肝內(nèi)膽管癌患者術(shù)后無進展生存期的列線圖預測模型構(gòu)建

[摘要] 目的 分析影響經(jīng)手術(shù)切除后肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）患者無進展生存期（progression-free survival，PFS）的危險因素，并基于血液檢測指標構(gòu)建預測列線圖模型。方法 選取2020年1月至2022年12月在湖南省人民醫(yī)院進行首次治療的99例ICC患者作為研究對象，分為訓練組（n=70）與驗證組（n=29）。采用最小絕對收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回歸分析與多元Cox 風險回歸分析術(shù)后復發(fā)的獨立危險因素并構(gòu)建列線圖。通過一致性指數(shù)、受試者操作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC曲線）、校準曲線、決策曲線分析和無進展生存曲線進一步測試其準確性和臨床實用性。結(jié)果 LASSO與多元Cox 風險回歸分析表明患者的性別、腫瘤–淋巴結(jié)–轉(zhuǎn)移、分化程度、腫瘤直徑、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、甲胎蛋白、術(shù)后總膽汁酸和手術(shù)前后的單核細胞變化是影響ICC患者PFS的獨立因素?；谖ｋU因素構(gòu)建的預測模型顯示訓練組一致性指數(shù)為0.884，驗證組為0.838。ROC 曲線下面積：訓練組6個月、1年和2年的PFS預測分別為0.972，0.965和0.923；驗證組6個月、1年和2年的PFS預測分別為 0.972，0.821和0.923。根據(jù)列線圖計算的風險評分將ICC患者分為術(shù)后復發(fā)高風險組和低風險組，高風險組中位PFS顯著短于低風險組（Plt;0.05）。結(jié)論 本研究構(gòu)建的列線圖具有良好的預測效果，可作為預測ICC患者術(shù)后PFS的補充評估。

[關(guān)鍵詞] 肝內(nèi)膽管癌；無進展生存期；列線圖；診斷模型

[中圖分類號] R735.7" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.17.003

Construction of nomogram prediction model for progression-free survival after surgery in patients with intrahepatic cholangiocarcinoma

DUAN Jie， CHEN Jie， WU Sixian， PENG Lirong

Department of Clinical Laboratory， Hunan Provincial People’s Hospital （the First-affiliated Hospital of Hunan Normal University）， Changsha 410005， Hunan， China

[Abstract] Objective To analyze the risk factors affecting the progression-free survival （PFS） of patients with intrahepatic cholangiocarcinoma （ICC） after surgical resection， and a predictive nomogram model was constructed based on blood test indicators. Methods A total of 99 ICC patients who received their first treatment at Hunan Provincial People’s Hospital from January 2020 to December 2022 were selected as research subjects， they were divided into training group （n=70） and validation group （n=29）. The independent risk factors for postoperative recurrence were identified using least absolute shrinkage and selection operator （LASSO） regression analysis and multivariate Cox risk regression analysis. The accuracy and clinical utility of the method were further tested by consistency index， receiver operating characteristic （ROC） curve， calibration graph， decision curve analysis， and progression-free survival curve. Results LASSO and multivariate Cox risk regression analysis showed that patient’s gender， tumor-lymph node metastasis， differentiation grade， tumor diameter， aspartate aminotransferase， alpha- fetoprotein， total bile acid after surgery， and monocyte changes before and after surgery were independent factors affecting the PFS of ICC patients. The predictive model based on the risk factor showed that the consistency index of the training group was 0.884 and that of the validation group was 0.838. The area under ROC curve for training group： PFS prediction at 6 months， 1 year， and 2 years were 0.972， 0.965 and 0.923， respectively; for validation group： PFS prediction at 6 months， 1 year， and 2 years were 0.972， 0.821 and 0.923， respectively. The risk score calculated according to the nomogram divided ICC patients into high-risk group and low-risk group with high postoperative recurrence risk， and the median PFS in high-risk group was significantly shorter than that in low-risk group （Plt;0.05）. Conclusion The nomogram constructed by this study has good predictive effect and can be used as a supplementary evaluation for predicting PFS after ICC patients.

