參附注射液(shenfuinjection,SFI)于1993年上市,同時(shí)被國(guó)家中醫(yī)藥管理局批準(zhǔn)為“必備急救中藥”,其源自《校注婦人良方·卷九》之參附湯,由人參一兩、附子五錢(qián)組成,主治元?dú)獯筇?,用于?yáng)氣暴脫引起的厥脫,也可用心悸心慌,心胸憋悶、氣息短促、喘咳、痹癥等。臨床常用于抗心力衰竭和治療休克、心律失常、急性心肌梗死、肺心病等疾病,療效顯著[1-2] 。
利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法預(yù)測(cè)得出SFI治療膿毒癥的主要靶點(diǎn)為白細(xì)胞介素6(IL-6)促分裂原活化蛋白激酶3、腫瘤壞死因子(TNF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、信號(hào)傳導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活因子3等,主要通路有磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B信號(hào)通路(PI3K-Akt)、絲裂原活化蛋白激酶通路、缺氧誘導(dǎo)因子(HIF-1)等,具有靶點(diǎn)多、組分多、效果多的優(yōu)點(diǎn)[3]。筆者將圍繞SFI在改善急性肺損傷(acutelunginjury,ALI)方面展開(kāi)綜述,為SFI治療ALI提供臨床依據(jù)。
1ALI的發(fā)病機(jī)制
正常生理?xiàng)l件下,肺泡壁毛細(xì)血管屏障由肺泡上皮細(xì)胞和肺泡血管內(nèi)皮組成,主要作用為保護(hù)肺組織。ALI的發(fā)病機(jī)制之一為血管內(nèi)皮損傷,其次肺泡上皮損傷也是重要發(fā)病機(jī)制。前者主要包括炎癥反應(yīng)、細(xì)胞焦亡、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡及自噬等,后者主要是發(fā)病初期肺泡上皮Ⅱ細(xì)胞的過(guò)度自噬導(dǎo)致肺泡上皮細(xì)胞損傷進(jìn)而誘發(fā)的ALI。炎癥反應(yīng)是引起血管內(nèi)皮損傷重要原因之一,主要是在多種炎性細(xì)胞的影響下,機(jī)體釋放多種促炎細(xì)胞因子引起,在分泌炎細(xì)胞因子同時(shí)也分泌抗炎細(xì)胞因子對(duì)抗炎性反應(yīng),兩者之間失衡引起的炎性免疫失衡是導(dǎo)致膿毒癥并發(fā)ALI的原因之一[4]。目前臨床上對(duì)其治療也主要從減輕血管內(nèi)皮損傷及保護(hù)肺泡上皮并促進(jìn)修復(fù)兩方面開(kāi)展[5-6] 。
2ALI的中醫(yī)學(xué)概述
根據(jù)ALI的咳嗽、呼吸困難,喘息鼻張等臨床癥狀,中醫(yī)將其歸為“喘脫”“結(jié)胸”“暴喘”等范疇。認(rèn)為ALI的病機(jī)大多是邪實(shí)逐漸傷及人體正氣,機(jī)體正氣不足,邪實(shí)正虛,最終擊垮人體,其病機(jī)關(guān)鍵在于熱、毒、痰、4個(gè)方面,治療上多采用“清熱解毒,祛痰化瘀”之法,臨床中取得良好的療效,但在實(shí)際運(yùn)用中卻并未形成統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)和標(biāo)準(zhǔn),亦不能概括出ALI復(fù)雜的病因病機(jī)及其治療機(jī)制[7-9]
3 SFI對(duì)ALI保護(hù)機(jī)制研究
3.1抗炎作用張變變等[10]分析70例ALI患者第1.5天血液和肺泡灌洗液炎癥中白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子 -∝(TNF-αα) 和外周血單核細(xì)胞(PB-MC)中 HIF-1α 的表達(dá),結(jié)果顯示SFI可以降低肺損傷患者血液及肺泡灌洗液炎癥指標(biāo),肺組織濕重/干重顯著減小,改善肺組織炎性滲出及肺泡完整性。