尿微量白蛋白/肌酐與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度相關(guān)性研究

修子冉 高政南 吳君

[摘要] 目的 探討尿微量白蛋白/肌酐（UACR）與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（CIMT）相關(guān)性。 方法 選取2011年8～12月期間，接受中國(guó)2型糖尿病患者腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的流行病學(xué)研究的年齡≥40周歲的居民9471例，測(cè)量腰臀比、BMI、血壓、空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、UACR、CIMT值。根據(jù)CIMT分為兩組：CIMT正常組和CIMT增厚組，比較兩組UACR是否有差異;將CIMT增厚人群根據(jù)UACR分為三個(gè)亞組：CIMT增厚A組、CIMT增厚B組、CIMT增厚C組，比較三組CIMT是否存在差異;分析UACR與CIMT之間的相關(guān)性。 結(jié)果 ①CIMT增厚組UACR值及尿蛋白異常的發(fā)病率較CIMT正常組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;②CIMT增厚人群三組中隨著UACR增高CIMT增厚，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;與CIMT增厚A組相比B組CIMT明顯增厚，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與CIMT增厚A組B組比較，C組CIMT無(wú)明顯增厚（P>0.05）;③Pearson相關(guān)分析顯示UACR與CIMT呈正相關(guān)（P<0.05）;④多元逐步回歸顯示UACR與CIMT無(wú)相關(guān)性（β=0.013，P=0.898）。 結(jié)論 ①CIMT增厚人群較CIMT正常人群，UACR水平及UACR患病率增高;②UACR與CIMT有相關(guān)性，UACR是動(dòng)脈粥樣硬化的伴發(fā)因素之一，但并不是獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

[關(guān)鍵詞] 頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度;尿微量白蛋白/肌酐;動(dòng)脈粥樣硬化;患病率

[中圖分類號(hào)] R543 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-9701（2020）12-0013-05

[Abstract] Objective To investigate the correlation between urinary albumin creatinine ratio（UACR） and carotid intima-media thickness（CIMT）. Methods A total of 9 471 residents who were ≥40 years and underwent an epidemiological study of the risk of tumors for type 2 diabetes in China from August to December 2011 were selected. The waist-hip ratio（WHR）， body mass index（BMI）， blood pressure， fasting blood-glucose（FBG）， 2h postprandial hyperglycemia， glycated hemoglobin， total cholesterol， triglycerides， high density lipoprotein cholesterol， low density lipoprotein cholesterol， UACR， and CIMT values were measured. They were divided into two groups according to CIMT： normal CIMT group and CIMT thickened group， and the differences in UACR between the two groups were compared; CIMT thickened people were divided into three subgroups according to UACR： CIMT thickened group A， CIMT thickened group B and CIMT thickened group C， and the difference in CIMT between the three groups was compared; the correlation between UACR and CIMT was analyzed. Results ①The UACR value and the incidence of urinary protein abnormalities in the thickened CIMT group were significantly higher than those in the normal CIMT group， and the differences were statistically significant（P<0.05）. ②CIMT increased in the three CIMT thickened groups with the increase of UACR， and the differences were statistically significant（P<0.05）; compared with CIMT thickened group A， CIMT in group B was significantly thicker， and the difference was statistically significant（P<0.05）; compared with CIMT thickened group A and group B， CIMT in group C had no significant thickening（P>0.05）. ③Pearson correlation analysis showed that UACR was positively correlated with CIMT（P<0.05）. ④Multiple stepwise regression showed that UACR and CIMT had no correlation（β=0.013， P=0.898）. Conclusion ①The population with thickened CIMT has a higher UACR level and the prevalence of UACR than those with normal CIMT. ②UACR is related to CIMT. UACR is one of the associated factors of atherosclerosis， but it is not an independent risk factor.

