癌癥的發(fā)生和靶向治療

盧敏 宋花歆 肖淑君

癌癥是什么？癌癥就是身體里面出現(xiàn)不死的、瘋狂生長的異常細(xì)胞——癌細(xì)胞。癌細(xì)胞通常由人體內(nèi)正常細(xì)胞發(fā)生癌變而形成。當(dāng)正常細(xì)胞發(fā)生基因突變，就會產(chǎn)生癌變，而人體內(nèi)有兩種與癌癥發(fā)生相關(guān)的基因，第一種是癌基因（oncogene），第二種是抑癌基因（tumor suppressor），如果這兩種基因發(fā)生突變，就可能發(fā)生癌癥。

那么癌癥會遺傳嗎？抗癌的靶向藥物有哪些？被譽(yù)為“靶向藥物的圣杯” 的p53靶向藥物是什么？我國科學(xué)家在研發(fā)p53靶向藥物上有哪些貢獻(xiàn)？判斷一個抗癌藥物是否有效的標(biāo)準(zhǔn)是什么？很多這些有趣問題的答案，本文將為您一一揭曉。

癌癥是什么？

癌癥泛指所有的惡性腫瘤，英文名為cancer。cancer這個詞匯的本義是“螃蟹”，這種動物有很多爪子，而且向周圍橫行伸出，活動時看起來橫行霸道極具侵犯性的樣子，像極了癌細(xì)胞。而腫瘤是人體在各種致瘤因素（往往是基因突變）的作用下形成的新生物（多表現(xiàn)為包塊、腫塊），英文名為tumor。腫瘤分為良性腫瘤和惡性腫瘤，由腫瘤細(xì)胞組成，包括實(shí)體瘤腫瘤細(xì)胞以及血液瘤腫瘤細(xì)胞。

癌癥是一種危害全球人類健康的重大疾病。我國每年新發(fā)約400萬癌癥患者。中國男性和女性中死亡率排前5位的癌癥均為：肺癌、胃癌、肝癌、食道癌、結(jié)直腸癌。每個人一輩子大概有40%的概率會患癌。隨著人類壽命的進(jìn)一步延長，未來人們的患癌概率還會進(jìn)一步增加。

癌癥是由正常細(xì)胞惡化成癌細(xì)胞造成的一種疾病。癌細(xì)胞有很多特征，比如：

1）失去了對細(xì)胞生長和分裂的正常調(diào)控，這會導(dǎo)致細(xì)胞異常、瘋狂地增殖和擴(kuò)散；

2）不會發(fā)生衰老和死亡。正常細(xì)胞在生命周期的特定階段會自發(fā)地進(jìn)入死亡程序，以保持組織結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定和健康。然而，癌細(xì)胞卻能夠逃避死亡，這使得它們在體內(nèi)無限制地生長和擴(kuò)散；

3）此外還具有其他一些重要特征，包括無限增殖潛能、血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移能力等。

這些特征共同作用，使得癌細(xì)胞能夠在機(jī)體內(nèi)形成惡性的、不停繁殖的、永遠(yuǎn)不會死的腫瘤，最終對機(jī)體造成嚴(yán)重危害。盡管在癌癥治療方面目前已經(jīng)取得了一些進(jìn)展，如手術(shù)切除、化療、放療、靶向治療和近年來興起的免疫治療等，但仍然存在很多挑戰(zhàn)和未解之謎。

癌癥是如何發(fā)生的？

癌細(xì)胞是由人體內(nèi)正常細(xì)胞發(fā)生癌變形成的。那么，正常細(xì)胞為什么會發(fā)生癌變？答案是基因突變！基因記錄著生命的基本構(gòu)造和性能，不僅決定了我們的高矮胖瘦、皮膚黑白、性格外貌等，還往往與癌癥的發(fā)生有關(guān)。我們?nèi)梭w內(nèi)有約20 000個基因，當(dāng)細(xì)胞發(fā)生分裂時，基因就會發(fā)生復(fù)制，復(fù)制過程中偶爾會發(fā)生錯誤，我們稱之為基因突變。如果突變的基因剛好是與癌癥相關(guān)的基因，那么就有可能引起細(xì)胞功能紊亂，進(jìn)而使該細(xì)胞變成癌細(xì)胞。

