中國戊型肝炎病毒基因型及其亞型的地理分布

劉　敏,李麗娟,肖　文

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中國戊型肝炎病毒基因型及其亞型的地理分布

劉敏1,2,李麗娟1,肖文2

1.大理大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院,大理671000；;2.大理大學(xué)東喜瑪拉雅資源與環(huán)境研究所,大理671000

摘要：戊型肝炎病毒(Hepatitis E Virus，HEV)是通過腸道傳播、屬于戊型肝炎病毒科戊型肝炎病毒屬。從分子水平上看，HEV是一種無包膜的單股正鏈RNA病毒。它既可以引起戊型肝炎急性散發(fā)病例，也可以造成大規(guī)模暴發(fā)流行。在孕婦中，戊型肝炎的病死率可高達(dá)20%。隨著基因測序技術(shù)的快速發(fā)展，通過對HEV進(jìn)行全基因或部分基因的測序，至少可以把HEV分為4種基因型，且有明顯的地理分布特征。從世界范圍來看，基因Ⅰ型主要分布于亞洲和非洲；基因Ⅱ型局限分布在墨西哥和非洲；基因Ⅲ型廣泛分布于世界各地；基因Ⅳ型主要分布于亞洲國家。本文通過查閱有關(guān)中國HEV基因型文獻(xiàn)，對中國HEV基因型及其亞型的地理分布進(jìn)行梳理。

關(guān)鍵詞：戊型肝炎病毒；基因型；基因亞型；地理分布

戊型肝炎病毒(HepatitisEVirus，HEV)是通過腸道傳播的主要病原體之一[1]，屬于戊型肝炎病毒科戊型肝炎病毒屬。從分子水平上看，它是一種無包膜的單股正鏈RNA病毒。它引起的戊型肝炎以前被稱為非甲非乙型肝炎[7]，既可以引起大規(guī)模的暴發(fā)流行[2]，也可以引起臨床急性散發(fā)病例[3]，孕婦戊型肝炎的病死率可高達(dá)20%[4]，是我國影響越來越嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。戊型肝炎有報道記載的流行史是1955年印度新德里的一次暴發(fā)流行[6]，我國于1986—1988年間在新疆爆發(fā)一起人數(shù)超過12萬的暴發(fā)流行[7]。1983年，前蘇聯(lián)學(xué)者Balagan等[67]通過使用免疫電鏡技術(shù)檢測一名志愿受試者糞便，從中觀察到了直徑在27 nm～30 nm之間的病毒樣顆粒，并證實該病毒為一新型非甲非乙型肝炎病毒。1989年9月在東京國際非甲非乙型肝炎會議上，該新型病毒正式被命名為戊型肝炎病毒[9]。

1HEV的分子病毒學(xué)及理化性質(zhì)

現(xiàn)代研究表明HEV病毒粒子直徑大小為27-34 nm，病毒表面不規(guī)則，呈二十面體球形。其基因組全長約7.3 kb，由5′端的帽子結(jié)構(gòu)和3′端的多聚腺苷(A)尾巴以及其他一些成分組成，分為結(jié)構(gòu)區(qū)和非結(jié)構(gòu)區(qū)，包含3個開放閱讀框(ORF1、ORF2、ORF3)[62]。ORF1長約5 kb，其主要功能是編碼與HEV RNA復(fù)制相關(guān)的非結(jié)構(gòu)蛋白，其中存在幾個相對保守區(qū)域，分別編碼RNA依賴性RNA聚合酶、甲基轉(zhuǎn)移酶、RNA解鏈酶、RNA聚合酶及木瓜樣蛋白酶；ORF2起始于ORF1的3′端，長約2 kb，是主要的結(jié)構(gòu)基因編碼區(qū)，其編碼660個氨基酸，編碼產(chǎn)物為典型的病毒衣殼蛋白，有中和表位，這可能與細(xì)胞受體結(jié)合[63]，因而與病毒感染和入侵細(xì)胞有密切的關(guān)系；ORF3編碼含有123個氨基酸的磷蛋白，可能與細(xì)胞支架和HEV特異性免疫反應(yīng)有關(guān)[64]。

通常情況下HEV不穩(wěn)定，高鹽、氯化銫及氯仿極其容易破壞其正常結(jié)構(gòu)。同時HEV對熱也不穩(wěn)定，溫度達(dá)到56 ℃時，50%的HEV會失活；溫度達(dá)到60 ℃時，幾乎所有HEV都會失活[66]。在反復(fù)凍融條件下或在蔗糖中HEV可結(jié)成團(tuán)，因而引起病毒的活性下降；而在堿性環(huán)境中較穩(wěn)定，尤其是有鎂和錳離子時HEV可以保持病毒完整，故長期保存需存放在液氨中[65]。

