游離脂肪酸與老年2型糖尿病患者輕度認(rèn)知功能障礙的研究

虎子穎 袁慧娟 汪艷芳 鄭瑞芝 張會(huì)峰

河南省人民醫(yī)院(鄭州大學(xué)人民醫(yī)院)內(nèi)分泌科，河南 鄭州 450003

游離脂肪酸與老年2型糖尿病患者輕度認(rèn)知功能障礙的研究

虎子穎 袁慧娟△汪艷芳 鄭瑞芝 張會(huì)峰

河南省人民醫(yī)院(鄭州大學(xué)人民醫(yī)院)內(nèi)分泌科，河南 鄭州 450003

目的 探討游離脂肪酸(FFA)與老年2型糖尿病(T2DM)患者輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)的關(guān)系。方法 選擇85例老年T2DM患者，應(yīng)用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估(MoCA)量表評(píng)定認(rèn)知功能，分為T(mén)2DM認(rèn)知功能正常組(T2DM-NC)45例和T2DM認(rèn)知功能障礙組(T2DM-MCI)40例，另選擇糖耐量正常且認(rèn)知功能正常者35例為對(duì)照組(NC)。測(cè)定3組FFA、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血脂等。結(jié)果 T2DM-MCI組FFA水平(7.45±0.13)mmol/L高于T2DM-NC組(6.32±0.13)mmol/L及NC組(4.56±0.11)mmol/L。T2DM-MCI患者的MoCA評(píng)分與糖尿病病程(r=-0.507，P=0.001)、FPG(r=-0.581，P<0.001)、HOMA-IR(r=-0.360，P=0.022)、HbA1c(r=-0.533，P<0.001)、TC(r=-0.358，P=0.023)、TG(r=-0.408，P=0.009)、LDL-C(r=-0.377，P=0.016)、FFA水平(r=-0.566，P<0.001)呈負(fù)相關(guān)，與HDL-C(r=0.365，P=0.021)呈正相關(guān)。多重線性回歸分析結(jié)果示，F(xiàn)PG(=-0.290，P=0.015)、HbA1c(=-0.272，P=0.019)、FFA(=-0.375，P=0.001)、病程(=-0.248，P=0.037)是MoCA評(píng)分的危險(xiǎn)因素。結(jié)論 血清FFA是T2DM患者M(jìn)CI的危險(xiǎn)因素。

2型糖尿??；輕度認(rèn)知功能障礙；蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估；游離脂肪酸

研究表明，中國(guó)的糖尿病患病率高達(dá)11.6%，其中主要為2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)[1]。糖尿病所引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變逐漸受到重視，輕度認(rèn)知功能障礙具有轉(zhuǎn)化為癡呆的高風(fēng)險(xiǎn)[2]。目前，對(duì)糖尿病中樞神經(jīng)功能障礙的確切機(jī)制尚不清楚，游離脂肪酸(free fatty acids，F(xiàn)FA)與T2DM密切相關(guān)[3]。本研究以T2DM合并認(rèn)知功能障礙與認(rèn)知功能正常患者為研究對(duì)象，應(yīng)用酶比色法測(cè)定血清FFA水平，探討FFA在T2DM合并認(rèn)知功能障礙中的作用。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選取2013-09-2014-12于河南省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的T2DM患者85例，應(yīng)用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估(MoCA)量表測(cè)評(píng)認(rèn)知功能，根據(jù)是否合并認(rèn)知功能障礙分為T(mén)2DM-MCI組40例，男22例，女18例，病程(11.25±3.61)a，年齡(67.43±3.82)歲；T2DM-NC組45例，男24例，女21例，病程(8.73±3.27)a，年齡(66.84±4.27)歲。另選取我院體檢中心的健康體檢者35例為正常對(duì)照(NC)組，男19例，女16例，年齡(66.09士4.65)歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：T2DM診斷按照1999年世界衛(wèi)生組織的標(biāo)準(zhǔn)；MCI參照2006年歐洲阿爾茨海默病協(xié)會(huì)MCI工作小組提出的診斷程序[4]。年齡61～75歲；有能夠接受神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試的足夠的視覺(jué)和聽(tīng)覺(jué)分辨力；MCI篩選前1 a內(nèi)頭顱CT或MRI掃描，無(wú)梗死、感染或其他局灶性損傷的證據(jù)，同時(shí)也無(wú)相關(guān)的臨床癥狀；主訴記憶力減退，并被他人所證實(shí)；臨床評(píng)估證實(shí)認(rèn)知功能障礙，蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估(Montreal cognitive assessment，MoCA)量表評(píng)分<26分；臨床癡呆分級(jí)(clinical dementia rating，CDR)量表評(píng)分0.5分，遺忘型CDR量表記憶項(xiàng)得分≥0.5分；總的認(rèn)知功能保存充分；日常生活活動(dòng)保持完好或有很輕微的損害，如工具性日常生活活動(dòng)(instrumental activities of daily living，IADL)量表評(píng)分至少16分。