目前已知至少有500個左右與癌癥相關(guān)的基因，它們可以分為兩類：第一類是癌基因，這是一種促進(jìn)癌細(xì)胞生長的“流氓基因”，這類基因編碼一種可以促進(jìn)細(xì)胞生長的蛋白，叫癌蛋白。當(dāng)癌基因突變以后，編碼出來的癌蛋白也突變了，突變的癌蛋白瘋狂地促進(jìn)癌細(xì)胞生長，導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。第二類是抑癌基因，這是一種抑制癌細(xì)胞生長的“警察基因”，這類基因編碼一種可以阻止細(xì)胞生長的蛋白，叫抑癌蛋白。當(dāng)抑癌基因突變以后，編碼出來的抑癌蛋白也突變了，突變的抑癌蛋白會失去抗腫瘤功能，不能阻止癌細(xì)胞的生長，也可以導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。

我們把細(xì)胞比喻成一輛汽車，這輛汽車需要有行駛功能（個體發(fā)育時需要細(xì)胞生長、分裂），同時也需要具有剎車功能（細(xì)胞發(fā)生損傷時，需要停止生長、分裂，甚至是自殺性細(xì)胞死亡）。正常細(xì)胞就像正常行駛的汽車，依靠正常工作的發(fā)動機(jī)（癌蛋白）以及正常工作的剎車（抑癌蛋白）控制汽車的正常啟動和正常停止。而永生不死的癌細(xì)胞就像是一輛瘋狂行駛、不受控制的汽車。其發(fā)動機(jī)始終處于最大功率的啟動狀態(tài)（癌蛋白發(fā)生突變導(dǎo)致其促進(jìn)細(xì)胞瘋狂生長），剎車則處于損壞狀態(tài)（抑癌蛋白發(fā)生突變導(dǎo)致其失去阻止癌細(xì)胞生長的能力），因此無論什么時候，這輛汽車都處于超速行駛、失控的狀態(tài)。

因此，可以想象，任何導(dǎo)致癌基因或抑癌基因發(fā)生突變的因素都將是導(dǎo)致癌癥發(fā)生的風(fēng)險因素。上表是引起癌癥發(fā)生的十大因素，其中第一大因素是“年齡增加”，因?yàn)殡S著年齡的增大，細(xì)胞不斷地發(fā)生分裂，基因在細(xì)胞分裂時會隨機(jī)地、不可避免地發(fā)生突變，如果突變剛好發(fā)生于癌基因或抑癌基因，癌癥就可能發(fā)生。衛(wèi)生狀況差、戰(zhàn)亂頻發(fā)國家的居民為什么不容易發(fā)生癌癥？ 因?yàn)樗麄內(nèi)司鶋勖獭？諝赓|(zhì)量良好、衛(wèi)生條件好、醫(yī)療水平高的北歐、澳大利亞等發(fā)達(dá)國家居民為什么容易發(fā)生癌癥？因?yàn)樗麄內(nèi)司鶋勖L。因此，癌癥本質(zhì)上是一種老年病，甚至可以說：只要活得夠久，一定會得癌癥。

除了“年齡增加”這個不可避免的風(fēng)險因素外，煙草使用是最重大的致癌風(fēng)險因素。一個不吸煙的人有大概0.5%的概率死于肺癌，但一個吸煙的人死于肺癌的概率可以提高至約10％。雖然年齡增加過程中發(fā)生的基因突變是不可避免的，但是吸煙、飲酒等引起的基因突變是可以避免的。如果不吸煙、不喝酒、采取健康飲食、保持鍛煉，就能夠預(yù)防1/4以上的癌癥。

