病毒感染與小兒腸套疊病因的關系

余溪洋(綜述),徐　兵(審校)

(安徽醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院兒外科，合肥 230001)

病毒感染與小兒腸套疊病因的關系

余溪洋△(綜述),徐兵※(審校)

(安徽醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院兒外科，合肥 230001)

腸套疊是嬰幼兒期引起腸梗阻最常見的原因，多由回腸經(jīng)過回盲部套入結腸而阻塞腸管。本病主要發(fā)生于4～10個月的兒童[1]，其具體發(fā)病原因及機制到目前為止尚不完全清楚，一般認為原發(fā)性腸套疊與飲食改變、解剖因素、病毒感染、腸道痙攣和免疫反應等有關。這些因素常引起患兒回盲部解剖位置、形態(tài)和功能發(fā)生改變(如淋巴結腫大、腸壁增厚、炎癥、痙攣、水腫)，導致腸功能紊亂，持續(xù)性痙攣的腸管環(huán)肌失去節(jié)律性致蠕動異常而誘發(fā)腸套疊[2]。病毒感染學說一直倍受關注，現(xiàn)就一些與腸套疊發(fā)病相關的熱門病毒綜述如下。

1輪狀病毒

輪狀病毒屬于RNA基因組片段病毒，我國輪狀病毒G血清型主要以G3為主，輪狀病毒P基因型則是以P8優(yōu)勢株[3]。早在20世紀70年代，Konno等[4]從腸套疊患兒糞便中檢測出輪狀病毒，并認為輪狀病毒感染與腸套疊可能存在聯(lián)系。Robinson等[5]采用分組對照方法測量嬰幼兒的回腸壁厚度和腸系膜淋巴結大小后發(fā)現(xiàn)輪狀病毒感染期間患兒末端回腸壁增厚和系膜淋巴結腫大，提示輪狀病毒感染可能引起腸套疊。國內(nèi)學者張健等[6]用酶聯(lián)免疫吸附測定試驗及聚丙烯酰胺凝膠電泳等病毒學方法顯示，80例腸套疊患兒中輪狀病毒感染24例，檢出率為30%，認為輪狀病毒感染導致腹瀉時較易引起腸套疊的發(fā)生。然而趙長安等[7]對150例兒童分組行糞便輪狀病毒檢測(72例明確診斷為腸套疊，78例為健康兒童)，結果顯示腸套疊組聚丙烯酰胺凝膠電泳檢測均為陰性，健康兒童組中發(fā)現(xiàn)1例感染輪狀病毒。兩組之間的差異無統(tǒng)計學意義，認為輪狀病毒的感染具有顯著的季節(jié)性特點，其并不能引起小兒原發(fā)性腸套疊的發(fā)生。所以感染輪狀病毒是否在嬰幼兒原發(fā)性腸套疊發(fā)病中起作用，目前仍存在爭論。

近年來，輪狀病毒疫苗的開發(fā)及利用對預防嬰幼兒腸套疊發(fā)生的作用受到很大關注。接種輪狀病毒疫苗被認為可誘發(fā)嬰幼兒原發(fā)性腸疊的發(fā)生，疫苗的研發(fā)與應用曾一度受到影響。現(xiàn)存的輪狀病毒疫苗有觸發(fā)嬰幼兒原發(fā)性發(fā)腸套疊的可能性，發(fā)生率約為1/10 000，這與口服3劑次疫苗的第1劑次有關，并且在>3個月齡的嬰兒中危險性最大[8]。Carlin等[9]采用大量自身對照和病例對照研究發(fā)現(xiàn)在接種RV1、Rotarix、RV5、RotaTeq等常用疫苗1～7 d后可增加腸套疊發(fā)生的危險性，約10萬劑次就有額外增加的6例腸套疊患兒，認為盡管接種疫苗有增加腸套疊發(fā)病的風險，但總體來說利大于弊，因為每年都會減少約6500次因患腸套疊而引起的住院次數(shù)。Weintraub等[10]和Yih等[11]通過大量對比研究發(fā)現(xiàn)，每接種免疫10萬劑次約額外增加1～5例腸套疊病例，而能減少53 000～170 000次住院或門診量，結果證實接種輪狀病毒疫苗對預防腸套疊是大有裨益的。目前為止，研究已經(jīng)確定接種輪狀病毒疫苗引起腸套疊的風險是比較低的，疫苗現(xiàn)在已經(jīng)在全球中高收入的45個國家開始應用，亞非一些國家在未來的3～5年也將推廣[12-14]。接種輪狀病毒疫苗后引發(fā)腸套疊的致病機制也沒有完全合理的說明，需要繼續(xù)關注腸套疊基礎發(fā)病率及流行病學研究，不斷評估輪狀病毒疫苗的安全性及實用性。世界衛(wèi)生組織認為輪狀病毒疫苗應納入所有國家的免疫計劃并優(yōu)先考慮，若接種疫苗后有嚴重過敏反應或者有較重免疫缺陷的患兒則不能接種疫苗,如果有腸套疊或腸畸形以及急性嚴重疾病病史的兒童，接種時應引起高度警惕[8]。

