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    恩替卡韋治療慢性乙型肝炎60例3年臨床觀察

    2012-11-28 12:10:02占勁松
    關(guān)鍵詞:拉米夫定卡韋干擾素

    占勁松

    谷城縣人民醫(yī)院感染科 (湖北谷城,441700)

    目前,已批準(zhǔn)的乙型肝炎抗病毒藥物分為干擾素和核苷(酸)類兩大類。干擾素包括普通干擾素α、聚乙二醇干擾素α;核苷 (酸)類藥物主要有拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋酯。干擾素療效肯定,療程固定,且無耐藥發(fā)生,但其使用受到需注射用藥和不良反應(yīng)大的限制[1~3]。拉米夫定的療效和安全性已得到證實,但因其4年耐藥率高達(dá)70%而使其不宜作為長期使用[4],目前已不被乙型肝炎指南推薦作為一線治療用藥[5,6]。替比夫定雖已證實較拉米夫定抑制HBV DNA的能力更強(qiáng),但其同樣因為兩年耐藥率超過20%而治療受限[7,8]。阿德福韋酯抑制病毒的能力弱,且起效慢,可引起腎功能損傷等不良反應(yīng),5年耐藥率仍高達(dá)20%,目前亦不被乙型肝炎指南推薦作為一線治療用藥[9]。替諾福韋酯治療乙型肝炎患者能夠獲得高水平的病毒抑制,但目前為止,尚無3年甚至更長時間療效和耐藥數(shù)據(jù)的報道,且在我國尚未批準(zhǔn)上市[10]。恩替卡韋因其抗HBV能力強(qiáng),耐藥發(fā)生率低 (5年耐藥率約1.2%),故目前被歐美國家乙型肝炎防治指南推薦為一線用藥。近年來,我們用恩替卡韋治療了60例慢性乙型肝炎 (CHB)患者,取得較好的臨床療效,現(xiàn)將治療3年 (144周)的結(jié)果報導(dǎo)如下。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料 60例患者均為2007年1月至2010年3月我院門診及住院的CHB患者[均為HBeAg陽性,且丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT)>2ULN(正常值上限)],其中男41例,女19例,平均年齡37.7歲。其診斷均符合2000年《病毒性肝炎防治指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11],排除甲、丙、丁、戊型肝炎病毒及HIV感染、曾使用拉米夫定12周以上或在最近6個月內(nèi)曾接受其他抗病毒治療者。

    1.2 治療方法 60例CHB患者均給予恩替卡韋片 (博路定片0.5mg/次,口服,1次/d)治療,療程共144周,所用藥物由上海施貴寶公司生產(chǎn)。

    1.3 觀察指標(biāo)與方法 定量PCR法檢測HBV DNA(檢測低限值為500copies/ml)。酶聯(lián)免疫法檢測乙肝病毒標(biāo)志物(HBV-M)。常規(guī)生化檢測血清ALT?;蛐图澳退幬稽c(diǎn)檢測由上級醫(yī)院相關(guān)實驗室完成。

    ①安全性分析:恩替卡韋長期隊列的安全性分析為治療期間發(fā)生的不良事件,包括治療或隨訪期間出現(xiàn)的死亡病例。②有效性分析:在基線和3年間每隔24周評估一次隊列有效性,評估包括在48周、96周、144周達(dá)到以下指標(biāo)的患者比率:HBV DNA陰轉(zhuǎn) (<500copies/ml)率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和ALT復(fù)常率。③耐藥性分析:對于48周、96周、144周時HBV DNA>500copies/ml,或在到達(dá)3年治療終點(diǎn)之前因任何原因中止治療,且中止治療時HBV DNA>500 copies/ml的患者進(jìn)行基因型和耐藥位點(diǎn)檢測,評估恩替卡韋耐藥發(fā)生率。

    1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均采用描述性分析。

    2 結(jié)果

    2.1 安全性評估 服用恩替卡韋144周期間,該隊列患者未出現(xiàn)不良反應(yīng)或因不良反應(yīng)而中止恩替卡韋治療,且在此期間無1例患者進(jìn)展為肝硬化、肝細(xì)胞癌 (HCC)。