癌癥會遺傳嗎？

癌細(xì)胞在人與人之間不會傳染，癌細(xì)胞也不會由上一代傳遞給下一代。絕大多數(shù)癌癥都是因?yàn)閭€體在成長過程中發(fā)生基因突變而誘發(fā)的。因?yàn)檫@些基因突變并不是遺傳自上一代，因此這些癌癥（腫瘤）叫非遺傳性癌癥（腫瘤）。

盡管癌癥不會遺傳，但“易患癌體質(zhì)”是可以遺傳的，其根本原因是下一代遺傳了上一代體內(nèi)突變的癌基因或者抑癌基因，這類癌癥（腫瘤）叫遺傳性癌癥（腫瘤）。這類人群從受精卵開始就遺傳了父親或母親的基因突變，出生時（天生）就攜帶可以誘發(fā)腫瘤的基因突變。比如有一類癌癥患者，60歲前注定有80%的概率會罹患癌癥，這是由于他們的抑癌基因TP53發(fā)生先天性突變，而這個TP53突變遺傳自父親或母親。好萊塢明星安吉麗娜 · 朱莉（Angelina Jolie）就因?yàn)檫z傳了先天性突變的BRAC抑癌基因，具有“易患癌體質(zhì)”，因此在年輕時就主動選擇切除了易發(fā)生腫瘤的乳腺和卵巢。先天性基因突變導(dǎo)致的遺傳性腫瘤大約占到全部腫瘤病例的 5%～10%。已報道的遺傳性腫瘤包括遺傳性乳腺癌、卵巢癌、胃癌、直腸癌、白血病等至少10余種腫瘤類型。

一種比較有名的遺傳性腫瘤是李法美尼綜合征（Li- Fraumeni syndrome，下文簡稱LFS），是由TP53基因（編碼p53蛋白）突變引起的。LFS是一種較為罕見的顯性遺傳病，以首先發(fā)現(xiàn)此疾病的兩位醫(yī)生的名字命名。這一類遺傳性腫瘤的主要特征是發(fā)病年齡非常低。LFS人群通常在青年時期就出現(xiàn)多種惡性腫瘤，最常見的癌癥類型包括乳腺癌、骨肉瘤、軟組織肉瘤、急性白血病、腦癌和腎上腺皮質(zhì)腫瘤，另外他們罹患黑色素瘤、腎母細(xì)胞瘤、胃癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、食道癌、肺癌和性腺生殖細(xì)胞癌的風(fēng)險也會增加。據(jù)統(tǒng)計，50%的LFS患者會在30歲前罹患某種癌癥，在60歲前患癌的可能性增至80%～90%。目前，針對我國LFS家族的研究報道較少。在被認(rèn)為是我國第一例LFS家族的報道中，有6名家庭成員罹患各種腫瘤。鳳凰網(wǎng)曾經(jīng)以“全球首例患5種癌癥者公開求助！她19年來為何不斷患新癌？”為題，報道了我國一例典型的LFS患者的情況。

由于政府、科學(xué)家、醫(yī)生、家庭成員等對遺傳性腫瘤征候群LFS缺乏了解，LFS的信息登記和科普網(wǎng)站也極少，因此，LFS在我國具有極大的、未被滿足的被關(guān)注需求。LFS人群先天就具有極高的患癌可能性，而且在青少年時期就會罕見地同時發(fā)生不同類型的癌癥。以45歲人群為例，LFS人群發(fā)生癌癥的概率是正常人的30.7倍；死于癌癥的概率是正常人的521.1倍。一生中，LFS男性的患癌概率為70%～80%，女性則為90%～100%。我國預(yù)計有10萬～20萬的LFS人群，但因?yàn)槿狈蚪M測序信息，患者本人在腫瘤發(fā)生并進(jìn)行基因測序前都不知道自己是LFS人群，因此難以成功預(yù)防LFS腫瘤發(fā)生或防止LFS后代的出生。