[Key words] Intrahepatic cholangiocarcinoma; Progression-free survival; Nomogram; Diagnostic model

肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是肝癌中僅次于肝細胞癌的腫瘤類型。發(fā)病率呈逐年上升趨勢^[1]。手術(shù)切除是唯一可提供長期生存機會的治療方式，但術(shù)后復發(fā)率高達53%～71%^[2]。ICC起病隱匿且進展迅速，大多數(shù)膽管癌患者在首次診斷時已處于晚期，盡管有包括手術(shù)切除、化療、放療、置放導管支架等多種治療選擇，但患者的總體預后仍不理想^[3]。目前常用美國癌癥聯(lián)合委員會腫瘤–淋巴結(jié)–轉(zhuǎn)移（tumor node metastasis，TNM）系統(tǒng)評估ICC患者預后和風險^[4-5]。然而，TNM系統(tǒng)存在準確性低、預測個體生存風險的性能較差等不足^[6]。目前可供臨床選擇的ICC患者非侵入性預后評估手段十分有限。因此需探索一種新型的預后評分系統(tǒng)指導治療和提供個性化管理。本研究通過分析ICC患者治療前后血液指標建立一種基于血液指標的ICC患者無進展生存期（progression-free survival，PFS）預測列線圖。

1 "對象與方法

1.1 "研究對象

選取2020年1月至2022年12月在湖南省人民醫(yī)院進行首次治療的99例ICC患者作為研究對象，分為訓練組（n=70）與驗證組（n=29）。納入標準：①病理組織學確診為ICC患者；②病理確診前除直接切除外均未接受任何抗腫瘤治療；③美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評分為0或1分。排除標準：①入院前接受抗癌治療者；②有腫瘤病史者；③轉(zhuǎn)移性膽管癌患者；④臨床資料不完整、治療前后實驗室檢查資料不完整者。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），見表1。本研究經(jīng)湖南省人民醫(yī)院（湖南師范大學附屬第一醫(yī)院）醫(yī)學倫理委員會批準（倫理審批號：[2023]-217），并免除知情同意要求。

1.2 "研究方法

主要研究終點為PFS，定義為從第一次手術(shù)開始到腫瘤進展、患者死亡或最后一次隨訪的時間。收集研究對象的年齡、性別、TNM分期、分化程度、腫瘤直徑及實驗室檢測指標[包括手術(shù)前后總膽紅素（total bilirubin，TB）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine transaminase，ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、總膽汁酸（total bile acids，TBA）、中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、單核細胞（monocyte，MONO）計數(shù)、中性淋巴比（neutrophil- to-lymphocyte ratio，NLR）及甲胎蛋白（alpha- fetoprotein，AFP）、糖類抗原（carbohydrate antigen，CA）19-9等]。將手術(shù)后的檢測標記為a+指標名稱（如aTBA）用于區(qū)分手術(shù)前檢測指標。將手術(shù)前后指標變化標記為t+指標名稱（如tMONO），并將其計為二分類變量，術(shù)后升高為0，下調(diào)為1。根據(jù)列線圖計算每例患者的風險評分，并根據(jù)評分將患者分為高危組和低危組。

1.3 "統(tǒng)計學方法

采用SPSS 26. 0統(tǒng)計學軟件和Ｒ4.4.2 軟件進行處理分析和列線圖繪制。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（" ）表示，組間比較采用t檢驗，不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q₁，Q₃）]表示，組間比較采用秩和檢驗，計數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用χ²檢驗。采用最小絕對收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回歸方法與多因素Cox回歸篩選變量生成列線圖。通過受試者操作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC曲線）、校準曲線和決策曲線對模型預測性能進行評估。采用Kaplan-Meier法比較高危組和低危組患者的PFS。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 "結(jié)果

2.1 "ICC患者術(shù)后PFS相關(guān)的預后因素

LASSO 分析結(jié)果表明，性別、TNM分期、分化程度、腫瘤直徑、AST、AFP、CA19-9、NLR、aTBA、tTB和tMONO是PFS的危險因素。將以上潛在的危險因素納入多因素Cox回歸進一步篩選，結(jié)果顯示性別、TNM分期、分化程度、腫瘤直徑、AST、AFP、aTBA和tMONO可作為預測ICC患者術(shù)后復發(fā)的獨立風險因素，見表2。

