帕金森病的研究之旅

帕金森病是一種運(yùn)動(dòng)功能障礙疾病，患者典型特征包括：多部位（如手、手臂、腿、下巴或頭部等）不自主搖晃（震顫）、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌肉僵硬（收縮時(shí)間延長(zhǎng)），有時(shí)還伴發(fā)全身平衡和協(xié)調(diào)能力降低而導(dǎo)致摔倒概率增加。帕金森病患者除運(yùn)動(dòng)異常外，還常伴發(fā)睡眠障礙、認(rèn)知功能減弱、情緒紊亂、自主神經(jīng)功能異常和疼痛等其他癥狀。

帕金森病是第二常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，第一為阿爾茨海默?。ㄓ置夏臧V呆癥）。所謂神經(jīng)退行性疾病是指大腦出現(xiàn)結(jié)構(gòu)或功能的漸進(jìn)性喪失，最終出現(xiàn)一系列異常表現(xiàn)。帕金森病發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加，65 歲以上人群發(fā)病率為2%～3%，與之對(duì)應(yīng)，50歲之前發(fā)病率較低，但目前這種趨勢(shì)正在變化，早發(fā)性帕金森病患者（50歲以下）逐年增多。

帕金森病癥狀漸進(jìn)式出現(xiàn)。發(fā)病初期不明顯，偶爾出現(xiàn)單個(gè)手臂震顫；隨著時(shí)間推移，癥狀逐漸嚴(yán)重，顫抖部位和頻率逐漸增加、動(dòng)作開(kāi)始遲緩、身體平衡能力下降等；進(jìn)一步發(fā)展造成身體每況愈下，出現(xiàn)行動(dòng)困難、依賴輪椅到臥床，最終死亡。帕金森病患者診斷后平均預(yù)期壽命為7至15年。

2015年全球共有620萬(wàn)帕金森病患者，預(yù)測(cè)2050年可達(dá)2000萬(wàn)。我國(guó)隨著老年化社會(huì)到來(lái)，帕金森病人數(shù)也在快速增加，因此熟悉帕金森病相關(guān)知識(shí)具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

一、帕金森醫(yī)生

有關(guān)帕金森病癥狀的描述很早就已出現(xiàn)，包括古希臘、古印度和我國(guó)古代文獻(xiàn)都有震顫的記載。1817年，英國(guó)外科醫(yī)生詹姆斯·帕金森（James Parkinson）在一本66頁(yè)小冊(cè)子《震顫麻痹論》中對(duì)該病癥狀首次進(jìn)行全面和詳細(xì)描述：非自主震顫、肌肉力量減弱、有前軀傾向、步態(tài)不穩(wěn)，但感官和智力未明顯改變。帕金森還首次明確這是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，命名為 “顫抖性麻痹”或“驚厥性麻痹”。1868年至1881年間，法國(guó)著名神經(jīng)病理學(xué)家讓·馬丁·夏科特（Jean Martin Charcot）對(duì)該病開(kāi)展了進(jìn)一步研究，對(duì)癥狀進(jìn)行更加精準(zhǔn)的描述，并于1872年建議將該病命名帕金森病，隨后得到學(xué)術(shù)界廣泛認(rèn)可并延續(xù)至今。雖然近年來(lái)許多科學(xué)家建議基于該病發(fā)生機(jī)制命名，但帕金森病一詞由來(lái)已久，因此仍然沿用。

二、大腦特定區(qū)域的結(jié)構(gòu)異常

帕金森發(fā)表《顫抖性麻痹》一文初衷在于激勵(lì)后來(lái)研究者能揭示該疾原因，進(jìn)而尋到治療之法。遺憾的是隨后幾十年少有關(guān)注，僅有研究也無(wú)非在臨床癥狀描述上縫縫補(bǔ)補(bǔ)，直到20世紀(jì)初才有所改觀，在發(fā)病機(jī)制和治療方面取得一定進(jìn)展。