關(guān)于LFS，我們普通人能做什么？首先是密切關(guān)注自己的腫瘤家族史，如果親屬（尤其一級親屬）45歲前得了肉瘤等最開始提到的LFS常見腫瘤類型，或者有兩位或以上親屬在低齡時就診斷出腫瘤（腫瘤是老年病，青年人極少發(fā)生除白血病和腦瘤以外的腫瘤，因此有兩位或以上家族成員在低齡時發(fā)生腫瘤的概率極低，如若發(fā)生，最可能的情況是該家族具有先天性基因突變，如TP53突變），那么可以懷疑自己可能是p53先天性突變的LFS人群。如果懷疑自己是LFS人群，可自行拔下2～3根攜帶毛囊（指發(fā)根部位的一小塊肉眼可見的白色頭皮）的頭發(fā)，或者去醫(yī)院抽取血液，然后寄送頭發(fā)或血液去基因測序公司進(jìn)行TP53基因測序。如果確診是LFS人群，那么需更加關(guān)注癌癥預(yù)防和治療的科學(xué)信息，進(jìn)行更低齡更頻繁的定期體檢（特別是LFS高發(fā)的女性乳腺癌、骨肉瘤、淋巴瘤、白血病等）、必要的產(chǎn)前體檢（因?yàn)榇_診者下一代有50%的概率也是LFS患者，因此為了下一代健康建議生育前做早篩，避免LFS嬰兒出生）。對確診的LFS患者，建議每年進(jìn)行全身磁共振（WBMRI）體檢，避免放射性檢測，同時也要養(yǎng)成健康生活習(xí)慣：不吸煙、不喝酒、多攝入水果和蔬菜、減少不必要的放射暴露、定期鍛煉、避免肥胖、減少日曬。

神奇的藥丸——靶向抗癌藥物

靶向藥物一般是指針對基因突變而研發(fā)出來的治療藥物，因其具有精準(zhǔn)性、高有效性、低毒副作用而被稱為“神奇的藥丸”。靶向抗癌藥物的作用機(jī)制往往是通過干擾癌細(xì)胞內(nèi)突變蛋白的功能（突變的蛋白由突變的基因編碼產(chǎn)生），從而抑制癌細(xì)胞的增殖和擴(kuò)散。由于正常細(xì)胞沒有這些突變的蛋白，因此，靶向抗癌藥物對正常細(xì)胞的傷害很小。此外，有些癌癥患者可能發(fā)生蛋白A的突變，但別的患者卻沒有發(fā)生蛋白A的突變，而是發(fā)生蛋白B的突變，因此后者只能使用針對突變蛋白B的靶向藥物，不能使用針對突變蛋白A的靶向藥物。靶向治療精準(zhǔn)針對某個病人中的某一個基因突變，由于其具有很強(qiáng)的針對性和特異性，因此被稱為精準(zhǔn)治療、個體化治療。比如針對癌基因EGFR突變，科學(xué)家研發(fā)出EGFR靶向藥物；針對癌基因BRAF突變，科學(xué)家研發(fā)出BRAF靶向藥物；針對抑癌基因TP53突變，科學(xué)家還在努力研發(fā)p53靶向藥物。

靶向抗癌藥物的設(shè)計理念源于對癌癥發(fā)病機(jī)制的深入研究。在癌癥的發(fā)展過程中，常常伴隨著一系列基因突變，部分基因突變可能導(dǎo)致細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路的異?；罨M(jìn)而促進(jìn)腫瘤的生長、擴(kuò)散、永生。靶向抗癌藥物的作用機(jī)制往往是干預(yù)這些異常信號通路中的關(guān)鍵蛋白，使得癌細(xì)胞無法正常生長和分裂。一個典型的例子是針對EGFR突變肺腺癌的靶向治療。EGFR是一種癌基因，它編碼的癌蛋白EGFR在正常情況下參與調(diào)控細(xì)胞正常生長和分化，但在某些肺腺癌患者中，EGFR基因發(fā)生突變導(dǎo)致EGFR蛋白發(fā)生突變，進(jìn)而導(dǎo)致這個蛋白始終處于活化狀態(tài)，最終使得癌細(xì)胞瘋狂、無限地增殖。針對這種情況，科學(xué)家們開發(fā)了一類名為EGFR抑制劑的靶向藥物，它們能識別并結(jié)合突變的EGFR蛋白，阻止其促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖，從而抑制腫瘤的生長和擴(kuò)散，提高患者的生存率。除了EGFR抑制劑外，還有許多其他種類的靶向抗癌藥物，如FLT3抑制劑、BRAF抑制劑等。