2HEV檢測方法及基因分型

目前，對HEV感染的檢測主要針對戊型肝炎病毒顆粒、RNA、抗原組分或特異性抗體(抗HEV-IgM或抗HEV-IgG)4個方面，對這些方面的檢測發(fā)明了不同的檢測方法。貢嘎等[5]對HEV感染的檢測方法做了如下的總結(jié)：一、病毒或其抗原組分的檢測：1、免疫電鏡法(IEM)2、聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)：①逆轉(zhuǎn)錄套式聚合酶鏈反應(yīng)(RT-nPCR)②實時定量PCR(real-time PCR)3、免疫熒光法(IFA)4、原位雜交方法。二、HEV抗體的檢測：1、酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)2、血清中和反應(yīng)3、免疫印跡法4、膠體金免疫層析技術(shù)(GICA)。

人們是根據(jù)不同HEV株的部分核苷酸、氨基酸序列的同源性及遺傳距離(每一個位置上發(fā)生的堿基置換率)進(jìn)行系統(tǒng)進(jìn)化分析將HEV基因進(jìn)行分型。各個基因型內(nèi)也存在差異，進(jìn)而細(xì)分為亞型：基因Ⅰ型HEV比較保守，分為1a、1b、1c、1d、1e 5個亞型；基因Ⅱ型一般分為2a、2b兩個亞型；基因Ⅲ型和Ⅳ型變異較大，分別分為10個亞型(3a、3b、3c、3d、3e、3f、3g、3h、3i、3j)和7個亞型(4a、4b、4c、4d、4e、4f、4g)[8]。最近，HEV基因Ⅳ型中又發(fā)現(xiàn)了4h[17]、4i[17]、4l[55]、4m[55]、4n[37]亞型，但是目前HEV只有1個血清型。

3中國HEV基因型及其亞型的地理分布

朱于敏等[10]對我國人和豬戊型肝炎病毒(HEV)的基因型及其流行狀況進(jìn)行了分析，認(rèn)為我國流行的HEV基因型主要為基因Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型，基因Ⅰ型主要分布在新疆和北京地區(qū)；基因Ⅲ型分布在上海及鄰省江蘇；基因Ⅳ型是HEV優(yōu)勢基因型，4a，4d和4h亞型是最優(yōu)勢的亞型，地理分布尤為廣泛，主要分布地區(qū)包括東北、華中、西北和華東。同時此研究只是分析了中國15個省市自治區(qū)和直轄市，有些地區(qū)的HEV信息還是空白的，如西北地區(qū)(寧夏、陜西和青海)，西南地區(qū)(四川、云南、貴州、西藏和重慶)，華南地區(qū)(廣東和海南)。

因此，本文通過查閱2015年3月30日之前大量的中外文獻(xiàn)(中國知網(wǎng)：通過關(guān)鍵字“戊型肝炎”、“基因型”、“各省份自治區(qū)直轄市，如安徽、北京等”三級檢索查找文獻(xiàn)；邁特思創(chuàng)巡證醫(yī)學(xué)(原康健數(shù)據(jù)庫)：通過“hepatitis E”，“China”，“HEV”三級檢索查找文獻(xiàn);萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)：通過關(guān)鍵字“戊型肝炎”、“基因型”二級檢索查找文獻(xiàn))，盡可能地找全這方面的文獻(xiàn)資料，對中國HEV基因型及其亞型的地理分布進(jìn)行梳理總結(jié)，為以后的科研工作提供有用的參考依據(jù)。

3.1HEV基因Ⅰ型的地理分布自從HEV被發(fā)現(xiàn)以來，我國相繼有其暴發(fā)流行的報道，HEV基因Ⅰ型及其亞型在我國人群中的地理分布。1a和Ib是我國基因Ⅰ型流行的主要亞型，分割了中國大部分地區(qū)，并有交叉。

1a：重慶[17]、甘肅[17]、貴州[17]、廣東[13]、寧夏[17]、青海[17]、陜西[17]、四川[17]、新疆[17]、西藏[17]、云南[17]

1b：安徽[17]、北京[17]、福建[17]、廣西[17]、廣東[13]、海南[17]、河北[17]、河南[17]、黑龍江[17]、湖北[17]、湖南[17]、吉林[17]、江蘇[21]、江西[17]、遼寧[15]、內(nèi)蒙古[17]、山東[17]、山西[17]、上海[17]、天津[17]、新疆[11]、浙江[17]、香港[17]、澳門[17]

