重癥顱腦損傷減壓術(shù)患者血清MMP-10、TLR2水平及其與 疾病轉(zhuǎn)歸的關(guān)系

重癥顱腦損傷（sTBI為一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其高致殘率與高致死率一直是臨床關(guān)注的焦點(diǎn)[1]。sTBI常繼發(fā)腦疝，臨床表現(xiàn)為強(qiáng)烈頭痛、反復(fù)嘔吐以及顱內(nèi)壓升高并多伴有腦水腫，重度腦水腫可進(jìn)一步增加顱內(nèi)壓，威脅患者生命安全[2]。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，減壓術(shù)（DC）通過緩解顱內(nèi)壓，改善腦組織灌注，已成為治療sTBI的重要手段，但患者術(shù)后的疾病轉(zhuǎn)歸仍受多種因素影響[3]?；|(zhì)金屬蛋白酶-10（MMP-10）是一種分泌型蛋白酶，來源于巨噬細(xì)胞，能夠參與細(xì)胞增殖分化、血管重塑、炎癥等多種生物學(xué)進(jìn)程[4]。研究發(fā)現(xiàn)，MMP-10與頸動脈粥樣硬化（CAS）以及腦梗死之間存在著顯著的關(guān)聯(lián)性[5]。Toll樣受體2（TLR2）作為模式識別受體（PRR）家族的關(guān)鍵一員，在神經(jīng)炎癥中起著重要作用。TLR2在腦室周圍器官（CVO）中的小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞將外周信息傳遞到大腦其他區(qū)域的過程中起著橋梁作用[7]。本研究旨在分析sTBI患者血清中MMP-10與TLR2的表達(dá)水平變化，并探究二者與患者術(shù)后疾病轉(zhuǎn)歸的關(guān)系，以期為sTBI患者的治療及預(yù)后管理提供新的視角和理論依據(jù)。

1對象與方法

1.1研究對象收集2021年4月—2024年4月本院接受DC治療的sTBI患者94例為觀察組，其中男53例，女41例，平均年齡 （59.57±9.76） 歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)格遵循sTBI相關(guān)診治指南標(biāo)準(zhǔn)8，經(jīng)影像學(xué)檢查確診。（2）符合DC適應(yīng)證，即影像學(xué)檢查顯示存在腦水腫、腦挫裂傷及腦腫脹等顯著占位效應(yīng)，經(jīng)一線治療后患者的顱內(nèi)壓仍持續(xù)處于無法有效控制的狀態(tài)。3）格拉斯哥昏迷量表（GCS）評分3＼～8分。（4）年齡 18～ 70歲。5）人院前受傷時(shí)間未超6 h（6） 臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）高血壓、糖尿病、自身免疫疾病等內(nèi)科疾病。（2）惡性腫瘤。（3）患有精神疾病或存在認(rèn)知障礙。（4）有心腦血管疾病、顱腦外傷病史。5）術(shù)后伴顱內(nèi)感染及全身感染。另選取同期在本院進(jìn)行健康體檢的志愿者90例為對照組，其中男57例，女33例，平均年齡 （58.93±9.51 歲。2組性別 （χ²= 0.924）年齡 （?=0.451 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （Pgt;0.05 。本研究取得患者家屬書面知情同意書，通過醫(yī)院倫理委員會審批（審批號：2021-0014）。

1.2臨床資料收集收集研究對象的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）等一般資料。收集患者病因、是否出現(xiàn)并發(fā)癥和入院時(shí)GCS評分，通過影像學(xué)診斷，進(jìn)一步檢查患者是否合并腦疝、是否為多發(fā)腦挫裂傷。采集觀察組入組次日、對照組健康體檢當(dāng)日的空腹靜脈血 5mL ，采用全自動血常規(guī)儀測量血紅蛋白（Hb）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）。運(yùn)用全自動生化分析儀檢測C反應(yīng)蛋白（CRP）、空腹血糖（FBG）濃度。

1.3酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測血清MMP-1O、TLR2水平2組剩余的空腹靜脈血 2～3mL ，以 3000r/min 離心10min 。收集上層血清樣本，將其保存于 -20°C 備用，避免反復(fù)凍融。嚴(yán)格遵循ELISA試劑盒的操作指南，檢測MMP-10、TLR2水平，試劑盒分別購自無錫市東林科技發(fā)展有限責(zé)任公司、上海澤葉生物科技有限公司。使用酶標(biāo)儀測定 0D₄₅₀ 值，代入標(biāo)準(zhǔn)曲線進(jìn)行計(jì)算。