不是所有癌癥患者都可以使用靶向藥物。發(fā)生什么基因突變，就需要精準(zhǔn)使用針對該基因突變的靶向藥物。比如只有發(fā)生EGFR突變的患者使用EGFR靶向藥物，才有可能有療效。EGFR基因沒有突變的患者，則不應(yīng)該使用EGFR靶向藥物。因此，使用靶向藥物需要對患者的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行基因測序，確定患者是否含有靶向藥物所針對的基因突變。

神奇的藥丸有哪些？終極的靶向抗癌藥物是什么？

目前抗腫瘤的靶向藥物有80多個，但這些靶向藥物全都是針對突變的癌基因研制出來的，全球還無法研制出針對突變的抑癌基因的靶向藥物。也就是說，臨床獲批的所有80多個靶向藥物都通過“破壞汽車發(fā)動機(jī)”，即靶向癌蛋白，阻止癌蛋白發(fā)揮促細(xì)胞增殖功能來治療癌癥，因此這些靶向藥物往往被稱為“抑制劑”；但還沒有任何一個藥物可以通過“修復(fù)剎車”來治療癌癥，亦即現(xiàn)有靶向藥物沒有一個能夠靶向抑癌蛋白，科學(xué)家還做不到恢復(fù)抑癌蛋白的抗腫瘤功能（如果能獲得抑癌蛋白的靶向藥物，這類靶向藥物應(yīng)該叫做“恢復(fù)劑”，而不應(yīng)該叫做“抑制劑”）?？傊壳翱茖W(xué)家只能做到“祛邪”，已經(jīng)獲得了80多個抑制劑；但還做不到“扶正”，迄今研發(fā)不出恢復(fù)劑。遺憾的是，癌癥病例有一半以上與抑癌蛋白突變有關(guān)，只有少部分與癌蛋白突變有關(guān)，這意味著臨床上對恢復(fù)劑的需求遠(yuǎn)超抑制劑。目前還沒有任何恢復(fù)劑的情況造成了臨床上只有約3%～10%的癌癥患者有靶向藥物可用的窘境。

p53是最知名的抑癌蛋白，它是癌癥中突變頻率最高的蛋白，在約50%癌癥患者體內(nèi)發(fā)生突變。如此高的突變發(fā)生率，意味著p53靶向藥物（亦即p53恢復(fù)劑）具有極廣的使用范圍。如果出現(xiàn)p53恢復(fù)劑，光這個藥物的適用患者群體（約50%全球癌癥患者）就超過目前臨床上所有80多個靶向抗癌藥物適用患者群體的總和（3%～10%全球癌癥患者）。因此，p53恢復(fù)劑被至少15篇頂級科學(xué)文獻(xiàn)稱為“靶向抗癌藥物的圣杯”“終極的靶向抗癌藥物”。不出所料，p53是科學(xué)界被研究最多的基因，也是歷史上被引用最多的基因。