[Key words] Carotid intima-media thickness; Urinary albumin creatinine ratio; Atherosclerosis; Prevalence

目前，心血管疾?。–ardiovascular disease，CVD）是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡和殘疾的主要原因[1]，這已成為一個(gè)嚴(yán)重的社會(huì)問(wèn)題。預(yù)測(cè)心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是心血管疾病一級(jí)預(yù)防中的重要基礎(chǔ)，高風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)該盡早被識(shí)別，并且給予最大化效益/成本比率的治療[2]。動(dòng)脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）是心血管疾病的病理基礎(chǔ)。早期的病理改變是動(dòng)脈內(nèi)膜的增厚，因此頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（Carotid intima-media thickness，CIMT）目前已經(jīng)被作為動(dòng)脈粥樣硬化監(jiān)測(cè)指標(biāo)[2]，尤其對(duì)無(wú)癥狀而存在心血管疾病發(fā)生危險(xiǎn)因素者。因此，CIMT的早期篩查對(duì)于預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化、減少心腦血管并發(fā)癥有著重要的臨床價(jià)值。

微量白蛋白尿（Microalbunminuria，MAU）是診斷早期糖尿病腎病的指標(biāo)。近來(lái)研究顯示，MAU還可作為AS的強(qiáng)烈危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子[3]。Borch等經(jīng)過(guò)10年對(duì)2085例無(wú)糖尿病、冠心病、腎臟疾病等的患者進(jìn)行前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)MAU獨(dú)立于其他危險(xiǎn)因素與急性心肌梗死、無(wú)癥狀性缺血性心肌病的發(fā)生相關(guān)[4]。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)，MAU是大血管病變的危險(xiǎn)因素，也與大血管病變終點(diǎn)事件（如死亡率）密切相關(guān)[5]。由此可見，MAU不是僅與糖尿病、慢性腎功能不全及高血壓相關(guān)，而是與心血管疾病更緊密的連接在一起。

雖然目前研究證明MAU可以作為預(yù)測(cè)心血管終點(diǎn)事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且大量國(guó)內(nèi)外Javad Alizargar[6]、Agewall等[7]的研究在校正血壓、年齡、HbA1c等危險(xiǎn)因素之后，結(jié)果顯示尿微量白蛋白/肌酐（urine trace albumin to creatinine ratio，UACR）不是CIMT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而Athanasios Roumeliotis[8]、 Da Hea Seo等[9]研究顯示校正危險(xiǎn)因素后，發(fā)現(xiàn)UACR是CIMT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究以UACR作為尿微量白蛋白的檢測(cè)方法，通過(guò)對(duì)大規(guī)模人群的流行病學(xué)調(diào)查進(jìn)行橫斷面研究，分析UACR與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的相關(guān)性，從而了解UACR是否可以作為動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)警、篩查指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2011年8～12月期間依托中華醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)起的中國(guó)2型糖尿病腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)流行病學(xué)調(diào)查，納入年齡≥40歲社區(qū)居民10 300例，排除各種急性慢性感染、應(yīng)激狀態(tài)、精神異常、近3個(gè)月內(nèi)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、信息缺失者，最終納入9471例。根據(jù)《衛(wèi)生部腦卒中篩查與防治指導(dǎo)規(guī)范》（2012版）：CIMT≥1.0 mm為頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚。將入選的9471例患者分為CIMT正常組（CIMT<1.0 mm）和CIMT增厚組（CIMT≥1.0 mm）。按照《中國(guó)糖尿病腎病防治指南2019》：將尿白蛋白/肌酐≥30 mg/g定義為尿白蛋白/肌酐異常[10]。將CIMT增厚組人群分為三個(gè)亞組：CIMT增厚A組即CIMT增厚合并UACR正常組（UACR<30 mg/g），CIMT增厚B組即CIMT增厚合并微量蛋白尿組（UACR≥30 mg/g且<300 mg/g），CIMT增厚C組即CIMT增厚合并大量蛋白尿組（UACR≥300 mg/g）。本研究已通過(guò)我院倫理委員會(huì)審核，患者均簽署知情同意書。

1.2研究方法

1.2.1人員組成 ?作為一項(xiàng)橫斷面研究，所有參加普查的居民均已簽訂知情同意書，調(diào)查人員由30多名人員組成，均接受過(guò)上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院培訓(xùn)。