1.4疾病轉(zhuǎn)歸評估確診為sTBI的患者在接受DC后6個(gè)月，采用格拉斯哥預(yù)后評分（GOS）評定患者疾病轉(zhuǎn)歸情況[10]，以5分制法評估：1分為死亡，2分為植物狀態(tài)（僅能展現(xiàn)出有限的生命體征或反應(yīng)），3分為嚴(yán)重殘疾，4分為中度殘疾，5分為恢復(fù)良好。根據(jù)疾病轉(zhuǎn)歸情況分為良好組（GOS為4＼～5分， n=53 ）和不良組（GOS為1＼～3分， n=41 ，其中死亡5例）。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS27.0軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù) 標(biāo)準(zhǔn)差 ）描述，2組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例 （%） 表示，組間比較采用 χ² 檢驗(yàn)。Spearman法分析MMP-10、TLR2水平與疾病轉(zhuǎn)歸之間的相關(guān)性；Logistic回歸模型分析sTBI患者DC后疾病轉(zhuǎn)歸的影響因素；受試者工作特征（ROC）曲線評估血清MMP-1O、TLR2水平在預(yù)測sTBI患者DC后疾病轉(zhuǎn)歸方面的效能。以 Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1對照組與觀察組血清MMP-10、TLR2水平比較與對照組相比，觀察組血清MMP-10、TLR2表達(dá)水平顯著升高 （Plt;0.01 ），見表1。

2.2不同預(yù)后組臨床資料及血清MMP-10、TLR2水平比較2組性別、年齡、BMI、病因、并發(fā)癥情況，以及 Hb 、WBC、PLT、CRP、FBG水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 Pgt;0.05 ）；與良好組相比，不良組合并腦疝、出現(xiàn)多發(fā)腦挫裂傷比例和血清MMP-10、TLR2水平顯著升高，GCS評分則顯著降低（均 Plt;0.05 ），見表2。

2.3血清MMP-10、TLR2水平與疾病轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性Spearman相關(guān)分析顯示，sTBI患者DC后血清MMP-10、TLR2水平與疾病預(yù)后不良均呈正相關(guān) （r_s） 分別為0.823和0.413，均 Plt;0.05 。

2.4sTBI患者DC后預(yù)后不良的影響因素分析以sTBI患者DC后疾病轉(zhuǎn)歸情況（良好 =0 ，不良 ⁼¹ ）為因變量，以血清MMP-1O、TLR2和GCS評分、合并腦疝（否 ₌₀ ，是 ：=1 ）、多發(fā)腦挫裂傷（否 ₌₀ ，是 ^-1 ）為自變量，構(gòu)建Logistic回歸模型。結(jié)果顯示，血清MMP-10、TLR2水平升高和合并腦疝、發(fā)生多發(fā)腦挫裂傷是影響sTBI患者DC后疾病轉(zhuǎn)歸不良的危險(xiǎn)因素，GCS評分升高則為保護(hù)因素 （Plt;0.05 ），見表3。

2.5血清MMP-1O、TLR2水平對sTBI患者DC后疾病轉(zhuǎn)歸的預(yù)測價(jià)值MMP-10、TLR2二者聯(lián)合檢測的ROC曲線下面積（AUC）優(yōu)于MMP-10和TLR2單獨(dú)檢測 ， Z_{≡≡≡≡≡≡≡IRR}=2.377 ，均Plt;0.05 ），見表4、圖1。

3討論

顱腦損傷源于外部力量直接施加于頭部，進(jìn)而對顱骨、腦組織或其周圍結(jié)構(gòu)造成損傷的一種復(fù)雜病理狀態(tài)[]。GCS被廣泛采納為評估患者意識障礙程度的工具，GCS評分 ?8 分提示患者可能遭受sTBI^[12] 。sTBI對腦組織構(gòu)成更嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，顯著增加神經(jīng)受損的風(fēng)險(xiǎn)，影響患者的記憶力、認(rèn)知功能以及日常行為能力，甚至可能誘發(fā)認(rèn)知障礙等嚴(yán)重并發(fā)癥[13]。DC通過骨瓣切除和開放顱腔有效地降低顱內(nèi)壓，從而緩解腦干受壓所致的呼吸循環(huán)衰竭[14]。盡管DC在降低顱內(nèi)壓方面表現(xiàn)出色，但sTBI患者預(yù)后仍受到多種復(fù)雜因素的影響，導(dǎo)致部分患者在接受DC后預(yù)后仍較差[15]。因此，尋找合適的生物學(xué)指標(biāo)以盡早評估sTBI患者DC后的疾病轉(zhuǎn)歸、預(yù)防病情惡化是當(dāng)前醫(yī)學(xué)研究的重要方向之一。