2腺病毒

腺病毒是一種與多種疾病相關的病毒，人類腺病毒在共同生物學、形態(tài)學、遺傳特性上劃分為6種(A～F)[15]。目前公認腺病毒感染可能是原發(fā)性腸套疊的病因之一， 而腺病毒感染后腸系膜淋巴結腫大和腸壁水腫，可能是感染后發(fā)生腸套疊的病理基礎[7]。國內(nèi)外學者對于感染腺病毒后誘發(fā)小兒腸套疊的研究結論持支持態(tài)度。早在20世紀60年代，Bell和 Steyn[16]從腸套疊患兒腫大的腸系膜淋巴結檢測出腺病毒(11例/17例)，健康對照組檢出率較低，認為兒童腸套疊與腺病毒感染關系密切。Guarner等[15]用免疫組織化學的方法在12例腸套疊患兒標本的腸上皮細胞中檢測到4例有腺病毒感染(33%)，得出C型腺病毒在發(fā)生腸套疊中起主要作用的結論。Arbizu等[17]在腸套疊患兒壞死的腸黏膜上皮發(fā)現(xiàn)腺病毒包涵體，提示腺病毒感染在腸套疊的發(fā)展中起到一定作用。Bines等[18]研究原發(fā)性腸套疊患病率在越南和澳大利亞中的差異時發(fā)現(xiàn)非腸道腺病毒(主要為C型)在腸套疊的發(fā)生、發(fā)展中起重要的作用，兩國腸套疊患兒分為兩組，分別檢測糞便中腺病毒C型，在越南為34%，比值比OR為8.2，澳大利亞為40%，OR為44。Okimoto等[19]在其分組研究中從71例腸套疊患兒糞便中檢測出腺病毒56例(78.9%)，認為腺病毒血清1、2、3、5、6、31、40、41型(B亞類和C亞類)在發(fā)病中起關鍵作用，同時其還發(fā)現(xiàn)這些類型病毒在2歲以上孩子腸套疊的發(fā)病中扮演重要角色。

3腸道病毒

腸道病毒屬無包膜單鏈微小RNA病毒，是由脊髓灰質(zhì)炎病毒、柯薩奇病毒、新型腸道病毒及其亞型等70余型病毒組成的一大類病毒，可引起包括脊髓灰質(zhì)炎在內(nèi)的多種疾病，并被認為是病毒性心肌炎的重要病原體[20]。關于腸道病毒感染是否與嬰幼兒腸套疊的病因密切相關，國內(nèi)外學者也做了不少研究，但到目前為止仍沒有統(tǒng)一的定論。20世紀90年代初期，步星耀和金百祥[21]采用逆轉錄聚合酶鏈反應分別對原發(fā)性腸套疊患兒和健康小兒的糞便標本進行腸道病毒RNA檢測，81例4歲以下原發(fā)性腸套疊患兒陽性率37%(30/81)，明顯高于健康兒童11.1%的腸道病毒攜帶率，提示腸道病毒感染可能是部分原發(fā)性腸套疊的病因之一。Moral等[22]也在確診的530例腸道病毒感染的患兒中發(fā)現(xiàn)25例腸套疊，并且也成功地分離出了腸道病毒。

