二肽基肽酶4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的臨床療效

單　玲，魯　麗，李延彬，楊　榕

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二肽基肽酶4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的臨床療效

單玲，魯麗，李延彬，楊榕

目的觀察并初步探討二肽基肽酶4(Dipeptidyl peptidase 4,DPP4)抑制劑西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的臨床療效。方法選擇2014年1月至2015年2月來我院就診的63例2型糖尿病患者作為研究對象，隨機分為3組。對照組單一給藥二甲雙胍(A組)、西格列汀(Sitagliptin)(B組)，觀察組(C組)給予西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療，治療12周后檢測并觀察各組總體療效及相關生化指標。結果C組治療后空腹血糖(FBG)、餐后2小時血糖(2hBG)分別為(7.4±1.7)、(8.2±1.9)mmol/L，與A組、B組相比顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。C組糖化血紅蛋白(HbA1c)、體重指數(shù)(BMI)及血尿酸(UA)均較A組、B組呈下降趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論DPP4抑制劑西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病療效顯著，能夠全面控制血糖，降低體重，降低血尿酸，不增加低血糖的發(fā)生，具有良好的安全耐受性，值得臨床應用推廣。

二肽基肽酶4；二甲雙胍；2型糖尿病

0　引言

2型糖尿病是一種復雜的多病因代謝性疾病，以導致高血糖等多重代謝異常為特征，胰島素分泌不足或胰島B細胞數(shù)量減少是引發(fā)糖尿病的主要原因。臨床上主要通過口服降糖藥或注射胰島素來控制血搪，但口服用藥造成的體重增加、低血糖等一系列不良反應給患者帶來的巨大困擾，日漸引起國內外重視，成為近年來研究的熱點[1]。二肽基肽酶4(Dipeptidyl peptidase 4,DPP4)抑制劑西格列汀(Sitagliptin)是一種以腸促胰素為靶點的新型降糖藥[2]，本研究在單一口服二甲雙胍治療基礎上聯(lián)合西格列汀給藥，觀察其療效及安全性?，F(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2014年1月至2015年2月來我院就診的63例初診確診2型糖尿病患者，均符合1999年WHO糖尿病的診斷標準[3]，隨機分為對照組與觀察組。排除標準:①過去12個月有心血管、肝臟或腎臟等重要臟器功能損害者；②神經(jīng)、內分泌或其他重要系統(tǒng)性疾病，難以完成試驗方案或不易對研究結果進行分析者；③曾使用過胰島素或同時使用2種或2種以上口服降糖藥者；④正在妊娠、哺乳、計劃妊娠患者或二甲雙胍、西格列汀說明書上標注的禁忌證者。入組患者年齡27～69歲，空腹血糖(FBG)≥7.0 mmo1/L，7.0%≤HbAlc≤11.0%，試驗前告知研究對象試驗的性質、目的以及可能產(chǎn)生的不良反應，并簽署知情同意書。

1.2研究方案初篩為期2周，給予受試患者二甲雙胍口服治療并向患者進行糖尿病教育，嚴格糖尿病飲食，適量運動。初篩入選患者按1∶1比例隨機分至A組(口服二甲雙胍0.5 g，3次/d)、B組(口服西格列汀100 mg，1次/d)和C組(口服二甲雙胍0.5 g，3次/d基礎上，聯(lián)合口服西格列汀100 mg，1次/d作為初始治療)，隨訪時可調整西格列汀的劑量，以達到并維持FBG≤6.0 mmol/L，治療0、12周時，分別測定血漿糖化血紅蛋白水平。囑受試患者記錄低血糖發(fā)生的時間、誘因、癥狀及體征、持續(xù)時間及緩解情況等不良反應，統(tǒng)計低血糖的次數(shù)。

1.3觀察指標于治療第1周前1天和第12周測定FBG、2hBG及HbA1c等有效性指標。主要評價指標為HbA1c從基線至研究終點的變化，比較受試者血糖控制水平及低血糖發(fā)生率，血糖測定采用葡萄糖氧化酶法，糖化血紅蛋白采用美國PRIMUS糖化血紅蛋白測定儀測定。