1912年，德裔美籍神經(jīng)學(xué)家弗雷德里克·路易（Frederic Lewy）發(fā)現(xiàn)帕金森病患者大腦神經(jīng)元中存在異常的顆粒狀結(jié)構(gòu)，稱為路易體（Lewy body）。然而直到20世紀(jì)90年代才確定路易體主要源于α-突觸核蛋白（α-synuclein）錯(cuò)誤折疊進(jìn)而聚集的結(jié)果。十九世紀(jì)末，研究人員根據(jù)臨床跡象推測(cè)帕金森病發(fā)生部位應(yīng)該位于大腦黑質(zhì)（substantia nigra， SN）區(qū)域。1919年，蘇聯(lián)神經(jīng)病學(xué)家康斯坦丁·特雷蒂亞科夫（Konstantin Tretiakoff）在帕金森病患者大腦黑質(zhì)區(qū)域觀察到顏色變淺，主要是因?yàn)榇罅可窠?jīng)元丟失。

與此同時(shí)，帕金森病的治療手段也在積極探索中。十九世紀(jì)末，夏科特和學(xué)生發(fā)現(xiàn)顛茄提取物具有緩解帕金森病患者震顫的功效，后續(xù)發(fā)現(xiàn)多種植物提取物也具有類似療效。20世紀(jì)40年代，他們發(fā)現(xiàn)這是源于抑制乙酰膽堿活性的緣故，因此合成一系列人工抗膽堿化合物并應(yīng)用于臨床，但療效遠(yuǎn)不及預(yù)期，在缺乏其他方案前提下至少聊勝于無(wú)。外科醫(yī)生于1939年首次嘗試通過(guò)損傷大腦基底結(jié)構(gòu)或脊髓來(lái)緩解震顫，患者癥狀得到一定緩解，但手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)過(guò)高，許多情況下直接導(dǎo)致患者癱瘓，因此實(shí)際應(yīng)用非常慎重，通常是不得已而為之。

總之，20世紀(jì)50年代末，帕金森病的治療手段和臨床效果都非常有限，神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的發(fā)現(xiàn)改變了這一狀況。

三、神奇多巴胺

故事要從瑞典藥理學(xué)家阿爾維德·卡爾森（Arvid Carlsson）談起。1923年1月25日，卡爾森出生于瑞典烏普薩拉一個(gè)富裕的中產(chǎn)家庭，父母都擁有良好學(xué)術(shù)背景，在濃厚家庭氛圍熏陶下，卡爾森走上學(xué)術(shù)道路，于1941年進(jìn)入隆德大學(xué)醫(yī)學(xué)專業(yè)。隆德大學(xué)并不大，但在學(xué)術(shù)方面異常優(yōu)秀，曾涌現(xiàn)出多位著名教授，對(duì)卡爾森投身科研發(fā)揮重要激勵(lì)作用。盡管當(dāng)時(shí)歐洲大陸在第二次世界大戰(zhàn)中激戰(zhàn)正酣，但作為中立國(guó)的瑞典并未卷入戰(zhàn)爭(zhēng)，卡爾森的學(xué)業(yè)因此未受明顯影響。

1944年，卡爾森進(jìn)入藥理系阿爾格倫（Gunnar Ahlgren）教授實(shí)驗(yàn)室，開(kāi)啟藥理學(xué)生涯。在阿爾格倫指導(dǎo)下，卡爾森先后研究麻醉劑和止痛劑作用機(jī)理原理以及鈣離子代謝。在卡爾森看來(lái)，這些研究意義均“不大”，唯一價(jià)值在于使自己逐漸踏入藥理學(xué)領(lǐng)域。1951年，卡爾森憑借鈣離子代謝研究獲得隆德大學(xué)博士學(xué)位，留校擔(dān)任藥理學(xué)助理教授。1952年，卡爾森申請(qǐng)藥理學(xué)副教授時(shí)遭遇重大打擊，評(píng)審委員會(huì)認(rèn)為鈣離子代謝研究非藥理學(xué)主流（后證實(shí)這一看法完全錯(cuò)誤），“毫無(wú)前途”可言，因此拒絕。落選的卡爾森面臨艱難抉擇，繼續(xù)堅(jiān)守藥理學(xué)但需轉(zhuǎn)換方向，或放棄藥理轉(zhuǎn)臨床。經(jīng)過(guò)激烈思想斗爭(zhēng)，卡爾森選擇了妥協(xié)，在隆德大學(xué)附屬醫(yī)院獲得一個(gè)內(nèi)科醫(yī)生職位。隨后一年多，卡爾森過(guò)上另一種生活，臨床工作也帶來(lái)巨大樂(lè)趣，但他仍對(duì)基礎(chǔ)研究念念不忘，最終選擇回歸。