1.2.2 基線資料的采集 ?向所有參加普查者發(fā)放調(diào)查問(wèn)卷，包括姓名、性別、吸煙、飲酒、飲茶、體育運(yùn)動(dòng)、睡眠情況情緒量表等。測(cè)量身高、體重、血壓、腰圍、臀圍，實(shí)驗(yàn)室檢查：隔夜空腹12 h以上，采集靜脈血，測(cè)定空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、肝功、腎功、甲狀腺功能、脂代謝水平、尿微量白蛋白/肌酐等。無(wú)糖尿病病史居民行75 g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)，測(cè)定服糖后2 h血漿葡萄糖水平;有糖尿病病史居民行饅頭餐實(shí)驗(yàn)，測(cè)定餐后2 h血糖（postprandial 2 hours blood glucose，2 hPG）。

1.2.3 生化項(xiàng)目測(cè)定方法 ?FPG、2hPG測(cè)定采用己糖激酶法。血脂測(cè)定：膽固醇（cholesterol，TC）、甘油三酯（triglycerides，TG）采用酶法測(cè)定，高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）采用勻相法測(cè)定，HbA1c采用高壓液相法測(cè)定，尿微量白蛋白采用速率散射比濁法測(cè)定，尿肌酐采用肌氨酸氧化酶法測(cè)定，尿蛋白排泄率用UACR表示，計(jì)算UACR（mg/g）=尿微量白蛋白/尿肌酐*88400。頸動(dòng)脈行超聲檢查，并以CIMT作為其結(jié)果錄入數(shù)據(jù)。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察各組資料的年齡、舒張壓、收縮壓、脈壓、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、腰臀比、HbA1c、FPG、2 hPG、TC、TG、HDL-C、LDL-C、UACR及CIMT等指標(biāo)，并分析UACR與CIMT的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

全部數(shù)據(jù)采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件包分析處理，主要統(tǒng)計(jì)指標(biāo)均進(jìn)行正態(tài)性及方差齊性檢驗(yàn)，計(jì)量資料正態(tài)分布用（x±s）表示，計(jì)量資料非正態(tài)資料用M（Q25～Q75）表示，兩組均數(shù)比較采用成組t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析。計(jì)數(shù)資料以率表示，率比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Pearson相關(guān)分析及多元線性回歸分析進(jìn)行相關(guān)性分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2 結(jié)果

2.1 CIMT正常組與CIMT增厚組比較

2.1.1 兩組一般臨床特征比較 ?本研究共入組9471例，其中CIMT正常組3905例，CIMT增厚組5566例，CIMT增厚組患者的年齡、BMI、腰臀比、收縮壓、舒張壓、脈壓、HbA1c、FPG、2 hPG、UACR均明顯高于CIMT正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;HDL-C、LDL-C、TC、TG兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），見表1。

2.1.2 兩組UACR構(gòu)成比比較 ?CIMT正常組研究對(duì)象共3905例，其中UACR正常、微量蛋白尿、大量蛋白尿分別占93.8%、5.5%、0.7%。CIMT增厚組研究對(duì)象共5566例，UACR正常者、微量蛋白尿、大量蛋白尿者分別占89.8%、9.1%、1.1%。結(jié)果提示：CIMT正常組與CIMT增厚組UACR異常的構(gòu)成比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=44.985，P<0.05）（表2）。

2.2 CIMT增厚人群三個(gè)亞組CIMT值比較

隨著UACR增高CIMT增厚，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;CIMT增厚B組較A組CIMT明顯增厚，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。CIMT增厚C組較B組CIMT無(wú)明顯增厚（P>0.05）（表3）。

2.3 UACR與CIMT的相關(guān)分析

Pearson相關(guān)分析顯示，UACR與CIMT呈正相關(guān)（r=0.095，P=0.000）。

2.4 多元線性逐步回歸

以CIMT為因變量，以年齡、性別、BMI、腰臀比、收縮壓、舒張壓、FPG、2 hPG、TC、TG、HDL-C、LDL-C、HbA1c、UACR為自變量進(jìn)行多元線性逐步回歸分析，結(jié)果示年齡、收縮壓、HbAlc、腰臀比、BMI與CIMT呈正相關(guān)（P<0.05），性別、舒張壓與CIMT呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），F(xiàn)PG、2 hPG、HDL-C、LDL-C、TC、TG與CIMT無(wú)相關(guān)性（P>0.05）（表4）。