排除標(biāo)準(zhǔn)：明顯的視力、聽(tīng)力障礙，影響認(rèn)知功能測(cè)試；近3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)過(guò)糖尿病酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥；腦血管疾??；嚴(yán)重腎、肺、心功能衰竭史；引起癡呆的神經(jīng)系統(tǒng)任何疾病，包括有已知的腦結(jié)構(gòu)異?；驀?yán)重頭外傷史伴有持續(xù)神經(jīng)功能缺損，帕金森病、AD、血管性癡呆；既往2 a內(nèi)有藥物、酒精依賴或?yàn)E用史；既往2 a內(nèi)患有抑郁癥；篩選前1個(gè)月內(nèi)使用過(guò)下列藥物：抗帕金森病藥物、抗癲癇藥、鎮(zhèn)靜性或短效抗焦慮劑藥物、巴比妥類和苯二氮類藥物，有明顯抗膽堿能或膽堿能不良反應(yīng)的藥物。

1．2 方法

1．2．1 臨床資料收集：所有受試者一般情況及基本信息入組時(shí)均進(jìn)行登記。糖尿病病程、性別、年齡、受教育時(shí)間、體質(zhì)量、身高及血壓等病歷資料均進(jìn)行記錄。計(jì)算BMI和穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，即HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。

1．2．2 認(rèn)知功能測(cè)定：盡量避免環(huán)境干擾。對(duì)測(cè)評(píng)人員進(jìn)行嚴(yán)格專業(yè)培訓(xùn)，使用標(biāo)準(zhǔn)化用語(yǔ)和統(tǒng)一調(diào)查表。對(duì)所有研究受試者均進(jìn)行MoCA量表(北京版)、IADL、CDR、哈金斯基缺血量表、漢密爾頓抑郁/焦慮情緒測(cè)定表測(cè)評(píng)。

1．2．3 生化指標(biāo)檢測(cè)：離子交換層析高壓液相分離法測(cè)定糖化血紅蛋白(HbA1c)，所用儀器為美國(guó)產(chǎn)Bio-Rad Variant Ⅱ型。葡萄糖氧化酶法測(cè)定血糖值；酶偶聯(lián)比色法測(cè)定甘油三酯(TG)，膽固醇(TC)；直接法測(cè)定高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)；所用儀器均為日本產(chǎn)Olympus AU 5400型。

1．2．4 游離脂肪酸的檢測(cè)：T2DM組與對(duì)照組均禁食12 h，清晨空腹經(jīng)肘靜脈采血3 mL分離血清，應(yīng)用酶比色法測(cè)定血清FFA水平，F(xiàn)FA檢測(cè)試劑盒購(gòu)自南京建成生物工程研究所。

2 結(jié)果

2．1 3組一般情況比較 3組病程、TC、TG、LDL-C、HDL-C、FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、FFA比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。T2DM-MCI組與T2DM-NC組相比，病程、TC、TG、FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、FFA差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 3組臨床資料及檢驗(yàn)指標(biāo)比較±s)

注：與對(duì)照組比較，P<0.05；與T2DM-NC組比較，P<0.05

2．2 蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表及子項(xiàng)目比較 T2DM-MCI組與NC組相比，MoCA評(píng)分、視空間與執(zhí)行功能、延遲回憶、語(yǔ)言差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。T2DM-MCI組與T2DM-NC組相比，MoCA評(píng)分、視空間與執(zhí)行功能、延遲回憶、語(yǔ)言差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2．3 T2DM-MCI患者FFA與MoCA評(píng)分及子項(xiàng)目的相關(guān)性 T2DM-MCI患者的血清FFA與MoCA評(píng)分總分(r=-0.566，P<0.001)、視空間域與執(zhí)行功能(r=-0.338，P=0.033)、延遲回憶(r=-0.399，P=0.011)、語(yǔ)言(r=-0.313，P=0.049)呈負(fù)相關(guān)。

