PDT治療與葸林療效相仿，但前者可能出現(xiàn)較長時(shí)間的不適。Yim YC等報(bào)道了l例27歲組織病理學(xué)證實(shí)的頑固性掌跖膿皰型銀屑病患者，掌跖膿皰反復(fù)發(fā)作1年，口服維A酸和外用激素均無效。20％0的ALA膏劑外用于掌跖部位5h后照632 nm二極管激光，光密度為30mw／cm2，劑量為15 J／cm²。每周一次，11次治療后患者皮損痊愈，累積劑量為165J／cm2。然后維持隔周治療3次、每3周治療1次，2次后停止治療。唯一的副作用是治療時(shí)有輕微的灼傷感，但在停止照光后很快消失。ALA-PDT治療銀屑病的療效在不同的臨床試驗(yàn)中差異很大，治療的最佳劑量還未建立，甚至有學(xué)者對ALA-PDT治療銀屑病的療效持否定態(tài)度。

ALA-PDT治療銀屑病的確切機(jī)制尚未明了，目前已經(jīng)證實(shí)PDT可以減少炎癥發(fā)病機(jī)理中細(xì)胞因子的分泌，改變銀屑病患者單核細(xì)胞細(xì)胞因子分泌的模式。體外試驗(yàn)證實(shí)了PDT抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的增生可能是治療銀屑病的機(jī)制之一。另外，已證實(shí)患者口服ALA后銀屑病斑塊接受紅斑劑量的藍(lán)光照射可以致使皮損內(nèi)的T淋巴細(xì)胞凋亡。

2．4頑固性病毒疣：局部ALA-PDT治療頑固性病毒疣的基本原理基于病毒疣炎性過度增生的本質(zhì)，應(yīng)用ALA后PplX在疣皮損內(nèi)積聚是治療的前提。對其他治療方法反應(yīng)差的頑固性疣對ALA-PDT療法反應(yīng)良好，但在局部ALA應(yīng)用之前應(yīng)先剝脫異常增生的角質(zhì)層，直至出現(xiàn)肉眼可見的血管。Stender等證實(shí)ALA-PDT對病毒疣的療效達(dá)56％～100％，重復(fù)ALA-PDT治療較之冷凍療法或不應(yīng)用ALA的PDT具有顯著療效。但頑固性病毒疣治療時(shí)最大的副作用是疼痛，特別是兒童，因而限制了其臨床應(yīng)用。

2．5真菌感染：體外研究已經(jīng)證實(shí)外用ALA可以有效地使皮膚真菌和酵母菌發(fā)生光敏反應(yīng)，而且不會(huì)產(chǎn)生常規(guī)抗真菌藥物的致畸性、肝臟毒性，也不會(huì)產(chǎn)生耐受性。Calzavara等對9例雙側(cè)足趾間真菌感染患者進(jìn)行ALA-PDT對照研究，發(fā)現(xiàn)ALA-PDT對足趾間真菌感染效果良好，但是復(fù)發(fā)迅速。分析認(rèn)為在體內(nèi)環(huán)境下，趾間皮膚的溫度、濕度和pH值可能使ALA的細(xì)胞內(nèi)吸收較差，從而使體內(nèi)光敏劑PplX生物合成不足，除此之外，趾間部位不規(guī)則的立體形狀使ALA和光線吸收的量不一致。然而，較之常用抗真菌藥物服用時(shí)間長、價(jià)格昂貴、易致耐藥菌株的出現(xiàn)等缺點(diǎn)，PDT應(yīng)該成為一種更為實(shí)用的有效治療手段。

2．6其他：在過去的幾年里，國內(nèi)、外有很多嘗試將ALA-PDT應(yīng)用于新的治療適應(yīng)證的報(bào)道，王秀麗等采用ALA-PDT療法治療164例尿道尖銳濕疣，每周一次，最多治療4次后95％的尖銳濕疣獲得完全痊愈，隨訪6～24個(gè)月，只有5％的患者復(fù)發(fā)。其他已經(jīng)報(bào)道有一定療效的疾病包括：T細(xì)胞淋巴瘤、Ka-posi肉瘤、乳房外Paget’s病、光化性唇炎、角化性棘皮瘤、毛囊角化病、斑禿、多毛癥、光老化、限局性硬皮病、播散性淺表性汗孔角化癥等。另外，局部ALA-PDT可以用來診斷皮膚腫瘤，數(shù)據(jù)提示：癌前期皮損攝取光敏劑也顯著增加，皮損熒光較之周圍正常組織顯著增多。這為癌變前期皮損的診斷提供了相對簡單有效的診斷方法。

3局部ALA-PDT的副作用

ALA-PDT一般耐受性較好，偶有輕度、短暫的副作用。疼痛是最常見的副作用，一般發(fā)生于光照早期，持續(xù)時(shí)間較短并逐漸減輕，偶爾超過幾個(gè)小時(shí)，罕見持續(xù)幾天，絕大多數(shù)患者能夠耐受。疼痛可能由PDT刺激神經(jīng)或活性氧致組織破壞引起。局部燒灼感、刺癢感也常見于PDT照光后，一般持續(xù)時(shí)間數(shù)小時(shí)。局部出現(xiàn)紅斑、水腫是與療效一致的。局部的光敏性會(huì)持續(xù)數(shù)小時(shí)，應(yīng)注意避光。偶見炎癥后有色素沉著或色素減退。

4小結(jié)

十幾年來，研究證實(shí)ALA-PDT對一些皮膚科疾病效果較好，特別是頭面部AK、Bowen’s病以及淺表型BCC等。局部ALA-PDT副作用卻相對較少，且具有相當(dāng)不錯(cuò)的美容效果。隨著研究的深入，我們相信ALA-PDT會(huì)在皮膚科疾病的治療中得到大力發(fā)展。

編輯／李陽利

(注：本文中所涉及到的圖表、注解、公式等內(nèi)容請以PDF格式閱讀原文。)