3 討論

尿微量白蛋白是指在尿中出現(xiàn)微量白蛋白，白蛋白是血液中的正常蛋白質(zhì)，生理?xiàng)l件下尿液中僅出現(xiàn)極少白蛋白，尿微量白蛋白反映腎臟異常滲漏蛋白質(zhì)，目前國(guó)際通常采用UACR作為尿微量白蛋白的診斷指標(biāo)。按照《中國(guó)糖尿病腎病防治指南2019》：將尿白蛋白/肌酐≥30 mg/g定義為尿白蛋白/肌酐異常。MAU是早期糖尿病腎病的診斷指標(biāo)，近年研究顯示，MAU不僅是腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮受損的重要標(biāo)志，而且尿白蛋白排泄率增高的患者血管內(nèi)皮依賴性舒張功能受損，推斷MAU可能是冠心病患者內(nèi)皮功能廣泛受損的標(biāo)志，MAU反映了全身血管內(nèi)皮受損的存在，提示其與全身大血管病變密切相關(guān)[11]。

AS是大血管病變的病理改變，逐漸累積到全身血管，早期往往無(wú)癥狀，僅表現(xiàn)為血管內(nèi)膜厚度增加及（或）粥樣硬化斑塊形成。由于頸動(dòng)脈所處的位置表淺，而且無(wú)其他器官的干擾，圖像清晰，檢查方便，頸動(dòng)脈可以作為全身大、中動(dòng)脈的一個(gè)指標(biāo)，其動(dòng)脈粥樣硬化程度和腦動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈及外周動(dòng)脈的硬化性疾病相關(guān)，因此測(cè)量CIMT可作為早期動(dòng)脈粥樣硬化的替代指標(biāo)[12-14]。無(wú)創(chuàng)檢測(cè)與心血管風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的早期血管病變?cè)谌粘ＥR床實(shí)踐中越來(lái)越重要。目前已有的研究大部分是基于MAU與心血管終點(diǎn)事件的相關(guān)性，而MAU是否是大血管病變?cè)缙谔娲笜?biāo)CIMT獨(dú)立危險(xiǎn)因素仍存在爭(zhēng)議。

本研究隨機(jī)選取大連地區(qū)社區(qū)人群作為調(diào)查對(duì)象，全面研究UACR與CIMT的相關(guān)性，以評(píng)價(jià)UACR對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)測(cè)、篩查作用。結(jié)果顯示UACR與CIMT呈正相關(guān)，且CIMT增厚組人群中隨著UACR的增高，CIMT增厚，提示UACR可能與AS的發(fā)展及嚴(yán)重程度相關(guān)。這與美國(guó)一項(xiàng)大型流行病IRAS調(diào)查[15]及Kajingulu FM等[16]的研究結(jié)果一致。目前UACR與CIMT存在相關(guān)性的機(jī)制尚不明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為內(nèi)皮損傷可能是主要原因，大量研究提示MAU與內(nèi)皮損傷因子如一氧化氮、血管性血友病因子及血栓調(diào)節(jié)蛋白明顯相關(guān)，并且MAU可以反映冠心病患者體內(nèi)的亞臨床炎癥狀態(tài)，由此可見MAU可以間接評(píng)估內(nèi)皮功能[17]。微量白蛋白尿是全身性血管內(nèi)皮損傷的一種標(biāo)志，當(dāng)血管內(nèi)皮損傷后其通透性增加，導(dǎo)致白蛋白的泄漏，同時(shí)纖維蛋白原、血管性血友病因子等的漏出也增加，使機(jī)體血液凝集和纖溶系統(tǒng)發(fā)生改變;此時(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷時(shí)釋放血管活性物質(zhì)，如一氧化氮、血管性血友病因子、內(nèi)皮素等，這些物質(zhì)使腎小球毛細(xì)血管的張力改變，進(jìn)而引起腎臟血流動(dòng)力學(xué)變化，加重MAU的漏出，當(dāng)血管內(nèi)皮損傷時(shí)，動(dòng)脈壁對(duì)脂質(zhì)微粒的通透性增加，血漿蛋白同時(shí)也可通過(guò)受損的內(nèi)皮細(xì)胞滲透至內(nèi)膜下，產(chǎn)生慢性炎癥，繼而促進(jìn)動(dòng)脈硬化的發(fā)生[18]。