褚春薇等[]利用脂多糖建立內(nèi)毒素休克SD大鼠模型,發(fā)現(xiàn)SFI可以上調(diào)肺組織中過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體 γ 的表達(dá),下調(diào)TNF- ∝ 的表達(dá),抑制血漿中炎癥介質(zhì) TNF-α 和白細(xì)胞介素 -1β 水平。劉霞等[12]通過(guò)大鼠腹腔注射脂多糖建立內(nèi)毒素休克模型,發(fā)現(xiàn)SFI可以降低肺組織核因子激活的B細(xì)胞的κ- 輕鏈增強(qiáng)( ?[NF-κB] 信號(hào)通路中 P65、P50mRNA 和蛋白的表達(dá)水平,從分子和蛋白角度驗(yàn)證其可以降低炎性指標(biāo)。吳穎等[13]發(fā)現(xiàn)SFI可以通過(guò)抑制 NL-RP3/ASC/casepase -1/IL-1β/IL-18 軸減輕肺部炎癥及肺水腫的發(fā)生。SFI還可以調(diào)節(jié)促炎因子TNF-∝ 、白細(xì)胞介素6(IL-6)、白細(xì)胞介素17(IL-17)與抗炎因子白細(xì)胞介素10(IL-10)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 β (TGF-β)平衡進(jìn)而調(diào)節(jié)促炎-抗炎平衡,減輕肺部及全身的炎癥反應(yīng)[14-15]
3.2抗氧化作用劉志剛等[6]通過(guò)建立腸缺血再灌注構(gòu)建ALI模型,認(rèn)為SFI可能通過(guò)誘導(dǎo)血紅素加氧酶-1蛋白表達(dá),抑制脂質(zhì)過(guò)氧化和拮抗氧自由基的損傷,增加抗氧化能力,改善肺部微循環(huán)而發(fā)揮抗ALI作用。林利等[1給內(nèi)毒素性ALI大鼠注射SFI,結(jié)果顯示SFI可以降低肺組織丙二醛(MDA)和血清一氧化氮(NO)含量。王曾庚等[18]發(fā)現(xiàn)SFI可通過(guò)增加抗氧化作用、調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)蛋白的修復(fù)與合成、抗凋亡作用保護(hù)肺損傷。陳娟等[利用LPS誘導(dǎo)小鼠肺上皮細(xì)胞MLE-12建立ALI細(xì)胞模型,結(jié)果提示SFI可以減輕氧化應(yīng)激損傷,增加細(xì)胞保護(hù)性自噬,抑制細(xì)胞凋亡作用發(fā)揮肺損傷保護(hù)作用。ZhangMY等[20]給心室顫動(dòng)搶救成功的肺損傷雄性豬進(jìn)行 SFI輸注治療,發(fā)現(xiàn)豬氧合指數(shù)、呼吸指數(shù)、供氧量、耗氧量、吸氧量、動(dòng)態(tài)肺順應(yīng)性、氣道阻力、血管外水指數(shù)、肺血管通透指數(shù)均低于基線,肺組織細(xì)胞凋亡指數(shù)、胱天蛋白酶3(caspase-3)表達(dá)和MDA含量降低,B淋巴細(xì)胞瘤 -2(Bcl-2) 蛋白表達(dá)和超氧化物歧化酶 Δ,Na+Ω-K+Ω-ATP 酶和 Ca2+-ATP 酶活性增加,提示SFI可提高能量代謝和抗氧化能力,減輕復(fù)蘇后肺損傷。 ? 等[21發(fā)現(xiàn)SFI可以明顯提高心肺復(fù)蘇后豬 ΔNa+Ω-K+Ω-ATP 酶和 Ca+-ATP 酶活性、超氧化物歧化酶(SOD)含量、干擾素 -γ(IFN-γ) 水平、 IFN-γ 白細(xì)胞介素 4(IL-4) 比值、 Bcl-2 濃度升高;顯著下降MDA、 TNF-α,IL-4 水平、兔抗人單克隆抗體 (Bax)/Bcl-2 比值、Caspase-3蛋白水平??紤]SFI可改善細(xì)胞能量代謝,增強(qiáng)細(xì)胞抗氧化能力,減少炎癥介質(zhì)釋放。
3.3抗凋亡作用YangJ等[20]給4分鐘的未經(jīng)治療的心室顫動(dòng)的雄性豬進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)心肺復(fù)蘇,成功復(fù)蘇后給予SFI輸注后發(fā)現(xiàn)caspase-3蛋白表達(dá)降低,Bcl-2蛋白表達(dá)增加,提示SFI可抑制肺細(xì)胞凋亡。通過(guò)給心肺復(fù)蘇后豬注射SFI,結(jié)果發(fā)現(xiàn)SFI可以明顯提高豬Bcl-2濃度,顯著下降 Bax/Bcl-2 比值和Caspase-3蛋白水平,考慮SFI可以抗肺組織細(xì)胞凋亡[21]。