1.4不良反應低血糖包括癥狀性、無癥狀性、嚴重和夜間低血糖。僅有心悸、出汗、饑餓感等，無相應血糖濃度記錄為癥狀性低血糖。血糖≤4.0 mmol/L或有明顯低血糖臨床表現(xiàn)者定義為低血糖事件，僅出現(xiàn)饑餓感、流汗、焦慮不安、感覺異常、心悸、震顫、面色蒼白、心動過速及脈壓增寬的自主神經(jīng)癥狀及體征為輕度低血糖，合并出現(xiàn)虛弱、乏力、頭暈、意識模糊、行為異常、認知障礙、視物模糊、復視、中樞性失明、低體溫、癲疒間發(fā)作及昏迷的神經(jīng)性低血糖為中度低血糖，血糖≤2.8 mmol/L，出現(xiàn)意識喪失為重度低血糖[4]。

2　結果

2.1兩組一般資料比較入組患者在性別、年齡、病程、FBG、2hBG、HbA1c及BMI等基本資料方面差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性(P>0.05)。見表1。

表1　入組患者基線資料比較

2.2療效評價治療后三組FBG、2hBG及HbA1c較基線有所下降，C組FBG降低幅度大于B組，C組2hBG較A組降低更顯著(P<0.05)。C組HbA1c低于A組、B組(P>0.05)。治療后C組血尿酸水平低于A組、B組，C組BMI降低水平與A組、B組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2　治療后各組患者各項指標比較

2.3不良反應治療過程中，除A組觀察到1例患者出現(xiàn)癥狀性低血糖外，B組與C組均未見嚴重低血糖事件及與藥物相關的其他不良反應。

3　討論

預防和治療糖尿病是當今醫(yī)學界面臨的重大課題。2型糖尿病初始治療通常包括飲食控制和運動，但這種方法對大多數(shù)患者來說并不能充分降低已升高的血糖，最終需要藥物干預。針對2型糖尿病的病理生理基礎，降低胰島素抵抗和改善B細胞功能是科學有效的治療方法，而傳統(tǒng)的口服降血糖藥物不能直接針對胰島素抵抗及改善B細胞功能衰退，不能維持長期血糖穩(wěn)定、延緩糖尿病進展及顯著降低其極具危害性的并發(fā)癥。

DPP4是一類高特異性絲氨酸蛋白酶，以二聚體形式存在，胰高血糖素樣肽(GLP-1)和葡萄糖依賴促胰島素多肽(GIP)是其天然底物。二者能被DPP4快速降解，發(fā)生失活[5]。早在1964年Elrick發(fā)現(xiàn)，口服葡萄糖對胰島素分泌的促進作用明顯優(yōu)于靜脈注射，這種額外效應被稱為腸促胰島激素效應，這是由位于腸道上皮的內分泌細胞分泌的GIP和GLP-1引起的，這兩種激素被統(tǒng)稱為腸促胰素(Incretin)。GLP-1主要由回腸和空腸的L細胞釋放，具有多種生物學的作用。GLP-1可以作用于B細胞并增強其增殖和分化，減少其凋亡，促進B細胞再生和修復，增加B細胞數(shù)量，從而增強其反應性，進而增強葡萄糖濃度依賴性胰島素釋放。GLP-1還可作用于A細胞，以葡萄糖濃度依賴性降低餐后胰升糖素分泌，減少肝糖原的分解而降低血糖水平。DPP4抑制劑通過競爭性結合DPP4活化部位，使酶的催化活性被抑制，從而使GLP-1和GIP不被酶降解，延長GLP-1和GIP發(fā)揮對A、B細胞的雙重作用及對葡萄糖依賴性調節(jié)的持續(xù)時間，達到穩(wěn)定血糖的目的[6]。