1954年，卡爾森向隆德大學(xué)藥理學(xué)教授貝里斯特倫（Sune Bergstrom，由于前列腺素發(fā)現(xiàn)分享1982年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)）尋求幫助，期望進(jìn)入一家主流藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)室深造。在貝里斯特倫推薦下，卡爾森于1954年8月作為訪問(wèn)學(xué)者來(lái)到美國(guó)國(guó)立心臟研究所（今天美國(guó)國(guó)立心臟、肺和血液研究所），跟隨生物化學(xué)家布羅迪（Bernard Beryl Brodie）開(kāi)展研究。卡爾森被安排研究利血平（Reserpine）對(duì)5-羥色胺（5-hydroxytryptamine， 5-HT）的影響。利血平是一種來(lái)自印度蘿芙木（Rauwolfia serpentina）的生物堿，在古印度被看作“神藥”廣泛應(yīng)用，1950年批準(zhǔn)作為抗精神病和抗高血壓藥物，藥理學(xué)家們十分關(guān)注這一藥物作用機(jī)理。5-羥色胺又名血清素，是20世紀(jì)50年代初發(fā)現(xiàn)的一種神經(jīng)遞質(zhì)，具有廣泛分布和多種生理功能，如凝血和神經(jīng)抑制等?？柹睦窖芯渴斋@頗豐，一方面終于走上藥理學(xué)的所謂主流，另一方面為后續(xù)重大突破奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。此舉奠定了卡爾森將來(lái)的研究方向。

1955年初，卡爾森回到隆德大學(xué)，如愿獲得藥理學(xué)副教授職位，不久還附帶了三個(gè)有利條件：優(yōu)良實(shí)驗(yàn)平臺(tái)；獲得基金支持；招到研究生。因此，卡爾森準(zhǔn)備大干一場(chǎng)，重點(diǎn)就是挖掘利血平作用機(jī)制。卡爾森發(fā)現(xiàn)兔子注射利血平后自發(fā)運(yùn)動(dòng)能力喪失，利用高靈敏神經(jīng)遞質(zhì)檢測(cè)儀發(fā)現(xiàn)兔子大腦多種神經(jīng)遞質(zhì)消失，但不清楚那種遞質(zhì)消失是造成運(yùn)動(dòng)異常的主要原因?？柹譃檫@些兔子分別注射多種神經(jīng)遞質(zhì)前體物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)注射左旋多巴的兔子基本恢復(fù)運(yùn)動(dòng)能力，說(shuō)明左旋多巴可有效彌補(bǔ)利血平造成的特定神經(jīng)遞質(zhì)缺失。

左旋多巴是由酪氨酸羥基化生成，并可進(jìn)一步脫羧生成多巴胺，多巴胺加羥基成為去甲腎上腺素，去甲腎上腺素獲得一個(gè)甲基成為腎上腺素（圖3）。多巴胺、去甲腎上腺素、腎上腺素都屬胺類，擁有相同母核鄰苯二酚（又名兒茶酚），因此統(tǒng)稱兒茶酚胺。1946年，瑞典藥理學(xué)家馮尤勒（Ulf Svante von Euler）確定去甲腎上腺素是一種重要神經(jīng)遞質(zhì)，而多巴胺是去甲腎上腺素合成過(guò)程的中間產(chǎn)物。卡爾森發(fā)現(xiàn)利血平注射后兔子大腦去甲腎上腺素并未完全耗竭，相反多巴胺消耗殆盡；注射左旋多巴后兔子大腦去甲腎上腺素濃度升高并不明顯，但多巴胺顯著上升?；谶@一事實(shí)，卡爾森提出多巴胺并非單純?nèi)ゼ啄I上腺素合成中間產(chǎn)物，而是一種重要神經(jīng)遞質(zhì)。卡爾森并非首位發(fā)現(xiàn)大腦中存在多巴胺的人，卻是第一位將多巴胺看作神經(jīng)遞質(zhì)的科學(xué)家，奠定卡爾森在神經(jīng)生理學(xué)領(lǐng)域的重要地位。卡爾森進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)利血平造成的兔子表現(xiàn)與帕金森病癥狀非常相似，當(dāng)多巴胺恢復(fù)正常后運(yùn)動(dòng)障礙緩解，因此推測(cè)多巴胺減少可能與帕金森病發(fā)生相關(guān)。

