慢性前列腺炎致男性不育機(jī)制的研究進(jìn)展

韓成賢綜述 董治龍審校

1. 陜西省咸陽(yáng)市第一人民醫(yī)院泌尿外科（咸陽(yáng) 712000）;

2. 蘭州大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科, 甘肅省泌尿系疾病臨床醫(yī)學(xué)中心, 甘肅省泌尿系疾病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

慢性前列腺炎致男性不育機(jī)制的研究進(jìn)展

韓成賢1綜述 董治龍2*審校

1. 陜西省咸陽(yáng)市第一人民醫(yī)院泌尿外科（咸陽(yáng) 712000）;

2. 蘭州大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科, 甘肅省泌尿系疾病臨床醫(yī)學(xué)中心, 甘肅省泌尿系疾病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

經(jīng)過(guò)1年的無(wú)保護(hù)性交而未生育者稱為不育癥。不育癥在人群中的發(fā)生率約15%，其中40%為男方原因，40%系女方原因，其余20%為雙方原因[1]。男性不育是一個(gè)較為復(fù)雜的臨床綜合征，其發(fā)病率近年來(lái)呈逐年上升趨勢(shì)，其原因包括：疾病、手術(shù)、性生活、用藥史、生活史、職業(yè)史等。其中，因慢性前列腺炎（CP）所引起的男性不育近年呈逐漸上升趨勢(shì)，引起了人們廣泛的關(guān)注[2]。前列腺是男性生殖系統(tǒng)的重要器官之一，是具有內(nèi)外雙重分泌功能的性分泌腺。其分泌的前列腺液是精液的重要構(gòu)成成分，占正常男性精液的25%～33%，參與精液的凝固與液化過(guò)程，并提供精子生存的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)[3]。多數(shù)的學(xué)者認(rèn)為CP與男性不育存在著密切的聯(lián)系，對(duì)其機(jī)制進(jìn)行了大量的研究[4]，本文就相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述。

一、活性氧（ROS）影響

CP可導(dǎo)致精液內(nèi)白細(xì)胞（WBC）增多，WBC可以通過(guò)多種機(jī)制影響精子的受孕能力，諸如，可通過(guò)直接吞噬作用，或者氧化應(yīng)激、蛋白酶、細(xì)胞因子等介導(dǎo)精子損傷。正常男性的精漿中含有低水平的氧自由基，而在40%～80%的男性不育患者中，其精漿的氧自由基水平明顯增高[5]。活性氧不同于普通氧，它一般以氧自由基形式存在，在白細(xì)胞精子癥中，激活的粒細(xì)胞（包括多核中性白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞），釋放出大量的氧自由基，主要包括超氧離子（?O2-）、過(guò)氧化氫（H2O2）及氫氧根（?OH-）等，繼而導(dǎo)致精子功能的損害[6]。ROS 導(dǎo)致不育的機(jī)制表現(xiàn)在：（1）抑制ATP 的生成及精子的運(yùn)動(dòng) 其中起主要作用的是H2O2，H2O2通過(guò)膜轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)抑制葡萄糖-6-磷酸脫氫酶等酶的活性，通過(guò)減少煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH） 的產(chǎn)生干擾糖代謝, 并抑制精子線粒體的氧化磷酸化，干擾精子的能量代謝，導(dǎo)致精子運(yùn)動(dòng)停止[7]。另外，次黃嘌呤和黃嘌呤氧化酶產(chǎn)生的ROS 亦可降低三磷酸腺苷酶（ATP ）含量而抑制精子的運(yùn)動(dòng)；（2）生成脂質(zhì)過(guò)氧化物損害精子細(xì)胞膜 過(guò)高的ROS 水平可通過(guò)誘導(dǎo)產(chǎn)生脂質(zhì)過(guò)氧化物，損害精子膜的不飽和脂肪酸，從而損害精子的功能，使精子膜失去流動(dòng)性，精子活力下降，導(dǎo)致精卵不能融合[8]。（3）破壞精子脫氧核糖核酸（DNA）研究表明，ROS 可導(dǎo)致精子染色體發(fā)生交聯(lián)、DNA 堿基氧化及DNA 鏈斷裂[9]。