2．4 T2DM-MCI患者的MoCA評(píng)分與影響因素的相關(guān)性分析 T2DM-MCI患者的MoCA評(píng)分與糖尿病病程(r=-0.507，P=0.001)、FPG(r=-0.581，P<0.001)、HOMA-IR(r=-0.360，P=0.022)、HbA1c(r=-0.533，P<0.001)、TC(r=-0.358，P=0.023)、TG(r=-0.408，P=0.009)、LDL-C(r=-0.377，P=0.016)、血清游離脂肪酸水平(r=-0.566，P<0.001)呈負(fù)相關(guān)，與HDL-C(r=0.365，P=0.021)呈正相關(guān)。見(jiàn)表3。

表2 蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表及子項(xiàng)目比較

注：與對(duì)照組比較，P<0.05；與T2DM-NC組比較，P<0.05

表3 MoCA與各項(xiàng)指標(biāo)的相關(guān)性分析結(jié)果 (r)

2．5 MoCA評(píng)分危險(xiǎn)因素的多重線性回歸 以MoCA評(píng)分為因變量，以糖尿病病程、FPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、HDL-C、FFA為自變量行多重線性回歸分析，F(xiàn)PG、HbA1c、FFA、病程最后進(jìn)入方程，F(xiàn)PG(β=-0.29，P=0.015)、HbA1c(β=-0.272，P=0.019)、FFA(β=-0.375，P=0.001)、病程(β=-0.248，P=0.037)是MoCA評(píng)分的危險(xiǎn)因素(R2=0.34)。見(jiàn)表4。

表4 多元逐步回歸分析MoCA評(píng)分的因素

3 討論

糖尿病可以引起周圍神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變、腎病等微血管并發(fā)癥及糖尿病足、心腦血管疾病等大血管并發(fā)癥。研究報(bào)道，糖尿病可使腦老化進(jìn)程加速，導(dǎo)致患者認(rèn)知功能減退的發(fā)生，進(jìn)一步加重可引起癡呆[5-6]。目前，引起糖尿病認(rèn)知功能障礙的機(jī)制尚不清楚，對(duì)糖尿病相關(guān)危險(xiǎn)因素的調(diào)查、分析，多數(shù)研究報(bào)道不盡一致，對(duì)此類人群早期識(shí)別并進(jìn)行積極干預(yù)，對(duì)阻礙糖尿病輕度認(rèn)知功能障礙的進(jìn)展、改善其預(yù)后具有一定的臨床意義。

T2DM患者常發(fā)生血脂代謝紊亂，以游離脂肪酸(free fatty acids，F(xiàn)FA)升高最為常見(jiàn)，F(xiàn)FA的代謝由脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase，LPL)和激素敏感性脂肪酶(hormone sensitive lipase，HSL)調(diào)節(jié)。LPL可使FFA以甘油三酯形式儲(chǔ)存在脂肪組織，HSL可分解甘油三酯和甘油二酯產(chǎn)生FFA，胰島素能通過(guò)刺激LPL、抑制HSL降低血漿中FFA的水平。存在胰島素抵抗時(shí)，胰島素對(duì)LPL的刺激效果和對(duì)HSL的抑制效果均降低，導(dǎo)致高FFA血癥，F(xiàn)FA過(guò)度堆積引起的脂毒性將損害內(nèi)皮細(xì)胞的正常生理功能和代謝活動(dòng)。高FFA血癥反過(guò)來(lái)又會(huì)加重胰島素抵抗。

T2DM-MCI組FFA水平高于T2DM-NC組及NC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。MoCA評(píng)分血清FFA水平呈負(fù)相關(guān)。以MoCA評(píng)分為因變量，多重線性回歸分析，F(xiàn)FA是MoCA評(píng)分的危險(xiǎn)因素。故我們推測(cè)，F(xiàn)FA可能參與認(rèn)知功能障礙的發(fā)生、發(fā)展。長(zhǎng)期高水平FFA血癥可通過(guò)多種方式影響胰島素的分泌，損害細(xì)胞功能，同時(shí)還干擾胰島素的作用和葡萄糖代謝[7-8]。近年有研究表明，F(xiàn)FA可能通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體在胰島素抵抗和炎癥中發(fā)揮作用[9]。Schrijvers等[10]研究證實(shí)，MCI的發(fā)生與胰島素抵抗及其程度呈正相關(guān)。血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙(vascular endothelial dysfunction，VED)是糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病、動(dòng)脈粥樣硬化等糖尿病血管并發(fā)癥發(fā)生的共同早期階段，主要指一氧化氮合成減少，血管舒張功能減弱，VED與糖尿病高FFA血癥關(guān)系密切。糖尿病高FFA血癥主要通過(guò)炎性反應(yīng)、PKC途徑激活、氧化應(yīng)激、神經(jīng)酰胺、線粒體功能失調(diào)等多條途徑引起VED。

