他們繪制的“腦地圖”成為新的金標(biāo)準(zhǔn)

2000年的一個(gè)午后，時(shí)任華中科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院副院長(zhǎng)駱清銘來到美國(guó)耶魯大學(xué)神經(jīng)科學(xué)家戈登·謝潑德的辦公室。謝潑德在神經(jīng)解剖、神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)、神經(jīng)計(jì)算科學(xué)等領(lǐng)域造詣深厚。此前，駱清銘有個(gè)想法被很多人視為天方夜譚，而這次他就想聽聽謝潑德的意見。

與謝潑德聊完，駱清銘雖有些失落，但仍決定繼續(xù)下去。如今，駱清銘已成為中國(guó)科學(xué)院院士，并從華中科技大學(xué)調(diào)至海南大學(xué)任生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院教授、腦空間信息學(xué)團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人。在海南大學(xué)，他終于把那個(gè)曾經(jīng)難倒謝潑德的“天方夜譚”變成現(xiàn)實(shí)。

駱清銘帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)成功繪制出小鼠三維腦區(qū)和立體定位圖譜，實(shí)現(xiàn)了以任意角度生成1微米分辨率的腦切面圖像。7月2日，相關(guān)研究成果發(fā)表于《自然》。

“路”不清楚，怎么“搞交通”

如果把大腦中的神經(jīng)元比作一個(gè)個(gè)省份，神經(jīng)元傳導(dǎo)就如同跨省交通。但是，有了山東地圖，也有了海南地圖，如何從山東到海南，在這張大腦地圖中卻是一片灰地。腦科學(xué)家想知道，神經(jīng)元在大腦中位于哪個(gè)位置、長(zhǎng)什么樣子，更想知道神經(jīng)元傳導(dǎo)的奧秘?？墒恰奥贰倍疾磺宄?，怎么“搞交通”？

此前，駱清銘團(tuán)隊(duì)花了整整10年時(shí)間，開發(fā)出給生物組織拍“3D全身照”的尖端顯微鏡技術(shù)。這款名為MOST的三維相機(jī)尤其擅長(zhǎng)捕捉大腦等器官的精細(xì)結(jié)構(gòu)，甚至可以看清神經(jīng)細(xì)胞的連接方式。也就是說，他們擁有了一個(gè)搞清大腦“灰地”的工具。

當(dāng)時(shí)，有人勸駱清銘可以收手了。畢竟一個(gè)物理學(xué)家想繪制小鼠三維腦圖譜，有點(diǎn)異想天開。更何況，從本世紀(jì)初開始，各國(guó)科學(xué)家都在為三維腦圖譜而瘋狂，他們將切片厚度由40微米推進(jìn)到25微米，再到10微米。就連美國(guó)“腦計(jì)劃”項(xiàng)目也曾組織過一幫科學(xué)家，向極致精度發(fā)起沖擊，但最后都沒有成功。

可是，駱清銘還是決定馬不停蹄地沖擊下一個(gè)高峰——繪制單細(xì)胞分辨率的小鼠腦立體定位圖譜。小鼠約90%的基因與人類同源，在生理、病理等方面與人類高度相似。由于人腦比鼠腦復(fù)雜1000倍，目前尚無大科學(xué)工程直接支持人腦圖譜開發(fā)。而高分辨率的MOST三維相機(jī)能拍到比傳統(tǒng)成像清晰100倍的圖像，這使傳統(tǒng)小鼠腦圖譜不再適用，建立新的三維腦圖譜成為可能。

駱清銘將目標(biāo)瞄準(zhǔn)了1微米、任意角度切面。這一難度究竟有多大？

中國(guó)解剖學(xué)會(huì)理事長(zhǎng)李云慶告訴筆者，1微米相當(dāng)于頭發(fā)絲直徑的1/50，但也就是這1微米切片厚度，可以將神經(jīng)元內(nèi)部切開，而以往技術(shù)最多達(dá)到切片厚度10微米、軸向分辨率百微米，尚不足以區(qū)分單個(gè)細(xì)胞。任意角度切面用在B超等檢查中最能說明問題——超聲波探頭不可能正好以90度接觸人體，可能是30度或135度，只有實(shí)現(xiàn)任意角度切面，才能更精準(zhǔn)地檢查。

愿花10年做1件“笨”事

學(xué)物理出身的駱清銘，從不敢妄稱自己是神經(jīng)科學(xué)家。可等這項(xiàng)研究完成后，很多人都說，這個(gè)團(tuán)隊(duì)人人都是神經(jīng)解剖學(xué)家。

2010年，論文第一作者豐釗還是一名華中科技大學(xué)生物信息學(xué)的博士生，每天與DNA、基因打交道。博士快畢業(yè)時(shí)，他才接觸到這個(gè)項(xiàng)目：“我怎么也沒想到，自己有一天會(huì)變成‘繪圖’大師?！?/p>