二、病原體感染的直接和間接影響

由于前列腺富含膽固醇并且由于其解剖位置的關(guān)系，容易尿液反流，這兩個(gè)因素為許多病原體的生長(zhǎng)繁殖提供了必要條件，同時(shí)也為其致病提供了條件, 目前學(xué)術(shù)界的多數(shù)學(xué)者都認(rèn)為厭氧菌是造成男性不育的重要原因之一。有學(xué)者通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)厭氧菌可降低精子對(duì)卵子的穿透力，并引起精液的不液化，畸形精子增多；細(xì)菌通過(guò)細(xì)胞間的相互作用和黏附現(xiàn)象干擾精子的分子結(jié)構(gòu)和細(xì)胞完整性，從而降低患者的生育能力。前列腺感染時(shí)的病原體可以直接對(duì)精子產(chǎn)生不良影響，還可以通過(guò)改變附屬性腺功能，引起生殖免疫反應(yīng)和影響睪丸的生精功能間接影響男性的生育能力[10]。一般情況下，精子不可能接觸大量病原微生物，因此其對(duì)生育力的影響不會(huì)是病原物直接作用于精子本身，而是大量的炎癥細(xì)胞及其活性產(chǎn)物（蛋白酶、細(xì)胞因子）改變精液的成分，通過(guò)精子膜對(duì)精子的形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能造成損害影響生育力[11]。研究表明，前列腺感染性疾病，由于前列腺部位長(zhǎng)期、慢性病變,可累計(jì)生殖道組織器官，發(fā)生相應(yīng)的一些病理改變，可使前列腺及輸精管道出現(xiàn)瘢痕粘連、狹窄、甚至閉鎖，從生精小管到射精管均可發(fā)生梗阻，導(dǎo)致精子輸送障礙[12]，表現(xiàn)為排精困難或者完全性梗阻性無(wú)精子癥。

三、內(nèi)分泌紊亂

前列腺與其他腺體器官一樣富含有血管、淋巴管及神經(jīng)，是其獲得營(yíng)養(yǎng)及實(shí)現(xiàn)內(nèi)分泌與外分泌功能的重要組織學(xué)基礎(chǔ)，隨血液循環(huán)到達(dá)前列腺及其他器官,然后通過(guò)毛細(xì)血管壁進(jìn)入血管外組織。前列腺特異性抗原（prostate specif c antigen, PSA）是精漿中最為豐富的蛋白酶, 主要由前列腺腺上皮柱狀細(xì)胞分泌，其生理功能為降解精液凝膠中的主要蛋白（SgⅠ、SgⅡ及纖維連結(jié)蛋白），使精液液化。在正常生理情況下前列腺腺泡分泌的PSA 與淋巴系統(tǒng)間存在著一個(gè)屏障，主要是由基底膜、基底細(xì)胞和內(nèi)皮層構(gòu)成，因此PSA一般不能通過(guò)淋巴系統(tǒng)進(jìn)入血循環(huán)。前列腺炎癥的病理變化過(guò)程會(huì)損害腺泡和導(dǎo)管上皮細(xì)胞, 并破壞生理屏障的完整性, 會(huì)使PSA滲漏到外周循環(huán)，因此導(dǎo)致血清PSA濃度升高，同時(shí)，隨前列腺液分泌精液的PSA濃度相對(duì)降低，因此精液液化時(shí)間也隨之延長(zhǎng)，最終影響精子成活率與活力[13]。

前列腺小體（prostasomes）是由前列腺上皮細(xì)胞分泌的一種亞細(xì)胞結(jié)構(gòu), 隨著前列腺分泌液進(jìn)入精漿,研究表明其在精子活力、精子內(nèi)Ca 的動(dòng)態(tài)平衡、精液液化方面起作用，同時(shí)還具備調(diào)節(jié)補(bǔ)體與免疫的功能。與此同時(shí)，pH上升對(duì)于前列腺小體的抑制作用也受到關(guān)注。CP 患者前列腺分泌檸檬酸功能下降，導(dǎo)致精液pH值上升，進(jìn)而影響前列腺小體的功能。前列腺小體具有一定的抑制免疫、調(diào)節(jié)補(bǔ)體以及抗菌的功能, 如果其分泌功能未受到明顯影響，前列腺小體發(fā)揮對(duì)精子的保護(hù)作用，因此部分CP患者精液質(zhì)量并不下降[14]。

纖溶酶原激活因子（plasminogen activator, PA）是人體內(nèi)重要的一種水解酶，其廣泛參與人體內(nèi)多種細(xì)胞增殖、遷移和組織重建等生理、病理過(guò)程。研究表明, PA 可能參與精子發(fā)生、成熟、精子獲能、精液液化等諸多涉及男性生殖的生理過(guò)程。PA 在精液中有較高的表達(dá)，其在精液中的活性要遠(yuǎn)高于血液，目前認(rèn)為PA來(lái)源于前列腺腺體的分泌。PA活性與精液液化時(shí)間成反比，與精子密度及活力成正比，慢性前列腺炎患者的精漿PA活性顯著降低，因此認(rèn)為CP影響前列腺的分泌功能，導(dǎo)致PA的降低，從而影響精液質(zhì)量[15]。