最近研究表明，DPP4抑制劑西格列汀是一種基于多機制的降糖藥，幾乎針對所有2型糖尿病的核心發(fā)病環(huán)節(jié)，能顯著并且平穩(wěn)地降低餐后高血糖，在血糖較低或正常的情況下，不會使血糖進一步降低[7-10]。本研究結果表明，西格列汀單藥對降低FBG的效果與二甲雙胍單藥相當，但對控制2hBG效果優(yōu)于二甲雙胍單藥。此外，本研究結果顯示，C組FBG降低幅度大于B組，C組2hBG較A組降低更為顯著，表明西格列汀聯(lián)合二甲雙胍實現(xiàn)了兩者在降糖機制上的互補:一方面，二甲雙胍主要通過降低肝臟葡萄糖輸出、改善肝臟和肌肉對胰島素的敏感性，有效控制FBG；另一方面，西格列汀通過提高自身胰島B細胞產(chǎn)生胰島素的能力，在血糖升高時增加胰島素的分泌，從而控制2hBG血糖水平提高。因此，西格列汀聯(lián)合二甲雙胍既全面有效控制血糖，又避免了糖尿病治療中降糖藥物容易產(chǎn)生低血糖的風險。

傳統(tǒng)糖尿病藥物治療手段主要是針對血糖控制，而對糖尿病并發(fā)癥的預防和治療作用有限[11-12]。西格列汀作為新型口服抗高血糖藥物，除了顯著、持久地降低HbA1c外，還可減緩糖尿病患者進食后的胃排空速度，增強患者的飽腹感，抑制患者下丘腦攝食中樞的病理性亢進，減少熱量過多攝入，從而起到減輕體重、增強胰島素受體敏感性的作用，具有一定的延緩糖尿病進展及減少心血管并發(fā)癥的潛力[13]。除HbA1c外，本研究中對BMI及血尿酸水平進行了觀察，結果顯示：西格列汀聯(lián)合二甲雙胍的效果優(yōu)于兩者單獨給藥，聯(lián)合治療與單藥治療BMI降低水平無顯著差異，前者血尿酸水平較后者有所降低，提示其除了可用于改善2型糖尿病患者血糖外，可能同時具有作用于多種組織，調節(jié)改善機體整體代謝功能，在機體水平整合了多靶點的作用，其機制尚待進一步研究證實[14]。本研究中除A組1例患者出現(xiàn)癥狀性低血糖外，未觀察到嚴重低血糖事件及過敏性休克、血管性水腫、剝脫性皮炎等不良反應[15]，考慮可能與隨訪時間或樣本量有限有關，有待于大規(guī)模的臨床研究中觀察。

綜上所述，西格列汀聯(lián)合二甲雙胍針對胰島素缺乏、胰島素抵抗和葡萄糖利用障礙等多個2型糖尿病發(fā)病機制的關鍵環(huán)節(jié)，可全面有效降低血糖水平，且不增加2型糖尿病患者體重增加和發(fā)生低血糖的風險，治療效果顯著優(yōu)于單藥治療，安全性和耐受性良好，具有廣闊的臨床應用前景。

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Clinical effect of dipeptidyl peptidase 4 combined with metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus

SHAN Ling,LU Li,LI Yan-bin,YANG Rong

(Department of Endocrine,Liaoning Provincial Hospital,Shenyang 110016,China)

ObjectiveTo investigate the effects of dipeptidyl peptidase 4 inhibitor (sitag liptin)combined with metformin in the treatment of patients with type 2 diabetes mellitus.MethodsTotally 63 cases of type 2 diabetes in our hospital from January 2014 to February 2015 were selected and randomly divided into three groups:control group (group A,group B) was given single use of metformin (group A) or sitagliptin (group B);observation group (group C) was given metformin combined with sitagliptin.Biochemical indicator was determined,and overall curative effect was observed after 12 weeks of treatment.ResultsThe fasting blood glucose and 2-hour postprandial blood glucose of group C was (7.4±1.7) and (8.2±1.9) mmol/L respectively,which was lower than that of group A and group B (P<0.05).The levels of glycated hemoglobin blood (HbA1c),body mass index (BMI) and uric acid (UA) of group C were slightly lower than those of group A and group B,but there was no significant difference (P>0.05).ConclusionSitagliptin combined with metformin has significant curative effect in the treatment of type 2 diabetes mellitus,which can control diabetes generally,reduce body weight and decrease the serum UA levels with a good safety and tolerance.It is worth using in clinical practice.

Dipeptidyl peptidase 4;Metformin;Type 2 diabetes

2016-02-29

遼寧省人民醫(yī)院內分泌科，沈陽 110016

10.14053/j.cnki.ppcr.201609009