目前沒有可靠的證據(jù)顯示脊髓灰質(zhì)炎病毒能引起腸套疊，研究者偶爾能從腸套疊患兒糞便中分離脊髓灰質(zhì)炎病毒?？诜顾杌屹|(zhì)炎疫苗與腸套疊的關系也曾引起人們的注意，Cameron等[23]通過自身對照研究檢查了24個可能出現(xiàn)腸套疊發(fā)病的危險期，發(fā)現(xiàn)接種疫苗后腸套疊的發(fā)病率相對持平，認為即使各劑量單獨考慮也沒有證據(jù)表明口服脊髓灰質(zhì)炎疫苗和腸套疊之間有緊密關聯(lián)。早在20世紀90年代，Calic等[24]通過回顧對照研究腸套疊患兒的糞便病毒分離，結果顯示柯薩奇病毒與急性腸套疊之間并無相關性。我國學者李煥等[25]檢驗36例原發(fā)性腸套疊患兒血清中柯薩奇病毒IgM，結果顯示36例中無柯薩奇病毒IgM陽性或弱陽性病例，認為柯薩奇病毒與小兒原發(fā)性腸套疊的發(fā)生可能無明確相關性。

4皰疹病毒

皰疹病毒是一群中等大小的雙股DNA病毒，有100個以上成員，根據(jù)其理化性質(zhì)分α、β、γ三個亞科，主要有人類皰疹病毒(human herpesvirus，HHV)、EB病毒(Epstein-barr virus)、巨細胞病毒等，能引起消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。關于皰疹病毒感染與嬰幼兒腸套疊之間的研究不是很多，Hsu等[26]通過病毒培養(yǎng)及血清學檢查等方法檢測腸套疊患兒皰疹病毒感染淋巴細胞時發(fā)現(xiàn)9%(4/43)患兒感染HHV-6，12%(5/43)感染HHV-7，5%(2/43)感染EB病毒，從而得出HHV-6和HHV-7感染與腸套疊的發(fā)病存在聯(lián)系的結論。近來Lappalainen等[27]將原發(fā)性腸套疊患兒與健康患兒做分組對照研究，用聚合酶鏈反應的方法分別檢測血液、糞便、咽拭子、腸系膜淋巴結。在53例腸套疊患兒中分離出腺病毒感染者25例(47%)，HHV-6感染者24例(45%)，巨細胞病毒感染7例(13%)，50份血標本HHV-6陽性率為44%，經(jīng)過統(tǒng)計學分析，認為HHV-6與腺病毒合并感染對腸套疊的發(fā)病起重要作用(P=0.004，OR=12.1，95%CI2.2～66.5)。

5星狀病毒

近年來人類星狀病毒感染與腸套疊的關系受到關注。星狀病毒是星狀病毒科單股正鏈RNA病毒，是一種感染哺乳類及鳥類的病毒，是近幾年嬰幼兒群體中新發(fā)現(xiàn)的微小RNA星狀病毒，易造成群體感染及大規(guī)模流行。分子流行病學研究顯示，人星狀病毒在我國的嬰幼兒群體中的感染較為普遍，人星狀病毒主要引起腹瀉、下腹痛等癥狀，同時也可引起免疫缺陷兒童的病毒血癥及大腦炎，造成醫(yī)源性致死性感染[28]。Lee等[29]報道在腸套疊患兒病例中檢測到星狀病毒(排除其他感染情況)，顯示出腸套疊與星狀病毒可能存在聯(lián)系。Aminu等[30]用酶免疫法及逆轉錄聚合酶鏈反應的方法在 6例腸套疊患兒糞便樣本中檢測出3例星狀病毒感染，并建議今后在研究病毒感染與腸套疊關系時應給予星狀病毒足夠的重視。目前關于星狀病毒與腸套疊之間關系尚缺少大量對照研究，仍需國內(nèi)外學者進一步深入研究。

6諾如病毒

諾如病毒是杯狀病毒科單股正鏈小RNA病毒，無包膜，直徑27～40 nm，外殼是由180個同一種外殼蛋白組成的90個二聚體構成，主要引起嬰幼兒急性腹瀉[31]。諾如病毒引起腸套疊的報道不多，在Lee等[29]和Okimoto等[19]研究中，115例腸套疊患兒檢測到8例排泄諾如病毒，認為其可能參與引發(fā)腸套疊的發(fā)病。有研究認為將諾如病毒顆粒和輪狀病毒VP6蛋白作為幼兒急性腸炎聯(lián)合疫苗，對預防諾如病毒和輪狀病毒腸炎引起的腸套疊有積極作用[32]。