炎癥反應(yīng)可致前列腺組織不同程度損害使其通透性增高，促使血液的白細(xì)胞、紅細(xì)胞等可大量滲出或漏出血管外和進(jìn)入前列腺液。前列腺炎疾病患者的前列腺損害常常是多種不同種類與性質(zhì)的病原因子單獨(dú)或混合作用所致，并且可具有較長(zhǎng)的損害過(guò)程與多種不同類型的內(nèi)分泌改變。有調(diào)查研究表明，患有慢性前列腺炎的男性不育患者中，一部分血清睪酮成下降水平，卵泡刺激素（FSH）上升，這種內(nèi)分泌的紊亂將影響男性生育能力[16]。在CP得到有效的治療后，激素水平得以恢復(fù)。

四、免疫反應(yīng)的異常改變

免疫性不育也是CP影響生育的一個(gè)重要機(jī)制。炎癥病灶的存在也可以引起免疫屏障的破壞，精子抗原的暴露，最終可以在體液中產(chǎn)生相關(guān)的免疫抗體和免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。

（一）體液免疫

自從發(fā)現(xiàn)正常前列腺液內(nèi)有 I gG、Ig A以來(lái)，前列腺炎引起的免疫反應(yīng)已引起學(xué)者的廣泛關(guān)注。研究表明，患有慢性前列腺炎的男性不育患者，循環(huán)及局部精子抗體（Anti spermtnti body，AsAb）陽(yáng)性率及抗體滴度明顯高于一般的不育患者。CP伴不育者精漿AsAb陽(yáng)性的精子活力明顯低于AsAb陰性者，而精漿AsAb陽(yáng)性率在CP不育組中高于CP生育組, 更高于正常生育組[17]。慢性前列腺炎不育患者精漿中AsAb比血漿中的AsAb高，提示在生殖道局部易產(chǎn)生 AsAb，認(rèn)為精漿中As Ab 在臨床上更有意義[18]?；颊弋a(chǎn)生 As Ab 的可能機(jī)制為：局部組織屏障遭到破壞，導(dǎo)致精子抗原與免疫系統(tǒng)接觸，從而產(chǎn)生 As Ab[19]。人精子可能與 C P 患者的病原體如大腸埃希菌、 溶脲脲原體等存在交叉抗原[20]。應(yīng)用計(jì)算機(jī)輔助分析技術(shù)發(fā)現(xiàn)449名男性不育患者中IgG、 IgA、 IgM 的陽(yáng)性率分別為2. 9%、 1. 56%、 0. 22%，As Ab 附著于精子的表面， 且主要集中在精子的頭部和尾部，并且對(duì)精子的活動(dòng)力具有重要的影響[21]。研究證實(shí)抗精子抗體可從多個(gè)方面影響生育：（1）影響精子運(yùn)動(dòng)；（2）阻止精子獲能；（3）阻止精子向?qū)m頸管遷移；（4）阻止頂體反應(yīng)；（5）阻止精子穿入并溶解卵透明帶；（6）阻止精卵結(jié)合[22]。雖然不育癥患者AsAb的存在說(shuō)明 AsAb 能導(dǎo)致不育，但AsAb 與免疫性不育之間的關(guān)系仍在討論之中。利用目前的檢測(cè)手段對(duì)AsAb進(jìn)行的定性、定量、定位研究, 結(jié)果在AsAb水平相似的個(gè)體中, 其對(duì)個(gè)體的影響卻大不一致。這種現(xiàn)象可能提示特定抗原-抗體相互作用才會(huì)是導(dǎo)致造成不育的關(guān)鍵因素[23]。

