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    不同干預(yù)措施在高齡和(或)體弱膠質(zhì)母細胞瘤中應(yīng)用的網(wǎng)狀meta分析

    2018-12-20 07:29:08李梅郝術(shù)紅李金明郭振忠韓仟張衛(wèi)紅付愛軍朱軍陳通
    實用醫(yī)學(xué)雜志 2018年22期
    關(guān)鍵詞:莫唑胺網(wǎng)狀母細胞

    李梅 郝術(shù)紅 李金明 郭振忠 韓仟 張衛(wèi)紅 付愛軍 朱軍 陳通

    華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院1神經(jīng)外科,3護理部(河北唐山063000);2玉田縣醫(yī)院(河北唐山063000)

    針對新診斷膠質(zhì)母細胞瘤患者,目前國際通行的標(biāo)準治療方案為:放療結(jié)合同步輔助替莫唑胺治療[1?2]。但該治療方案隨著患者年齡增加其治療的有效性降低[3]。然而,此類患者接近50%在診斷時年齡超過65歲。年齡和性能狀態(tài)被認為是兩個重要的預(yù)后因素,老年和性能狀態(tài)較差的患者平均生存期僅為幾個月,并沒有長期存活者。以往基于老年患者較差的基線狀態(tài)、治療耐受性差和治療導(dǎo)致副作用的發(fā)生率較高等特征,許多臨床醫(yī)生針對這類患者多采取保守治療,大多數(shù)臨床試驗也將這類患者排除,因此用于指導(dǎo)高齡和體弱膠質(zhì)母細胞瘤患者治療的可靠數(shù)據(jù)較少[4?5]。當(dāng)前在此類患者中的治療方案包括各種不同放療方案、替莫唑胺化療或者不同放療結(jié)合替莫唑胺化療,但哪種方案更合理并沒有達成共識[6?8]。同時,近期發(fā)表的2篇三期臨床隨機試驗也得出了相反的結(jié)論[9?10]。這種矛盾現(xiàn)象進一步增加了臨床醫(yī)生在制定此類患者治療方案方面的難度。網(wǎng)狀meta分析是近年新興的統(tǒng)計學(xué)方法,可以對直接和間接證據(jù)進行整合,分析不同干預(yù)措施間的療效和排序何種方案更優(yōu)兩大作用?;诖祟惤y(tǒng)計學(xué)方法的特點,為了尋求目前最佳治療方案,筆者從網(wǎng)狀meta分析的角度出發(fā),收集當(dāng)前老年膠質(zhì)母細胞瘤治療相關(guān)的所有文章、分析不同干預(yù)措施在此類患者中的有效性、并排序何種方案效果更優(yōu)。

    1 材料與方法

    1.1文獻納入及排除標(biāo)準文章納入標(biāo)準:(1)研究對象:新診斷膠質(zhì)母細胞瘤患者,年齡≥50歲,KPS≥50%或WHO性能評分為0~3;(2)治療措施:各種放療方案、替莫唑胺化療方案或放化療結(jié)合治療方案;(3)研究類型:僅納入隨機臨床試驗,同一作者發(fā)表的相似的文章選擇最近發(fā)表的一篇。(4)結(jié)果指標(biāo):可從原始文章或聯(lián)系原作者獲得總生存期(overall survival,OS)、無進展生存期(progression?free survival,PFS)、總生存率或者Kaplan?Meier生存曲線圖。文章中出現(xiàn)下述情況則進行排除:患者有嚴重的出血或凝血功能障礙,心、肺、肝腎等方面的系統(tǒng)性疾??;先前患有其他類型的低級別膠質(zhì)瘤或其他部位腫瘤;先前接受過替莫唑胺或其他化療藥物治療或其他方式治療;育齡期婦女排除懷孕或者正在哺乳期的患者;沒有對照組的單臂試驗。

    1.2檢索策略采用(glioma OR glioblastoma)AND(elderly OR aged OR frail)AND(temozolo?mide OR temodar OR chemotherapy)AND(radiother?apy OR radiation therapy)AND(randomized con?trolled trial OR random*)英、中文檢索式分別對Pubmed、Cochrane library、EMbase、CNKI、CBM、維普、萬方各數(shù)據(jù)庫進行檢索,截止日期為2018年3月31日;人工檢索相應(yīng)的參考文獻、會議論文摘要、WHO臨床注冊中心正在進行的或已完成尚未發(fā)表的臨床研究、近2~3年發(fā)表的相關(guān)系統(tǒng)評價或meta分析文章中所納入分析的研究。