糖尿病患者存在不同程度的認(rèn)知功能障礙，主要表現(xiàn)在記憶、注意、思維、理解、和判斷等方面[11-13]。本研究MCI組與NC組相比，MoCA評(píng)分、視空間與執(zhí)行功能、延遲回憶、語(yǔ)言差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。MCI組與T2DM組相比，MoCA評(píng)分、視空間與執(zhí)行功能、延遲回憶、語(yǔ)言差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。T2DM-MCI患者的血清FFA與視空間域與執(zhí)行功能、延遲回憶、語(yǔ)言呈負(fù)相關(guān)。

T2DM-MCI患者的MoCA評(píng)分與糖尿病病程、FPG、HbA1c呈負(fù)相關(guān)，以MoCA評(píng)分為因變量，F(xiàn)PG、HbA1c、病程是MoCA評(píng)分的危險(xiǎn)因素。糖尿病伴MCI患者糖尿病病程更長(zhǎng)，血清FPG、HbA1c水平升高，這與既往的研究一致[14-15]。Umegaki等[16]研究也發(fā)現(xiàn)，HbA1c水平升高可能與認(rèn)知功能下降有關(guān)。

綜上，糖尿病患者常伴有認(rèn)知功能的改變，F(xiàn)FA和糖尿病認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)，F(xiàn)FA可能參與糖尿病認(rèn)知功能障礙的發(fā)生與發(fā)展，血糖異常、病程是影響認(rèn)知功能障礙的重要原因，積極尋找降低循環(huán)中高FFA、延緩糖尿病輕度認(rèn)知功能障礙的進(jìn)展，已經(jīng)成為防治糖尿病認(rèn)知功能障礙的重要目標(biāo)。

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(收稿2017-01-10)

Relationship between mild cognitive impairment and free fatty acid in older type 2 diabetes mellitus patients

HuZiying，YuanHuijuan，WangYanfang，ZhengRuizhi，ZhangHuifeng

DepartmentofEndocrinology，thePeople′sHospitalofHenanProvince，Zhengzhou450003，ChinaCorrespondingauthor：YuanHuijuan，E-mail：lmls3712@163.com

Objective To explore the relationship between mild cognitive impairment and free fatty acid in older type 2 diabetes mellitus patients．Methods Totally 85 older T2DM patients were divided into T2DM group with normal cognitive function (T2DM-NC group，n=45) and T2DM group with cognitive impairment (T2DM-MCI group，n=40)．In addition，a control group with normal glucose tolerance and cognitive function (NC group，n=35) was formed．For all entrants，free fatty acid，HbA1c，blood lipid，etc．were determined．Results The free fatty acid level in T2DM-MCI group (7.45±0.13)mmol/L was higher than that in T2DM-NC group (6.32±0.13)mmol/L and in NC group (4.56±0.11)mmol/L．The MoCA scores of T2DM-MCI patients were negatively correlated with diabetic duration (r=-0.507，P=0.001)，F(xiàn)PG (r=-0.581，P<0.001)，HOMA-IR (r=-0.360，P=0.022)，HbA1c (r=-0.533，P<0.001)，TC (r=-0.358，P=0.023)，TG (r=-0.408，P=0.009)，LDL-C (r=-0.377，P=0.016) and free fatty acid (r=-0.566，P<0.001)，but were positively correlated with HDL-C (r=0.365，P=0.021)．The result of multiple linear regression analysis shows that FPG (β=-0.29，P=0.015)，HbA1c (β=-0.272，P=0.019)，F(xiàn)FA (β=-0.375，P=0.001) and duration (β=-0.248，P=0.037) are the risk factors of MoCA scores．Conclusion Free fatty acid is the risk factor of T2DM-MCI patients．

Type 2 diabetes mellitus；Mild cognitive impairment；Montreal cognitive assessment；Free fatty acids

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目 61151003；河南省科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目(142300410053)

R587.2

A

1673-5110(2017)12-0023-04

△通訊作者：袁慧娟(1972-)，女，博士，主任醫(yī)師，研究方向：糖尿病、肥胖癥。E-mail：lmls3712@163.com