（二）細(xì)胞免疫

研究表明，非細(xì)菌性慢性前列腺炎患者存在一些自身前列腺抗原的細(xì)胞免疫反應(yīng)，PSA和前列腺酸性磷酸酶（PAP）能夠激發(fā)淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)。針對(duì)自身前列腺抗原細(xì)胞的免疫反應(yīng)及其炎癥過(guò)程中將造成CP患者精液質(zhì)量下降，影響男性生育能力[24]。無(wú)論是細(xì)菌性還是非細(xì)菌性前列腺炎，在前列腺液中都有炎癥細(xì)胞，主要是多形白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞。炎癥細(xì)胞能產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，如 T 輔助細(xì)胞能產(chǎn)生 IL-2 及 IL-6， 巨噬細(xì)胞能產(chǎn)生 TNF- α、IL-1β及 IL-8 等。TNF- α、IL-1 β為慢性前列腺炎炎癥感染的標(biāo)志， TNF- α能損害精子與卵透明帶結(jié)合。許多學(xué)者研究認(rèn)為，生殖系統(tǒng)特別是前列腺發(fā)生的長(zhǎng)期炎性反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞因子產(chǎn)生失調(diào)， 會(huì)對(duì)精子功能造成一定程度的損害， 從而導(dǎo)致免疫性不育[25]。研究表明，白細(xì)胞精子癥不育患者精液中 IL 2、 IL 8 水平升高， 使男性生殖器管壁中淋巴細(xì)胞活化， 白細(xì)胞聚集于精液。IL 2 誘導(dǎo)一氧化氮合成 ， 對(duì)精子和生殖組織具有毒性和損害作用而致男性不育[26]。IL 2 導(dǎo)致男性免疫性不育的作用是多方面的， 其在不育癥的作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。細(xì)胞因子可直接或間接影響精子的功能而影響生育，但其機(jī)制還不甚明了[27]，可能通過(guò)細(xì)胞因子作為介質(zhì)進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)，激活 STAT（Signal transducers and activators）蛋白并使之磷酸化，從而影響了精卵結(jié)合[28]。

五、鋅與男性不育

鋅是前列腺分泌的一種最為重要的微量元素，雄激素對(duì)前列腺的泌鋅功能起主要調(diào)節(jié)作用，以保證精液中含有足夠的鋅濃度，目前研究也最多。有調(diào)查研究表明，CP 患者精液中鋅含量明顯減少[29]。鋅對(duì)前列腺有重要的作用，同時(shí)對(duì)精子的生成又具有重要作用其包括：（1）延緩精子細(xì)胞膜的脂質(zhì)氧化；（2）參與生殖系統(tǒng)多種酶的合成；（3）使精子具有良好的活動(dòng)力；（4）維持胞膜結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性和通透性；（5）調(diào)控精子的獲能與頂體反應(yīng)；（6）提高生殖系統(tǒng)抗病原微生物能力。有研究表明精漿缺鋅時(shí)，ROS 產(chǎn)生增加，精漿抗氧化能力下降[30]。

六、精神心理問(wèn)題

調(diào)查研究表明，許多前列腺炎患者存在嚴(yán)重的心理負(fù)擔(dān)和人格特性的改變，尤其是一些久治不愈的患者。國(guó)外多數(shù)學(xué)者認(rèn)為80%的前列腺炎患者會(huì)出現(xiàn)某種精神心理方面的問(wèn)題，20%的患者表現(xiàn)十分嚴(yán)重，長(zhǎng)期緊張、焦慮及抑郁可導(dǎo)致下丘腦-垂體-性腺軸的改變[31]，可引起生殖細(xì)胞和精子的凋亡增加，影響男性生育力。據(jù)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)精神心理方面的患者多是一些性格內(nèi)向、較為敏感甚至略帶神經(jīng)質(zhì)者，一旦患有某種疾病或存有一些異常感覺(jué)，便會(huì)終日惶恐不安，擔(dān)心CP影響性功能及生育能力，多采取一些消極或極端的應(yīng)對(duì)方式，影響前列腺炎的轉(zhuǎn)歸。許多調(diào)查研究表明，約有39.1%的CP患者會(huì)誘發(fā)心因性的性功能障礙，包括勃起功能障礙、不射精、早泄等，從而導(dǎo)致男性不育[32]。

綜上所述，CP與男性不育的發(fā)生密切相關(guān)。隨著臨床和實(shí)驗(yàn)技術(shù)的不斷結(jié)合與發(fā)展，隨著對(duì)CP分類的不斷細(xì)化，CP與精液質(zhì)量的關(guān)系將得到進(jìn)一步闡明。因此，對(duì)于不育癥患者的診療應(yīng)把CP作為一個(gè)重要的病因加以考慮、排除及治療，如確實(shí)存在CP，則應(yīng)通過(guò)去除感染源、控制局部炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)局部微環(huán)境等手段, 以提高精液質(zhì)量, 最終達(dá)到治療不育的目的。

致謝：本課題受蘭州市科技局的項(xiàng)目（編號(hào)2011-2-52）; 甘肅省博士后擇優(yōu)資助項(xiàng)目（編號(hào)：甘人社通2013-219）資助

前列腺炎; 不育,男性; 活性氧; 免疫; 鋅; 病原微生物

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（2013-12-12收稿）

10.3969/j.issn.1008-0848.2014.07.020

R 697.33; R 697.2