    1.3資料篩選和質(zhì)量評估由2名經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的系統(tǒng)評價員獨立篩選所有文章,通過閱讀題目、摘要和全文排除無關(guān)、重復(fù)及不符合試驗設(shè)計納入排除標(biāo)準的所有文章;對納入的所有研究采用Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具進行評估;在資料篩選和質(zhì)量評估過程中遇到任何問題,都由二者進行討論、協(xié)商解決或者詢問第三者意見進行解決。

    1.4數(shù)據(jù)提取所有納入分析的研究數(shù)據(jù)提取信息包括:作者、年份、研究對象、每個干預(yù)組人數(shù)、干預(yù)措施類型(如:放、化療劑量、療程)、結(jié)果指標(biāo)(死亡風(fēng)險比及其95%可信區(qū)間)。

    1.5統(tǒng)計學(xué)分析

    1.5.1異質(zhì)性、一致性檢驗對納入所有文章進行異質(zhì)性檢驗,當(dāng)P>0.1、I2<20%時,則認為結(jié)果無異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型(fixed effect model);否則采用隨機效應(yīng)模型(random effect model)。直接和間接證據(jù)進行合并前進行一致性檢驗、分析其是否可進行合并。

    1.5.2網(wǎng)狀meta分析利用網(wǎng)狀meta分析可以對直接和間接證據(jù)進行合并分析的作用,采用統(tǒng)計學(xué)軟件Stata 13.0分析所有干預(yù)措施的治療效果,通過秩序圖排列哪種效果更優(yōu)。

    2 結(jié)果

    2.1文獻檢索流程及結(jié)果按照研究設(shè)計檢索式對各數(shù)據(jù)庫進行檢索,共檢出854篇文章。通過閱讀題目、摘要將重復(fù)和不相關(guān)的文章排除,剩余文章64篇進行全文閱讀;閱讀全文過程中將回顧性研究、單臂試驗等文章排除,剩余12篇;最后按照研究設(shè)計納入、排除標(biāo)準進行篩選,納入7篇文章進行網(wǎng)狀meta分析;其中一個研究為包含3個試驗組的三臂試驗將其整合為2個試驗組的二臂試驗,納入分析的文章包含7種干預(yù)措施,見表1。

    2.2質(zhì)量評估采用Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具,從隨機化、分配隱藏、施盲、選擇性偏倚、不完整資料和其他偏倚6方面進行方法學(xué)的質(zhì)量評估。在原始研究中以隨機化的實施與否為例,進行了隨機化且方法恰當(dāng)則歸為低偏倚風(fēng)險、隨機化實施過程的信息不充分而不足以判斷“高”或“低”則歸為不清楚偏倚風(fēng)險、未進行隨機化則定義為高偏倚風(fēng)險,余下條目均按照此種標(biāo)準評價偏倚風(fēng)險的高低,見圖1。

    2.3傳統(tǒng)meta分析在傳統(tǒng)meta分析中,標(biāo)準放療與大分割放療方案相關(guān)的研究進行合并,無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0%,P=0.64),采用固定效應(yīng)模型;標(biāo)準放療與替莫唑胺方案相關(guān)的研究進行合并,有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=68%,P=0.08),采用隨機效應(yīng)模型(表2)。揭示:在老年膠質(zhì)母細胞瘤患者中,標(biāo)準放療與大分割放療、支持治療、單獨替莫唑胺治療方案相比,在總生存期方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05);大分割放療與單獨替莫唑胺治療、短期放療、大分割放療結(jié)合貝伐單抗方案相比,在總生存期方面差異也無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05);而大分割放療結(jié)合替莫唑胺治療與大分割放療方案相比,延長了此類患者的總生存期(P<0.05)。

    表1 納入文章的基本情況Tab.1 Overview of literature included

    圖1 納入文章的質(zhì)量評估Fig.1 Quality assessment of identified literature

    表2 成對直接比較的meta分析Tab.2 Results of direct pairing comparisons

    2.4 網(wǎng)狀meta分析結(jié)果

    2.4.1 不同干預(yù)措施的網(wǎng)絡(luò)圖繪制進行分析的7種不同干預(yù)措施網(wǎng)絡(luò)圖繪制(圖2),兩干預(yù)間有連線的表示有直接比較證據(jù),沒有連線的表示缺乏直接比較證據(jù),圖中圓點的大小代表樣本量的多少,連線的粗細代表研究數(shù)目的多少。

    圖2 納入分析的7種干預(yù)措施的網(wǎng)絡(luò)圖Fig.2 Network chart of the included 7 different interventions