    2.2 有效性分析 研究期間,大部分患者治療早期即可獲得較好的HBV DNA抑制,且持續(xù)治療3年能夠增強(qiáng)或維持病毒學(xué)應(yīng)答。隨治療時間延長,HBV DNA陰轉(zhuǎn)率逐年升高,治療144周療程結(jié)束時,僅有1例患者HBV DNA>500copies/ml,陰轉(zhuǎn)率為98%(59/60),見圖1。

    圖1 恩替卡韋治療48、96、144周HBV DNA陰轉(zhuǎn)患者比例

    ALT復(fù)常率患者在48周達(dá)到70%(42/60),96周時達(dá)到81.67%(49/60),144周時達(dá)到93.33%(56/60);獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者48周有16.67%(10/60),144周時達(dá)到35%(21/60)。

    2.3 耐藥和病毒學(xué)突破 治療期間,僅有1例發(fā)生ALT反彈,但追蹤其結(jié)果隨著恩替卡韋應(yīng)用時間延長亦在1年內(nèi)ALT復(fù)常。結(jié)合參與研究患者的病毒學(xué)指標(biāo)、生化學(xué)指標(biāo)評價,同時對相關(guān)患者進(jìn)行基因型、耐藥位點(diǎn)檢測,本組患者中未發(fā)現(xiàn)恩替卡韋耐藥的發(fā)生。

    3 討論

    有研究證實:HBV DNA可作為CHB疾病進(jìn)展的獨(dú)立危險因素,高病毒載量的CHB患者 (持續(xù)病毒復(fù)制)出現(xiàn)肝硬化、HCC及其致命并發(fā)癥的風(fēng)險最高[12,13]。因此,世界各地的CHB防治指南均特別強(qiáng)調(diào)最大限度地長期持續(xù)抑制HBV DNA的重要性,從而減少或延緩肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生[5~7]。

    本臨床觀察提供了CHB患者中長期使用恩替卡韋的數(shù)據(jù),從循證醫(yī)學(xué)角度詮釋該人群中進(jìn)行長期恩替卡韋治療可獲得持久的HBV DNA抑制。多項關(guān)于疾病進(jìn)展和臨床結(jié)局的研究認(rèn)為最大限度地抑制HBV DNA的重要性在于避免或盡可能減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化,延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生,從而改善患者生活質(zhì)量和延長存活時間。病毒載量持續(xù)增高的患者發(fā)生進(jìn)展性肝病和不良結(jié)局的風(fēng)險大大增加[12,13]。結(jié)合目前臨床實際工作及有關(guān)研究可見,即使HBV DNA水平較低,仍有發(fā)生肝硬化、HCC的風(fēng)險。目前CHB防治指南一致推薦將持續(xù)HBV DNA抑制作為抗HBV的主要目標(biāo)[5,6],其關(guān)鍵應(yīng)避免耐藥的發(fā)生,故高效低毒高耐藥基因屏障的藥物必然成為抗乙肝病毒治療的主流。

    本研究結(jié)果表明,接受恩替卡韋治療3年的患者,其中絕大部分治療1、2年均可達(dá)到HBV DNA陰轉(zhuǎn) (<500copies/ml)。監(jiān)測該隊列中耐藥觀察提示,恩替卡韋長期治療耐藥率極低,且與其他抗乙肝病毒藥物的長期數(shù)據(jù)差異顯著,其低耐藥認(rèn)為是其強(qiáng)效病毒抑制能力和高耐藥基因屏障的結(jié)果。治療144周時,ALT復(fù)常率達(dá)到93.33%。

    目前,恩替卡韋現(xiàn)被世界各地的CHB防治指南一致推薦為核苷酸類藥物治療CHB的一線用藥和優(yōu)先治療選擇。本研究結(jié)果亦顯示,恩替卡韋治療CHB,能獲得較高的HBV DNA抑制率和ALT復(fù)常率,且耐藥率很低。由于其安全性高、強(qiáng)效、低耐藥和患者耐受性良好,可作為目前臨床上CHB治療的首選藥物。

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