然而研發(fā)p53恢復(fù)劑具有巨大的難度，獲得該圣杯需從0到1突破兩項(xiàng)科學(xué)難題。第一，p53是抑癌蛋白，發(fā)生突變后失去抑癌功能，因此靶向p53需要恢復(fù)（而非抑制）其蛋白功能，但學(xué)術(shù)界和工業(yè)界尚無成功靶向抑癌蛋白的先例：癌癥中最高頻突變的100個基因中，有51個編碼抑癌蛋白，然而臨床上的靶向藥物幾乎都靶向癌蛋白，而無一靶向抑癌蛋白。靶向抑癌蛋白不僅缺乏成功先例，而且缺乏明確的邏輯支持：化合物（即小分子藥物）結(jié)合到蛋白上，有可能導(dǎo)致蛋白功能受到抑制（如果化合物占據(jù)蛋白活性位點(diǎn)的話），但如何誘導(dǎo)蛋白功能恢復(fù)？其邏輯是什么？第二，p53蛋白表面光滑，化合物難以結(jié)合。癌癥超級重磅靶點(diǎn)p53、PTEN、Bcl-2、KRAS、myc等很大程度上都是因?yàn)槿狈线m的化合物結(jié)合口袋而在成藥道路上困難重重?；衔锝Y(jié)合口袋指在生物分子（如蛋白質(zhì)）中，能夠與配體（如小分子）結(jié)合的區(qū)域，這個區(qū)域從蛋白質(zhì)的表面上看，像張開的口袋?？傊?，這兩項(xiàng)底層的科學(xué)挑戰(zhàn)使科學(xué)家和藥企難以獲得該圣杯：截至2018年，國際上至少有70個團(tuán)隊報道獲得了可以恢復(fù)p53功能的藥物（以下簡稱p53恢復(fù)劑），但遺憾的是，和“室溫超導(dǎo)”鬧劇一樣，沒有人能檢測到這些藥物恢復(fù)p53抑癌功能的效果，唯一的例外是瑞金醫(yī)院上海血液學(xué)研究所的科學(xué)家盧敏在2020年12月25日報道獲得的p53恢復(fù)劑。

2020年12月25日，盧敏團(tuán)隊在《癌細(xì)胞》（Cancer Cell）雜志上發(fā)表論文，介紹了首次獲得的有效p53恢復(fù)劑。該研究發(fā)現(xiàn)了p53恢復(fù)劑三氧化二砷（ATO）就是幾十年來科學(xué)家一直在追求的靶向藥物的圣杯。ATO靶向p53的機(jī)制和靶向急性早幼粒細(xì)胞白血病中PML-RARa蛋白（由PML基因和RARa基因融合后形成的癌蛋白）一樣，都是同時結(jié)合三個空間結(jié)構(gòu)上靠近的半胱氨酸的巰基。值得一提的是，中國醫(yī)生和科學(xué)家使用ATO靶向PML-RARa，在與全反式維甲酸（ATRA）聯(lián)用時治愈了急性早幼粒細(xì)胞白血病，使這類患者在停藥后的五年生存率超過90%，因此這種白血病成為迄今為止唯一被靶向藥物治愈的惡性腫瘤，這也是除了青蒿素治療瘧疾以外我國對世界科學(xué)史的另一貢獻(xiàn)。然而，ATO又叫砒霜，具有顯著的體內(nèi)毒副作用，因此用于治療p53突變的癌癥患者時其臨床獲益是否大于毒副作用有待研究。此外，癌癥中有上千種不同的p53突變體，這些突變體失去抑癌功能的機(jī)制各不相同，上千種p53突變體中，哪些p53突變體可以被ATO恢復(fù)功能進(jìn)而用于臨床治療也有待研究。