四、左旋多巴應(yīng)用

卡爾森的發(fā)現(xiàn)激發(fā)匈牙利藥理學(xué)家?jiàn)W萊·霍尼凱維奇（Oleh Hornykiewicz）的巨大興趣。1960年，霍尼凱維奇解剖帕金森病患者大腦結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)基底神經(jīng)節(jié)紋狀體中多巴胺含量急劇減少，并且多巴胺減少越多，患者癥狀越嚴(yán)重，說(shuō)明卡爾森推測(cè)的正確性，結(jié)合動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)可以得出補(bǔ)充左旋多巴有望治療帕金森病。1964年，霍尼凱維奇說(shuō)服臨床醫(yī)生為三位帕金森病患者使用左旋多巴治療，獲得意想不到的奇效；隨后開(kāi)展大規(guī)模臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步證實(shí)這一治療方案可行性；1967年，左旋多巴最終被美國(guó)FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于帕金森病治療。

左旋多巴于1911年由波蘭裔美國(guó)生物化學(xué)家卡西米爾·芬克（Casimir Funk）首次合成，一直未得到大家重視，直到發(fā)現(xiàn)可應(yīng)用于帕金森病治療后才名聲大噪。之所以不直接應(yīng)用多巴胺而用左旋多巴，原因在于前者無(wú)法跨越血腦屏障，而后者可以。然而，左旋多巴生產(chǎn)過(guò)程會(huì)伴隨右旋多巴，為后續(xù)分離帶來(lái)巨大挑戰(zhàn)。隨著左旋多巴需求劇增，制藥領(lǐng)域也在積極嘗試解決這一難題。同樣是20世紀(jì)60年代，美國(guó)化學(xué)家諾爾斯（William Knowles）發(fā)明一種神奇催化劑，可近乎完美地只生產(chǎn)左旋多巴。這一突破使左旋多巴生產(chǎn)量急劇增加同時(shí)價(jià)格大幅度降低，真正實(shí)現(xiàn)有效藥物進(jìn)入尋常百姓家目標(biāo)。神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的發(fā)現(xiàn)、左旋多巴大規(guī)模生產(chǎn)和應(yīng)用都是帕金森歷史上具有里程碑意義的大事，卡爾森因此榮獲2000年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，霍尼凱維奇分享沃爾夫醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，諾爾斯榮獲2001年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

現(xiàn)在，增加多巴胺數(shù)量或活性成為帕金森病臨床治療基本策略，除左旋多巴外還有多種藥物。

（一）多巴脫羧酶抑制劑。多巴脫羧酶是催化多巴生成多巴胺的關(guān)鍵酶，是左旋多巴在大腦發(fā)揮藥效的基礎(chǔ)，但該酶在血清中也存在，因此會(huì)減少左旋多巴數(shù)量?？ū榷喟秃推S絲肼是兩種常用多巴脫羧酶抑制劑，它們不穿過(guò)血腦屏障，因此避免血清中左旋多巴的損失，并不影響其在大腦中活性，通常會(huì)和左旋多巴聯(lián)合用藥。

（二）兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑。兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶可失活多巴胺，抑制其活性對(duì)提升左旋多巴利用具有重要意義，常用的如奧匹卡朋、恩他卡朋和托卡朋等。