MMP-10作為基質(zhì)金屬蛋白酶家族的一員，對神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)、血管生成及組織修復(fù)等生理過程具有重要影響[16]。既往研究發(fā)現(xiàn)，在急性腦梗死患者的血清檢測中，MMP-10濃度有顯著上升的趨勢，并與患者的神經(jīng)功能缺損程度呈正相關(guān)[17]本研究發(fā)現(xiàn)，sTBI患者血清中MMP-10的表達(dá)水平顯著高于對照組。提示在sTBI的病理過程中，MMP-10的過度表達(dá)可能加劇了血腦屏障的破壞，促進(jìn)了炎性細(xì)胞的浸潤和神經(jīng)元的損傷，從而影響了患者的預(yù)后。進(jìn)一步分析顯示，不良組sTBI患者血清MMP-10水平顯著高于良好組，且MMP-10水平與疾病轉(zhuǎn)歸情況呈正相關(guān)。Logistic回歸結(jié)果顯示，MMP-10水平升高是影響sTBI患者DC后疾病轉(zhuǎn)歸的危險(xiǎn)因素之一。以上均提示MMP-10可能作為評估sTBI患者預(yù)后的一項(xiàng)重要生物標(biāo)志物。

TLR2作為一種重要的模式識別受體，在機(jī)體的免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[18]。研究發(fā)現(xiàn)，通過TLR2/4-NF- σ_κB 信號傳導(dǎo)可有效緩解創(chuàng)傷性腦損傷患者的神經(jīng)損傷[19]。張旭陽等[20]研究表明TLR2在輕型顱腦損傷（mTBI）患者血清中表達(dá)升高，且與輕度認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，sTBI患者血清中TLR2的表達(dá)水平同樣顯著升高。推測TLR2的激活能夠觸發(fā)一系列下游信號傳導(dǎo)通路，促進(jìn)炎性因子的釋放和免疫細(xì)胞的活化，從而加劇神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)和損傷。在預(yù)后分析中，病情轉(zhuǎn)歸不良的sTBI患者血清TLR2水平顯著高于良好組，進(jìn)一步證實(shí)了TLR2在sTBI疾病進(jìn)程中的重要作用。此外，Logistic回歸分析結(jié)果顯示，TLR2水平升高也是影響sTBI患者DC后疾病轉(zhuǎn)歸的危險(xiǎn)因素之一，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了TLR2在評估sTBI患者預(yù)后中的潛在價(jià)值。

已知合并腦疝、多發(fā)腦挫裂傷是腦組織外傷極為嚴(yán)重的狀況，直接體現(xiàn)了損傷的加劇和復(fù)雜性。GCS是顱腦外傷評估體系的綜合工具，可以更全面、客觀地了解患者的傷情嚴(yán)重程度及預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)[21]。本研究發(fā)現(xiàn)sTBI患者合并腦疝、發(fā)生多發(fā)腦挫裂傷均是影響sTBI患者DC后疾病轉(zhuǎn)歸不良的危險(xiǎn)因素，GCS評分升高則為保護(hù)因素，這與既往研究一致[22-23]。此外，ROC曲線結(jié)果顯示，MMP-10與TLR2單獨(dú)檢測對預(yù)后預(yù)測均具有較高的準(zhǔn)確性，二者聯(lián)合檢測時(shí)具有更高的預(yù)測價(jià)值，當(dāng)血清MMP-10水平高于 7.02μg/L 或TLR2水平高于 2.07μg/L 時(shí)，患者預(yù)后不良的可能性較大，臨床醫(yī)生應(yīng)及時(shí)調(diào)整治療方案，二者作為輔助檢測手段，有助于醫(yī)師對患者預(yù)后進(jìn)行評估，早期識別出預(yù)后不佳的患者，以便及時(shí)采取干預(yù)措施改善患者的預(yù)后。

綜上所述，sTBI患者血清MMP-1O、TLR2表達(dá)水平均顯著上升，二者與DC后疾病轉(zhuǎn)歸情況密切相關(guān)。血清MMP-10、TLR2可作為預(yù)測sTBI患者DC后疾病轉(zhuǎn)歸的生物學(xué)指標(biāo)。未來需要擴(kuò)大樣本量，以更全面地評估sTBI患者的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)。

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