1c：北京[24]、廣東[13]、河北[17]、河南[24]、遼寧[24]、山西[17]、天津[17]

1d：山東[36]

3.2HEV基因Ⅲ型的地理分布有報道的HEV基因Ⅲ型及其亞型在我國人群中的地理分布，為：

3a：河北[15]

3b：安徽[17]、福建[17]、江蘇[44]、江西[17]、山東[17]、上海[17]、浙江[17]

3h：湖北[10]

香港[22,31]地區(qū)人群中存在基因Ⅲ型HEV。

有報道的HEV基Ⅲ因型及其亞型在我國動物中(主要為豬)的地理分布，為：

3b:安徽[17 ]、福建[17]、河南[17]、湖北[17]、湖南[17]、江蘇[17]、江西[17]、山東[17]、上海[23]、浙江[10]

3d：臺灣[11]

3.3HEV基因Ⅳ型的地理分布有報道HEV基因Ⅳ型及其亞型在我國人群中的地理分布，為：

4a：安徽[11 ]、北京[49]、福建[17]、廣西[17]、廣東[17]、海南[17]、河北[15]、河南[24]、黑龍江[32]、湖北[52]、吉林[32]、江蘇[19]、江西[17]、遼寧[15]、內(nèi)蒙古[17]、山東[36]、山西[17]、陜西[17]、上海[23]、天津[17]、臺灣[11]、云南[38]、浙江[ 35]、香港[17]、澳門[17]、寧夏[17]、青海[17]、新疆[37]、甘肅[33]

4b：安徽[47 ]、北京[49]、福建[17]、廣西[11]、廣東[38]、海南[17]、河北[15]、河南[17]、黑龍江[32]、湖北[52]、湖南[17]、吉林[32]、江蘇[21]、江西[17]、遼寧[24]、內(nèi)蒙古[17]、山東[17]、山西[17]、上海[35]、天津[17]、臺灣[11]、云南[34]、浙江[ 35]、香港[17]、澳門[17]

4c：安徽[17]、北京[49]、福建[17]、黑龍江[32]、湖北[52]、吉林[17]、江蘇[54]、江西[17]、遼寧[24]、內(nèi)蒙古[17]、山東[17]、上海[35]、浙江[ 17]

4d：安徽[46 ]、北京[11]、福建[17]、甘肅[33]、河北[15]、河南[42]、湖北[52]、江蘇[18]、江西[17]、遼寧[15]、山東[36]、山西[17]、上海[23]、天津[17]、浙江[ 35]

4e：安徽[17 ]、北京[11]、福建[17]、湖北[52]、江蘇[21]、江西[17]、山東[17]、上海[17]、浙江[ 17]

4f：北京[61]、甘肅[33]、江蘇[57]

4g：北京[11]、黑龍江[32]、吉林[32]、內(nèi)蒙古[17]、遼寧[32]

4h：安徽[17 ]、福建[17]、河北[15]、吉林[44]、江蘇[20]、江西[17]、遼寧[61]、山東[17]、上海[23]、浙江[ 17]

4i：安徽[17 ]、北京[17]、福建[17]、河北[17]、江蘇[17]、江西[17]、遼寧[15]、山東[17]、山西[17]、上海[23]、天津[17]、浙江[ 17]

4l、4m：江蘇[55]

有報道的HEV基因Ⅳ型及其亞型在我國動物中(主要為豬)的地理分布，為：

4a：安徽[39]、北京[43]、福建[17]、甘肅[28]、廣西[41]、廣東[17]、海南[17]、河北[14]、河南[17]、黑龍江[32]、湖北[10]、湖南[29]、吉林[32]、江蘇[21]、江西[17]、遼寧[15]、內(nèi)蒙古[30]、寧夏[17]、青海[17]、山東[58]、山西[12]、陜西[17]、上海[45]、天津[12]、臺灣[11]、新疆[37]、浙江[ 35]、香港[17]、澳門[17]

4b：安徽[17]、北京[10]、福建[17]、甘肅[17]、廣西[26]、廣東[17]、海南[17]、河南[17]、黑龍江[32]、湖北[10]、湖南[29]、吉林[32]、江蘇[16]、江西[17]、遼寧[32]、內(nèi)蒙古[30]、寧夏[17]、青海[17]、山東[17]、陜西[17]、上海[23]、臺灣[11]、新疆[17]、浙江[ 11]、香港[17]、澳門[17]