2023年4月5日，盧敏團(tuán)隊進(jìn)一步在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（Science Translational Medicine）雜志上發(fā)表論文，對ATO靶向p53做了系統(tǒng)性研究：1）測定了ATO對800個癌癥中最常見的p53突變體的功能恢復(fù)效率，鑒定并公開了390個可以被ATO恢復(fù)功能進(jìn)而用于臨床治療的p53突變體（可通過網(wǎng)站www.rescuep53.net查詢，標(biāo)注rescuable的是可以被ATO恢復(fù)功能的突變體）；2）據(jù)此提出基于每一個p53突變體的被恢復(fù)效率來決定是否適用靶向治療的精準(zhǔn)治療理論，最后利用該理論策略，首次在人體內(nèi)實(shí)現(xiàn)p53突變體功能恢復(fù)，并減輕該白血病患者的腫瘤負(fù)擔(dān)。過去七年來，該團(tuán)隊還建立了p53突變體的LFS小鼠（高頻突變p53-R282W）模型，發(fā)現(xiàn)在飲用水里面加入ATO可以顯著延長LFS小鼠的生存，但這些數(shù)據(jù)還未投稿和公開發(fā)表。需明確提出的是，這些實(shí)驗(yàn)室水平的細(xì)胞研究、小鼠研究都還遠(yuǎn)不能證明ATO靶向p53的臨床療效，請大家不要使用或輕易使用沒有嚴(yán)格臨床證據(jù)的藥物。將來即使ATO在臨床上被證明有效，也只可能對特定p53溫度敏感型突變（比如V272M等）有效。

2024年2月22日，盧敏團(tuán)隊進(jìn)一步在《癌細(xì)胞》雜志上發(fā)表論文。在這項(xiàng)研究中，團(tuán)隊共制備了超過10 000多個生物學(xué)樣品，在10個實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)中頭對頭比較了目前所有可獲取的30余個p53恢復(fù)劑，包括14個最具代表性和影響力的p53恢復(fù)劑 （其中6個恢復(fù)劑已進(jìn)入臨床試驗(yàn)），但不包括化學(xué)結(jié)構(gòu)未公布且難以獲取的恢復(fù)劑（如p53-Y220C單突變體恢復(fù)劑PC14586）。通過實(shí)驗(yàn)量化這些恢復(fù)劑對p53突變體的功能恢復(fù)效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：1）除ATO（和其類似物PAT）以外，所有p53恢復(fù)劑在所有10個實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)中均檢測不到任何p53功能恢復(fù)效果；2）即使是ATO和PAT，也只能恢復(fù)結(jié)構(gòu)型p53突變體（使p53蛋白喪失空間結(jié)構(gòu)的一類突變體）的功能，而且只對溫度敏感性高的結(jié)構(gòu)型突變體有較好的恢復(fù)效果。

因此，我國科學(xué)家獲得了有效的p53靶向藥物、首次在人體內(nèi)實(shí)現(xiàn)p53功能恢復(fù)、并被國際公認(rèn)是唯一有效的p53靶向藥物。p53恢復(fù)劑被英國TP53信托機(jī)構(gòu)（TP53 Trust）、國際抗癌基金會（AntiCancer Fund）、腫瘤藥物再利用（REDO）等國際抗癌組織推薦，領(lǐng)域同行基于其研究成果在美國臨床試驗(yàn)注冊網(wǎng)站（ClinincalTrials.gov）上啟動了五項(xiàng)p53靶向治療臨床試驗(yàn)。p53恢復(fù)劑專利進(jìn)入中、美、歐、日等十余個國家，中國區(qū)使用權(quán)完成高水平企業(yè)許可轉(zhuǎn)化。這些科學(xué)發(fā)現(xiàn)使得筆者團(tuán)隊被廣泛認(rèn)為是p53靶向藥物的獲得者和抑癌蛋白靶向治療領(lǐng)域的實(shí)質(zhì)性開拓者。

盡管在癌細(xì)胞、患癌小鼠甚至一例癌癥患者上的研究結(jié)果都支持ATO是有效的p53靶向藥物，但這些都不足以確認(rèn)ATO作為p53靶向藥物的臨床療效，因?yàn)榕袛嗨幬锱R床療效的唯一標(biāo)準(zhǔn)是在“大規(guī)模、雙盲、隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)”中取得的結(jié)果。未來，尚需科學(xué)家和臨床醫(yī)生緊密合作，開展臨床試驗(yàn)探索ATO作為p53靶向藥物是否真的具有臨床療效。

本文根據(jù)筆者在上海市科學(xué)技術(shù)普及志愿者協(xié)會主辦的“海上科普講壇”上的報告撰寫而成