在本研究中，校正血壓、年齡、性別、BMI、HbA1c、血脂、血糖等危險(xiǎn)因素之后，UACR不是CIMT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這與Javad Alizargar[6]、Agewall等[7]的研究結(jié)果一致。另外，有研究顯示UACR與CIMT在校正血糖、血壓、年齡、BMI等危險(xiǎn)因素后兩者仍相關(guān)：如Athanasios Roumeliotis[8]、Da Hea Seo等[9]研究，本文結(jié)果與上述研究結(jié)果不一致，考慮原因：①研究對(duì)象不同：本研究對(duì)象包括健康人群、糖尿病患者、高血壓患者以及產(chǎn)生蛋白尿的人群，是社區(qū)普查人群，但上述研究人群為單純已患心血管疾病或糖尿病，或是尿微量白蛋白正常的人群，人群組成相對(duì)單一。②樣本量不同：本研究為9471例，樣本量大，而上述Athanasios Roumeliotis等[8]研究中，樣本量相對(duì)較少。

本研究中結(jié)果顯示，CIMT增厚組較CIMT正常組UACR水平增高，提示MAU易導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化形成，這與國(guó)內(nèi)外研究一致[6-11]。在本研究中CIMT增厚人群中大量蛋白尿組與微量蛋白尿組CIMT沒有差異，這與既往研究不符，考慮原因可能有以下幾點(diǎn)：①與大量蛋白尿患者應(yīng)用ARB或ACEI類降壓治療從而減少蛋白尿有關(guān)。近年來(lái)大量的研究證實(shí)[19]，血管緊張素Ⅱ能誘導(dǎo)生長(zhǎng)因子、原癌基因C-fos、C-myc、C-jun的表達(dá)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖，內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，內(nèi)皮細(xì)胞釋放嗜酸性化學(xué)物質(zhì)，使嗜酸粒細(xì)胞黏附和聚集，發(fā)生慢性炎癥，最終誘發(fā)粥樣斑塊形成。另外，細(xì)胞內(nèi)鈣超載也可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。ACEI/ARB通過(guò)抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）、阻滯腎素-血管緊張素（RAS）系統(tǒng)，進(jìn)而抑制血管的收縮、增殖，改善血管內(nèi)皮功能、抑制炎癥、抑制平滑肌細(xì)胞增殖等來(lái)治療動(dòng)脈硬化[20-21]。②可能與該人群中已應(yīng)用他汀藥有關(guān)，目前越來(lái)越多的患者對(duì)他汀藥物的認(rèn)識(shí)增加，他汀藥的應(yīng)用不斷增多，他汀類藥物除了可以降低膽固醇，還可以穩(wěn)定斑塊、改善血管內(nèi)皮、防止血栓、逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化[21]。

綜上所述，在本研究中，UACR異常人群更容易發(fā)生CIMT增厚，提示UACR可能是AS一個(gè)重要的預(yù)測(cè)因子，早期篩查UACR對(duì)于防治AS和預(yù)測(cè)心血管事件有重要價(jià)值。由于未能排除服用其他藥物及病程對(duì)UACR及CIMT的影響，未發(fā)現(xiàn)大量蛋白尿組與微量蛋白尿組CIMT有差異，期待有排除藥物、病程影響的大樣本調(diào)查進(jìn)一步研究UACR與CIMT的相關(guān)性。UACR作為一種快捷、簡(jiǎn)單、非損傷的檢測(cè)方法，在AS、心血管疾病領(lǐng)域中的預(yù)測(cè)及篩查作用必將越來(lái)越大。

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（收稿日期：2020-01-07）