4c：安徽[53]、河北[14]、河南[11]、湖北[53]、湖南[53]、江蘇[21]、上海[60]、云南[34]、浙江[ 48]

4d：安徽[39]、北京[27]、福建[17]、甘肅[28]、廣東[11]、河北[14]、河南[48]、黑龍江[17]、湖北[51]、吉林[17]、江蘇[18]、江西[17]、遼寧[15]、內(nèi)蒙古[30]、寧夏[17]、青海[17]、山東[18]、山西[59]、陜西[12]、上海[23]、天津[40]、新疆[11]、云南[34]、浙江[ 35]

4e：江蘇[21]

4f：甘肅[28]

4g：黑龍江[32]、吉林[32]、遼寧[32]、內(nèi)蒙古[17]、上海[60]

4h：安徽[17]、福建[17]、甘肅[17]、河南[17]、黑龍江[44]、湖北[10]、湖南[10]、吉林[17]、江蘇[56]、江西[17]、遼寧[17]、內(nèi)蒙古[44]、寧夏[17]、青海[17]、山東[17]、陜西[17]、上海[23]、新疆[10]、浙江[ 17]

4i：安徽[17]、福建[17]、江蘇[17]、山東[17]、上海[23]、浙江[ 17]

4n：新疆[37]

4基因分型的臨床意義

因為HEV只有1個血清型，所以對其基因型分型進(jìn)行研究十分必要，可以深入了解HEV起源及進(jìn)化進(jìn)程。不同地區(qū)都有自己的優(yōu)勢基因型，反映了HEV自然感染史中發(fā)生的變異，是病毒在進(jìn)化過程中自然選擇的結(jié)果，是HEV基因型及亞型具有地理分布規(guī)律的內(nèi)在原因。隨著HEV基因型分型方法及檢測方法的完善，有助于發(fā)現(xiàn)新的HEV基因型及開展流行病學(xué)調(diào)查，了解HEV各基因型之間毒力的強弱為臨床決策提供判斷依據(jù)。HEV既可以在動物中(主要為豬)感染引起疾病，又可以在人群中造成危害，因此在對豬及其他動物HEV相關(guān)抗體檢測或HVE序列分析方面加強監(jiān)測措施，有助于鑒定和追蹤傳染源，確定人畜共患關(guān)系。

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DOI:10.3969/j.issn.1002-2694.2016.02.017

通訊作者：李麗娟, Email: lelejuan@126.com ;

Corresponding authors: Li Li-juan, Email: lelejuan@126.com; Xiao Wen, Email: xiaowen.dali@gmail.com

中圖分類號：R373

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1002-2694(2016)02-0182-06

收稿日期：2015-05-18；修回日期:2015-08-30

Geographical distribution of hepatitis E virus genotypes and subtypes in China

LIU Min1,2,LI Li-juan1,XIAO Wen2

(1.School of Public Health, Dali University, Dali 671000, China;2.InstituteofEastern-HimalaysBiodiversityResearch,DaliUniversity,Dali671003,China)

Abstract:Hepatitis E virus is a pathogen spread through the intestine and belongs to the hepevirus of the hepeviridae. Judging from the molecular level, HEV is a non-enveloped single-strand RNA virus. It not only can cause sporadic cases of acute hepatitis E, but also can cause large-scale outbreaks. In pregnant women, hepatitis E mortality can be as high as 20%. With the rapid development of gene sequencing technology, HEV can be at least divided into four genotypes by sequencing its whole gene or partial gene and it has obvious geographical distribution. From a global perspective, genotypeⅠis mainly in Asia and Africa. GenotypeⅡis confined in Mexico and Africa. Genotype Ⅲ is widely distributed around the world. Genotype Ⅳ is mainly in Asian countries. In this paper, we will review all the literature on HEV genotypes in China in order to sort out the geographical distribution of HEV genotypes and subtypes and provide a reference for the study of hepatitis E in different regions of China.

Keywords:hepatitis E virus; genotypes; subtypes; geographical distribution

云南省科技廳基礎(chǔ)研究面上項目(No.2013FB060)；云南省教育廳科研基金重點項目(No.2011Z050)聯(lián)合資助

肖文, Email:xiaowen.dali@gmail.com

Supported by the Basic Research General Projects of Yunnan Provincal Science and Technology Department (No. 2013FB060) and the Scientific Research Key Projects of Yunnan Provincial Education Department (No. 2011Z050)