7結語

總之，病毒感染在兒童原發(fā)性腸套疊中扮演重要角色。近年來，隨著國內(nèi)外學者對兒童腸套疊研究的深入，一些新的病毒不斷被發(fā)現(xiàn)，它們在兒童腸套疊的發(fā)生、發(fā)展中起一定作用，但仍不能解釋所有臨床現(xiàn)象，所以確切的發(fā)病機制還有待學者通過大量臨床及基礎的研究來確定。新方法、新病毒不斷發(fā)現(xiàn)、深入研究，必然會給兒童腸套疊預防及治療帶來新的變化。

參考文獻

[1]Bines JE,Ivanoff B.Acute intussusception in infants and children:incidence,clinical presentation,and management:a global perspective[M].Geneva:WHO,2002:1-98.

[2]劉玉獻,徐步存.小兒腸套疊47例臨床治療分析[J].河南外科學雜志,2013,19(5):90-91.

[3]張麗杰,方安.中國嬰幼兒輪狀病毒腹瀉的流行病學和疾病負擔研究進展[J].中國計劃免疫,2007,13(2):186-191.

[4]Konno T,Suzuki H,Kutsuzawa T,etal.Human rotavirus infection in infants and young children with intussusception[J].J Med Virol,1978,2(3):265-269.

[5]Robinson CG,Schulman MH,Zhu Y,etal.Evaluation of anatomic changes in young children with natural rotavirus infection:is intussusception biologically plausible?[J].J Infect Dis,2004,189(8):1382-1387.

[6]張健,戴文獻,黃永,等.嬰幼兒腹瀉病并發(fā)腸套疊90例回顧性分析[J].中國中西醫(yī)結合兒科學,2010,2(5):445-446.

[7]趙長安,周紅,李仲智,等.輪狀病毒感染與小兒原發(fā)性腸套疊關系探討[J].中國基層醫(yī)藥,2005,12(7):769-770.

[8]Steele AD,Patel M,Parashar UD,etal.Rotavirus vaccines for infants in developing countries in Africa and Asia:considerations from a World health organization-sponsored consultation[J].J Infect Dis,2009,200 Suppl 1:S63-69.

[9]Carlin JB,Macartney KK,Lee KJ,etal.Intussusception risk and disease prevention associated with rotavirus vaccines in Australia′s national immunization program[J].Clin Infect Dis,2013,57(10):1427-1434.

[10]Weintraub ES,Baggs J,Duffy J,etal.Risk of intussusception after monovalent rotavirus vaccination[J].N Engl J Med,2014,370(6):513-519.

[11]Yih WK,Lieu TA,Kulldorff M,etal.Intussusception risk after rotavirus vaccination in US infants[J].N Engl J Med,2014,370(6):503-512.

[12]Patel MM,Sato HK,Flannery B,etal.Intussusception risk and health benefits of rotavirus vaccination in Mexico and Brazil[J].N Engl J Med,2011,364(24):2283-2292.

[13]Buttery JP,Danchin MH,Lee KJ,etal.Intussusception following rotavirus vaccine administration:post-marketing surveillance in the National Immunization Program in Australia[J].Vaccine,2011,29(16):3061-3066.

[14]Patel MM,Glass R,Desai R,etal.Fulfilling the promise of rotavirus vaccines:how far have we come since licensure?[J].Lancet Infect Dis,2012,12(7):561-570.

[15]Guarner J,de Leon-Bojorge B,Lopez-Corella E,etal.Intestinal intussusception associated with adenovirus infection in Mexican children[J].Am J Clin Pathol,2003,120(6):845-850.

[16]Bell TM,Steyn JH.Viruses in lymph nodes of children with mesenteric adenitis and intussusception[J].Br Med J,1962,2(5306):700-702.

[17]Arbizu RA,Aljomah G,Kozielski R,etal.Intussusception associated with adenovirus[J].J Pediatr Gastroenterol Nutr，2014，59(5):e41.