    2.4.2 網(wǎng)狀meta分析的一致性檢驗納入分析的7種干預(yù)措施存在一個閉合環(huán)遂進行一致性檢驗,發(fā)現(xiàn)不一致因子(inconsistent factor,IF)的95%可行性區(qū)間下限達到0,揭示:無明顯的不一致性(IF=0.83,95%CI=0.00~2.31),直接和間接證據(jù)可進行合并。

    2.4.3 網(wǎng)狀meta分析秩序圖對納入的7種不同干預(yù)措施進行分析(圖3),圖中曲線下面積大小的排序即為該干預(yù)措施治療有效性的排序;從最優(yōu)到最差排序依次為:大分割放療結(jié)合替莫唑胺治療,大分割放療和短期放療,單獨替莫唑胺治療;大分割放療結(jié)合貝伐單抗,標(biāo)準放療,最后為支持治療。

    圖3 不同干預(yù)措施有效性秩序圖Fig.3 Rank chart of the effectively with the different interventions

    3 討論

    目前,考慮到老年和體弱膠質(zhì)母細胞瘤患者的預(yù)期壽命較短,大多數(shù)患者在診斷后幾周或幾個月內(nèi)死亡,因此針對此類患者的治療方案選擇要結(jié)合多重因素[11?12]。2007年進行的一個多中心隨機試驗揭示標(biāo)準放療方案與單獨支持治療方案相比,死亡風(fēng)險降低了53%,且沒有治療相關(guān)的嚴重副作用發(fā)生[13]。一些研究者基于大分割放療方案減少了治療和住院時間,花費較少的特點也提出在這類患者中使用該方案[14]。此外基于膠質(zhì)母細胞瘤血管內(nèi)皮生長因子高表達、MGMT啟動子甲基化狀態(tài)等特點,提出使用替莫唑胺和貝伐單抗等化療藥物治療[15?16]。

    本研究采用網(wǎng)狀meta分析的原理,篩選現(xiàn)有的所有新診斷老年和(或)體弱膠質(zhì)母細胞瘤患者治療相關(guān)的隨機臨床試驗,最后納入7篇文章進行分析。這些研究中包含7種不同的干預(yù)措施,分別為標(biāo)準放療、大分割放療、短期放療、單獨替莫唑胺治療、大分割放療結(jié)合替莫唑胺或貝伐單抗。利用傳統(tǒng)meta分析進行直接配對比較發(fā)現(xiàn),除大分割放療結(jié)合替莫唑胺治療與大分割放療方案相比提高了患者的生存期;其余不同干預(yù)措施間的直接配對比較在此類患者總生存期方面,并沒有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異。在此基礎(chǔ)上對直接和間接比較證據(jù)合并進行網(wǎng)狀meta分析,揭示:在新診斷老年和(或)體弱膠質(zhì)母細胞瘤患者中,大分割放療結(jié)合替莫唑胺治療、大分割和短期放療、單獨替莫唑胺治療、大分割放療結(jié)合貝伐單抗方案的治療有效性均優(yōu)于標(biāo)準放療方案和支持治療,其中排序最優(yōu)的方案為大分割放療結(jié)合替莫唑胺治療。

    根據(jù)原始研究中納入患者的基線狀態(tài)情況,發(fā)現(xiàn)采用大分割放療結(jié)合替莫唑胺治療方案的患者為年齡≥65歲、WHO性能狀態(tài)0~2;即說明在具有較好性能狀態(tài)的老年膠質(zhì)母細胞瘤患者中此方案可能是一個合理的選擇。另一方面,本研究首次從網(wǎng)狀meta分析的角度出發(fā),進一步證實了在此類患者中選擇大分割/短期放療方案和單獨替莫唑胺治療方案比標(biāo)準放療方案更加合理。這一發(fā)現(xiàn)為臨床醫(yī)生針對此類患者治療方面的選擇提供了參考依據(jù)。但本次納入分析的研究在副作用方面并沒有進行詳細的報道,故在將來的研究中仍需探索這7種不同干預(yù)措施的副作用發(fā)生情況。且該統(tǒng)計學(xué)方法很大程度上受限于原始研究質(zhì)量,須待到高質(zhì)量、大型隨機臨床試驗發(fā)表后再次進行評估和分析。

    綜上,本研究首次從網(wǎng)狀meta分析角度出發(fā),揭示:在具有較好性能狀態(tài)的新診斷老年膠質(zhì)母細胞瘤患者中,大分割放療結(jié)合替莫唑胺治療方案是一個合理的選擇;另外,在老年和(或)體弱的新診斷膠質(zhì)母細胞瘤患者中,選擇大分割/短期放療方案和單獨替莫唑胺治療方案更加合理。

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