2.2 "構(gòu)建列線圖模型

根據(jù)多因素Cox回歸結(jié)果構(gòu)建列線圖，見圖2。一致性指數(shù)為0.884 （95%CI： 0.844～0.924）。采用ROC曲線評價列線圖的性能，6個月、1年和2年P(guān)FS預測的曲線下面積分別為0.972、0.965和0.923。校準曲線顯示預測曲線與校準曲線與參考曲線基本符合，表明預測的PFS和實際PFS間有很好的一致性。此外，決策曲線表明其具有良好的臨床實用性。根據(jù)建立的列線圖，計算每例患者的評分。以截斷值213.78將患者分為低風險組和高風險組，低風險組中位PFS為429d，高風險組中位PFS為103d，兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.001）。

2.3" 列線圖模型驗證

使用驗證組對模型進一步驗證。在驗證組中列線圖一致性指數(shù)為0.838（95% CI：0.728～0.948）。6個月、1年和2年P(guān)FS預測的ROC曲線下面積分別為 0.972、0.821和 0.923。與訓練組相一致，驗證組中的校準曲線和決策曲線均表明所構(gòu)建的列線圖具有較好的臨床實用性。根據(jù)截斷值147.64將驗證組患者分為低風險組和高風險組，低風險組中位PFS為339d，高風險組中位PFS為133d（Plt;0.001）。

3 "討論

ICC整體惡性程度較高嗎，復發(fā)率高，患者預后差，生存率低^[7]。研究報道局部治療患者平均加權(quán)總生存期僅為15.7個月，一線治療同時全身化療患者總生存期為25.2個月^[8]。因此及時診斷和治療非常重要。雖然目前針對ICC有手術(shù)切除、放療、化療、介入、靶向和免疫治療等多種治療方式，但由于其發(fā)病隱匿，進展快，惡性程度高，手術(shù)切除是唯一的根治性手段^[9]。預測模型可幫助臨床評估患者的疾病進展風險和預后情況，制定個體化治療方案。通過預測患者的預后，可優(yōu)先為高風險患者提供更積極的治療，避免對低風險患者的過度治療。

目前關(guān)于ICC術(shù)后預后的預測模型相關(guān)研究中納入的因素包括特定的基因表達水平、病理指標（如腫瘤的TNM分期、分化程度、大小等）、病理特征（如年齡、性別、飲酒史等）及手術(shù)方式等^[10-11]。雖然研究所構(gòu)建的模型可不同程度對患者的預后進行預測，但都主要聚焦于術(shù)后總體生存率而弱化疾病的復發(fā)情況，不利于提前預防和及時介入^[12–13]。本研究不僅納入患者的病理指標和病理特征，同時記錄治療前和治療2周期后的血液學指標，并將其前后的變化也納入分析，突出動態(tài)監(jiān)測術(shù)后療效的預測作用。本研究構(gòu)建的列線圖包含8個變量：性別、TNM分期、分化程度、腫瘤直徑、AST、AFP、術(shù)后膽汁酸和手術(shù)前后的MONO變化。分化程度及TNM分期是影響ICC發(fā)展和預后的主要因素之一^[14–15]。本研究結(jié)果顯示TNM分期越高，術(shù)后復發(fā)的風險越大，分化程度越低，患者復發(fā)風險越高。同時，性別和腫瘤直徑也是影響術(shù)后疾病進展的因素^{[11，13]}。血液學指標因其創(chuàng)傷性小、易獲取、可重復取材且可早于影像學發(fā)現(xiàn)疾病變化等特征用于腫瘤的隨訪具有一定優(yōu)勢。研究表明腫瘤標志物AFP、肝功能指標AST可作為獨立因素用于ICC的預后評估^[16–17]。為檢測手術(shù)前后指標動態(tài)變化對預后的預測作用，本研究還分析術(shù)后血液指標及變化趨勢，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后膽汁酸水平和MONO數(shù)較術(shù)前增高為復發(fā)的獨立危險因素。這些指標的納入有利于疾病提前預防和調(diào)整。

綜上，本研究構(gòu)建的列線圖包含性別、TNM分期、分化程度、腫瘤直徑、AST、AFP、術(shù)后膽汁酸和手術(shù)前后的MONO變化，這些變量包含病理特征和手術(shù)前后的檢驗指標，且在訓練組和驗證組中預測的準確度較高，表現(xiàn)出較好的預測性能。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2025–02–06）

（修回日期：2025–05–08）

基金項目：湖南省自然科學青年基金（2022JJ40223）；湖南省教育廳優(yōu)秀青年基金（22B0057）；湖南省人民醫(yī)院博士基金（BSJJ202110）

通信作者：彭莉蓉，電子信箱：836533071@qq.com