[18]Bines JE,Liem NT,Justice FA,etal.Risk factors for intussusception in infants in Vietnam and Australia:adenovirus implicated,but not rotavirus[J].J Pediatr,2006,149(4):452-460.

[19]Okimoto S,Hyodo S,Yamamoto M,etal.Association of viral isolates from stool samples with intussusception in children[J].Int J Infect Dis,2011,15(9):e641-645.

[20]趙長安,周紅,李仲智,等.腸道病毒感染在小兒原發(fā)性腸套疊發(fā)病中的作用[J].中國婦幼衛(wèi)生雜志,2011,2(2):64-66.

[21]步星耀,金百祥.小兒腸套疊與腸道病毒感染[J].中華小兒外科雜志,1995,16(6):346-348.

[22]Moral GL,Rubio Calduch EM,Broto EP,etal.Enteroviral infections in children:clinical and epidemiological findings in 530 patients (1984-1991)[J].An Esp Pediatr,1993,39(6):521-527.

[23]Cameron JC,Walsh D,Finlayson AR,etal.oral polio vaccine and intussusception:a data linkage study using records for vaccination and hospitalization[J].Am J Epidemiol,2006,163(6):528-533.

[25]李煥,劉國慶,譚汝宏,等.原發(fā)性腸套疊患兒血清柯薩奇病毒IgM檢測結果分析[J].臨床小兒外科雜志,2007,6(4):43-44.

[26]Hsu HY,Kao CL,Huang LM,etal.Viral etiology of intussusception in Taiwanese childhood[J].Pediatr Infect Dis J,1998,17(10):893-898.

[27]Lappalainen S,Ylitalo S,Arola A,etal.Simultaneous presence of human herpesvirus 6 and adenovirus infections in intestinal intussusception of young children[J].Acta Paediatr,2012,101(6):663-670.

[28]趙微,?？?趙健,等.人星狀病毒非結構蛋白C末端nsPla/4 蛋白6種刪除突變的構建與表達分析[J].病毒學報,2013,29(5):549-554.

[29]Lee YW,Yang SI,Kim JM,etal．Clinical features and role of viral isolates from stool samples of intussuception in children[J].Pediatr Gastroenterol Hepatol Nutr,2013,16(3):162-170.

[30]Aminu M,Ameh EA,Geyer A,etal.Role of astrovirus in intussusception in Nigerian infants[J].J Trop Pediatr,2009,55(3):192-194.

[31]李紅梅.諾如病毒研究進展[J].華夏醫(yī)學,2013,26(4):856-859.

[32]Blazevic V,Lappalainen S,Nurminen K,etal.Norovirus VLPs and rotavirus VP6 protein as combined vaccine for childhood gastroenteritis[J].Vaccine, 2011,29(45):8126-8133.

摘要：腸套疊主要發(fā)生在嬰幼兒，成人并不常見。該疾病一旦發(fā)生通常發(fā)展較快，嚴重時可導致腸管壞死、中毒性休克，若不及時處理治療可導致患兒死亡。關于嬰幼兒腸套疊的發(fā)病原因和機制至今仍不明確，國內(nèi)外很多學者分別提出了各種學說來解釋腸套疊的發(fā)病原因，如病毒感染學說、腸道痙攣學說等，并且也都積極用試驗來進一步佐證。近年來病毒感染與腸套疊之間聯(lián)系的研究逐漸受到關注。

關鍵詞：腸套疊；病毒；感染；病因學

Relationship between Viral Infection and Pathogenesis of Intussusception in ChildrenYUXi-yang，XUBing.(DepartmentofPediatricSurgery，theAffiliatedProvincialHospitalofAnhuiMedicalUniversity，Hefei230001，China)

Abstract：Intussusception occurs mainly in infants and young children,rarely in adults.Once the disease occurs,it usually develops quickly,and may lead to intestinal necrosis，toxic shock in severe cases,which may even lead to death if no prompt treatment is given.Various theories have been proposed to explain the etiology of intussusception,such as theory of virus infection,theory of intestinal cramps,etc.,which are also actively proved by trials.Studies of the link between virus infection and intussusception have gradually been brought to attention in recent years.

Key words:Intussusception； Virus； Infection； Etiology

收稿日期：2014-10-15修回日期：2014-12-26編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.15.027

中圖分類號:R726.56

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)15-2762-03