（三）單胺氧化酶B抑制劑。單胺氧化酶B催化多巴胺失活，抑制其活性可增加多巴胺活性，常用的如司來(lái)吉蘭、雷沙吉蘭和沙非酰胺等。

（四）多巴胺激動(dòng)劑。通過(guò)促進(jìn)多巴胺和受體結(jié)合而增加活性，從而提升治療效果。常用的如普拉克索和羅匹尼羅等。

五、深度腦刺激

左旋多巴和相關(guān)藥物的神奇療效一度為眾多帕金森病患者帶來(lái)希望，但隨著大規(guī)模應(yīng)用，問(wèn)題也隨之出現(xiàn)，那就是嚴(yán)重副作用，部分甚或比疾病本身還嚴(yán)重，若放棄（無(wú)論主動(dòng)還是被動(dòng)）將面臨無(wú)藥可用境地，不得不靜靜等待疾病進(jìn)展而最終死亡。此時(shí)，手術(shù)治療帕金森病方案重回研究人員視野。

1960 年代末，美國(guó)神經(jīng)生物學(xué)家馬倫·德?。∕ahlon DeLong）開(kāi)始研究大腦基底神經(jīng)節(jié)與運(yùn)動(dòng)的關(guān)系。1980 年代初期，研究人員發(fā)現(xiàn)化學(xué)物質(zhì)甲基苯基四氫吡啶（MPTP）可造成動(dòng)物出現(xiàn)帕金森病類似癥狀，為帕金森病動(dòng)物模型制備提供重要便利。1987年，德隆發(fā)現(xiàn)MPTP造成的猴子帕金森病癥狀源于丘腦底核過(guò)度激活，推測(cè)抑制該區(qū)域可減緩帕金森病進(jìn)展；隨后德隆為MPTP誘導(dǎo)的帕金森病猴子注射丘腦底核失活物質(zhì)，結(jié)果運(yùn)動(dòng)遲緩、肌肉僵硬和顫抖癥狀均得到極明顯緩解。

法國(guó)神經(jīng)外科專家阿利姆·路易斯·貝納比德（Alim Louis Benabid）一直希望找到一種治療帕金森病的安全有效方法。1987年，貝納比德接診一位帕金森病患者，經(jīng)多巴胺治療無(wú)效后決定嘗試電刺激大腦深部特定位置來(lái)緩解癥狀。貝納比德將電極插入丘腦位置后發(fā)出電脈沖，同時(shí)患者保持清醒以及時(shí)反饋感受，避免不當(dāng)刺激造成患者其他損傷。貝納比德首先使用通常的50 赫茲電流刺激，但患者無(wú)任何反應(yīng)；進(jìn)一步使用100赫茲刺激，奇跡發(fā)生了，患者震顫停止。貝納比德最初以為操作失誤造成的意外結(jié)果，但患者反應(yīng)非常有效，重復(fù)操作獲得相同結(jié)果。后續(xù)大規(guī)模實(shí)驗(yàn)證明該方案的可行性。1993年，靶向丘腦深部刺激治療帕金森病震顫獲歐洲批準(zhǔn)，1997年獲美國(guó)批準(zhǔn)。

貝納比德認(rèn)為刺激大腦更精準(zhǔn)區(qū)域可能效果更佳，獲悉德隆研究成果后決定將區(qū)域聚焦于丘腦底核。1995 年，貝納比德為三位嚴(yán)重帕金森病患者執(zhí)行靶向丘腦底核的腦深部刺激并獲得更理想效果，從而使這種改進(jìn)方法于1998年獲歐洲批準(zhǔn)，2002年獲美國(guó)批準(zhǔn)。至今已有幾十萬(wàn)患者接受這種療法，在減少運(yùn)動(dòng)障礙和提高生活質(zhì)量方面有重要益處。德隆和貝納比德因此分享2014年拉斯克臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)，兩人又先后榮獲生命科學(xué)突破獎(jiǎng)。

本文作者郭曉強(qiáng)是河北體育學(xué)院運(yùn)動(dòng)人體科學(xué)系副教授。