傳統(tǒng)腦圖譜呈現(xiàn)的是模糊的二維切片信息，就像一張平面的紙質(zhì)地圖，無法完整展現(xiàn)大腦神經(jīng)細(xì)胞的三維形態(tài)、大小、位置，以及神經(jīng)元之間的連接。而他們要做的是讓這張地圖“站”起來、“動(dòng)”起來。

“我們做的第一件事是手繪腦區(qū)圖?！必S釗最開始接觸的圖譜是一本100多頁的冊(cè)子，那是當(dāng)時(shí)的金標(biāo)準(zhǔn)——切面厚度25微米、軸向分辨率100像素，只有冠狀面、矢狀面，可以通俗地理解為只有X軸、Y軸，且畫質(zhì)粗糙，想要以此為藍(lán)本構(gòu)建三維模型幾乎不可能。

要想實(shí)現(xiàn)1微米、任意角度切面，研究人員要提供比金標(biāo)準(zhǔn)更精細(xì)的坐標(biāo)軸——不只有橫向平面的X軸、Y軸，還有縱深平面的Z軸。豐釗和團(tuán)隊(duì)成員幾乎每周都在畫圖，幾年過去了，他們竟畫了上萬張腦區(qū)圖，熟悉到“隨便拿出一張手繪圖，就能立刻說出是哪個(gè)腦區(qū)、哪個(gè)位置”。當(dāng)然，隨著機(jī)器學(xué)習(xí)的引入，他們的畫圖速度也在加快。否則，“從零開始純手繪，單是畫圖就需要20年”。

10年后，一個(gè)透明的小鼠“水晶腦”呈現(xiàn)在電腦屏幕上，那是他們獲取的1.4萬張冠狀切面、1.14萬張矢狀切面和9000張水平切面，最后拼合成小鼠全腦細(xì)胞構(gòu)筑圖像。經(jīng)過染色后，人們可以清晰看到916個(gè)腦區(qū)，其中236個(gè)新發(fā)現(xiàn)的腦亞區(qū)揭示了未知的神經(jīng)連接網(wǎng)絡(luò)。

很多人問“為什么要花如此長(zhǎng)的時(shí)間，才能完成這項(xiàng)研究”，駱清銘說，“有時(shí)候真的沒法回答，我只好回答‘可能我們比較笨’”?，F(xiàn)在，他把學(xué)生培養(yǎng)成了專家，再也沒人質(zhì)疑物理學(xué)家搞小鼠腦圖譜的能力了。

更精細(xì)的坐標(biāo)軸，影響力不止10年

雖然花了10年時(shí)間，但駱清銘堅(jiān)信“這項(xiàng)研究的影響力肯定不止10年”，特別是在腦機(jī)接口、人工智能等領(lǐng)域。

不久前，埃隆·馬斯克的腦機(jī)接口研究讓失語者說話?！叭绻怯袚p植入，就需要確定電極插哪兒更準(zhǔn)確。而利用腦圖譜提供的更精細(xì)坐標(biāo)，就可以實(shí)現(xiàn)‘指哪兒打哪兒’的效果。”駱清銘補(bǔ)充說，人腦圖譜與鼠腦圖譜的原理是相通的，但現(xiàn)在還需要國(guó)家層面的大科學(xué)計(jì)劃支持。

“研究小鼠本質(zhì)上是通過簡(jiǎn)化模型，為腦疾病研究提供可干預(yù)的模板?！眻F(tuán)隊(duì)成員、華中科技大學(xué)武漢光電國(guó)家研究中心教授龔輝舉例，在小鼠腦圖譜中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了“記憶編碼”的基本回路，這種回路的組織邏輯在人腦中同樣存在，只是人腦更復(fù)雜；科學(xué)家找到了與帕金森病相關(guān)的黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元集群，可通過光遺傳、藥物等手段實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)調(diào)控。

研究人員繪制的腦圖譜為業(yè)界提供了新的金標(biāo)準(zhǔn)，可他們沒有將圖譜數(shù)據(jù)“私藏”，而是選擇了“開源”。位于蘇州的圖譜數(shù)據(jù)可視化與共享平臺(tái)，正面向公眾提供云計(jì)算和數(shù)據(jù)下載服務(wù)?！斑@就意味著，未來新手醫(yī)生找不到腦干出血點(diǎn)，可以根據(jù)圖譜尋找。神經(jīng)外科大夫上手術(shù)臺(tái)前，還可以依據(jù)圖譜在電腦前實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)演練?！崩钤茟c解釋說。

看到這項(xiàng)研究成果發(fā)表，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)教授薛天第一時(shí)間給駱清銘團(tuán)隊(duì)發(fā)來信息：“幾乎所有神經(jīng)科學(xué)家都要使用的Paxinos＆Franklin小鼠腦圖譜，終于更新?lián)Q代了。未來工作終于可以用中國(guó)人的高精度圖譜了?！?/p>