陳娟等采用 LPS 處理小鼠肺上皮細(xì)胞 MLE-12建立膿毒癥ALI細(xì)胞模型,得出SFI可能通過(guò)調(diào)控PI3K-磷酸化蛋白激酶 B(?p-AKT), 信號(hào)通路,降低(204號(hào) p-PI3K/PI3K?p-AKT/AKT 水平,降低 MLE-12細(xì)胞凋亡率顯著降低抗肺損傷。陸輝志等[22]發(fā)現(xiàn)SFI可以促進(jìn)了Bcl-2的表達(dá),抑制Bax及轉(zhuǎn)錄因子P65表達(dá),其機(jī)制可能與抑制炎癥反應(yīng)及細(xì)胞凋亡有關(guān)。
3.4良性調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)蛋白的修復(fù)與合成,維持細(xì)胞器完整,促進(jìn)血管內(nèi)皮生成及肺和呼吸道重建潘萌等[23實(shí)驗(yàn)得出SFI可以降低急性百草枯中毒患者肺損傷血清IL-6及基質(zhì)金屬蛋白酶-9水平,改善動(dòng)脈血氧分壓( PaO2 )、氧合分值( PaO2/FiO2 )水平。孫海燕等[24]采用盲腸結(jié)扎法制備膿毒癥大鼠,發(fā)現(xiàn) SFI可明顯提高肺組織粘結(jié)合蛋白多糖-1(syndecan-1) .HS 的表達(dá),保持細(xì)胞器結(jié)構(gòu)相對(duì)完整,提示其作用機(jī)制可能與減少肺組織多糖包被降解維持細(xì)胞器結(jié)構(gòu)完整有關(guān)。徐迎雪等實(shí)發(fā)現(xiàn)SFI可升高肺組織水通道蛋白1、5含量,降低肺組織W/D和肺損傷評(píng)分,減輕膿毒癥大鼠肺損傷,機(jī)制可能與調(diào)節(jié)HIF-1α-RAR 相關(guān)孤兒受體 γt/? 叉頭框蛋白P3平衡有關(guān)。張委委等檢測(cè)小鼠肺組織蛋白WB半定量發(fā)現(xiàn)線粒體動(dòng)力蛋白線粒體轉(zhuǎn)錄因子A及線粒體功能蛋白細(xì)胞色素c氧化酶IV表達(dá)增加, HIF-1α 及自噬相關(guān)蛋白表達(dá)增加,考慮SFI通過(guò)增加線粒體自噬功能,改善線粒體功能,減輕膿毒癥肺損傷,其作用機(jī)制與 HIF-1α 表達(dá)相關(guān)。
4小結(jié)
綜上所述,ALI發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,主要有炎癥反應(yīng)、細(xì)胞焦亡、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡及自噬等,肺泡毛細(xì)血管屏障的破壞是基本病理生理特征,故上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)和修復(fù)至關(guān)重要。目前針對(duì)ALI治療以機(jī)械通氣和氧療為主,但ALI死亡率仍高,目前缺乏有效和具體的治療方案。中醫(yī)藥作為祖國(guó)的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué),具有“整體觀念”和“辨證論治”的獨(dú)特優(yōu)勢(shì),在ALI的治療中發(fā)揮重要作用,SFI作為我國(guó)的傳統(tǒng)醫(yī)藥,隨著國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)其藥學(xué)基礎(chǔ)的不斷完善及作用機(jī)制的不斷探索,通過(guò)諸多基礎(chǔ)及臨床研究驗(yàn)證了其在ALI治療中的保護(hù)作用,其作用機(jī)制主要包括抗炎、抗氧化、抗凋亡、良性調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)蛋白的修復(fù)與合成、維持細(xì)胞器完整、促進(jìn)血管內(nèi)皮生成及肺和呼吸道重建等,SFI治療ALI療效肯定,但其成分復(fù)雜,如能明確具體發(fā)揮作用成分及其作用機(jī)制,將為更多ALI患者帶來(lái)獲益。
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