中藥調(diào)控P53治療糖尿病腎病的研究進(jìn)展

Research Progress on the Regulation of P53 by Traditional Chinese Medicine in the Treatment of Diabetic Nephropathy

JIN Rui1，ZHOUFu-rong1，BAO Yun2

（1.InnerMongolia Medical University，HohhotO1ooio，China; 2.TheAffiliated Hospital of InnerMongoliaMedical University，Hohhot Oiooio，China）

【Abstract】Diabetic kidney disease （DKD） is one of the common and serious microvascular complications of diabetes and has become a major factor in end -stage renal diseases worldwide.Currently，the number of DKD patients worldwide accounts for 8%-10% of the total world population. It is estimated that this number will increase to 592 millon by2O35.The incidencerateof DKDinChina isalso gradually increasing.Due to the complex pathogenesis of DKD，it alsoadds many dificulties to clinical treatment.P53，as an important tumorsuppressor gene，has been confirmed to playa significant role in the occurrence and development of diabetic nephropathy.In recent years，an increasing number of studies have focusedon the treatment of diabetic nephropathy by traditional Chinese medicine through regulating P53，achieving remarkable results.By systematically sorting out and summarizing the latest research progress in this field，new ideas and strategies are provided for the treatment of diabetic nephropathy.

【Key words】Chinese Herbal Medicine；P53； Diabetic nephropathy； Mechanism；Research Progress

糖尿病腎病（diabetickidneydisease，DKD）是糖尿病常見的微血管并發(fā)癥，主要與體內(nèi)長期的高糖環(huán)境導(dǎo)致的腎臟結(jié)構(gòu)和功能損害有關(guān)，主要臨床表現(xiàn)為持續(xù)性蛋白尿及腎功能進(jìn)行性下降[1]。DKD已成為全球終末期腎臟疾病的主要因素[2]。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，當(dāng)前世界范圍內(nèi)DKD患病人數(shù)占世界人口總數(shù)的 8%～10% ，預(yù)計(jì)2035年可增至5.92億，我國DKD 的發(fā)病率也在逐漸升高[3]。目前，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制主要與炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡及細(xì)胞自噬等有關(guān)[4]。研究發(fā)現(xiàn)，抑癌基因P53除了眾所周知的腫瘤抑制功能外，還有更廣泛的作用，其中包括參與了各種腎臟疾病的發(fā)病機(jī)制[5]，在DKD患者腎組織中P53的表達(dá)水平明顯升高，且與腎臟損傷的程度呈正相關(guān)[6]。中藥治療DKD 的研究也在不斷深入，并且已有大量研究表明，中藥治療DKD可能來自于對P53的調(diào)控。本文綜述了P53的結(jié)構(gòu)及在DN作用機(jī)制，并歸納中醫(yī)藥通過調(diào)控P53治療DN的研究進(jìn)展，以期為中醫(yī)藥臨床防治DN提供更多的理論基礎(chǔ)及新的防治策略。

1 P53概述

P53是細(xì)胞生物學(xué)中極其關(guān)鍵的腫瘤抑制因子。P53基因位于人類染色體 17p13.1 位置，編碼的P53蛋白在維持細(xì)胞的正常生理功能和抑制腫瘤發(fā)生方面發(fā)揮著核心作用。從結(jié)構(gòu)層面來看，P53蛋白包含多個(gè)功能性結(jié)構(gòu)域。N端具有轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域，可與多種轉(zhuǎn)錄因子和輔助激活因子相互作用，增強(qiáng)其轉(zhuǎn)錄調(diào)控能力。核心的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域能夠特異性識別并結(jié)合靶基因的特定序列，從而調(diào)控下游基因的表達(dá)。C端則包含調(diào)控結(jié)構(gòu)域，參與P53蛋白的穩(wěn)定性、細(xì)胞定位以及與其他蛋白質(zhì)的相互作用[]

在功能上，P53堪稱細(xì)胞的“守護(hù)者”。在非刺激環(huán)境下，P53在特定位點(diǎn)上的基礎(chǔ)磷酸化是保持P53不穩(wěn)定和不活躍所必需的。因此，在DNA損傷時(shí)，這些位點(diǎn)的協(xié)同去磷酸化/磷酸化，以及其他位點(diǎn)的額外刺激磷酸化，導(dǎo)致P53活化，敏銳地感知細(xì)胞內(nèi)的各種應(yīng)激信號，如DNA損傷、缺氧、營養(yǎng)匱乏等[8]。一旦檢測到這些應(yīng)激，P53迅速啟動響應(yīng)機(jī)制。一方面，通過調(diào)節(jié)一系列下游基因的表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯，為細(xì)胞修復(fù)損傷爭取寶貴時(shí)間。另一方面，倘若損傷嚴(yán)重且無法修復(fù)，P53會果斷觸發(fā)細(xì)胞凋亡程序，及時(shí)清除受損或惡變的細(xì)胞，從而有效遏制腫瘤的形成和發(fā)展[9]。此外P53作為一種轉(zhuǎn)錄因子，可直接或間接參與調(diào)控眾多基因，涉及細(xì)胞代謝調(diào)控、DNA修復(fù)、炎癥和免疫反應(yīng)、血管生成和轉(zhuǎn)移等多個(gè)重要生理過程，發(fā)揮著不可或缺的作用[10]

2P53在DKD中的作用機(jī)制

臨床上，DKD以蛋白尿持續(xù)增加以及腎小球?yàn)V過率逐步下降為主，最終發(fā)展至腎功能喪失，病理變化主要為細(xì)胞外基質(zhì)過度生成、纖維化、炎癥及內(nèi)皮功能障礙等，可加劇腎小球肥大、基底膜增厚、系膜擴(kuò)張、腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化和小動脈狹窄，最終導(dǎo)致腎功能下降或喪失[]。在DKD 的發(fā)生發(fā)展過程中，P53的表達(dá)和功能發(fā)生了顯著改變，存在著過度活化，研究發(fā)現(xiàn)，P53在DKD嚙齒動物的腎皮質(zhì)、DKD患者的腎活檢中呈高表達(dá)狀態(tài)，說明P53參與了DKD的發(fā)病機(jī)制[12-13]

2.1細(xì)胞增殖和分化在細(xì)胞周期中，P53主要參與G1期的DNA損傷修復(fù)和G2期的細(xì)胞周期檢查。在細(xì)胞周期G1期，P53可以抑制細(xì)胞進(jìn)入S期，即DNA合成期，以保證細(xì)胞有足夠的時(shí)間進(jìn)行DNA修復(fù)，維持DNA的完整性和穩(wěn)定性，防止基因突變的發(fā)生。在細(xì)胞周期G2期，P53可以促進(jìn)細(xì)胞進(jìn)入S期，同時(shí)還可以調(diào)節(jié)細(xì)胞信號通路的激活和抑制，從而對細(xì)胞生長和分化進(jìn)行調(diào)控，維持細(xì)胞生長和分化的正常平衡。P53可以調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑（CKIs）P21和P27。P21能夠與細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）復(fù)合物結(jié)合，抑制其活性，從而阻止細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期，抑制細(xì)胞增殖。在DKD的高糖環(huán)境下，P53表達(dá)增加，誘導(dǎo)P21大量表達(dá)，顯著抑制了腎小球系膜細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞的增殖，影響了腎臟的修復(fù)和再生能力[14]。細(xì)胞周期長期的停滯，導(dǎo)致了細(xì)胞進(jìn)入衰老狀態(tài)，同時(shí)，細(xì)胞增殖能力下降和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的過度沉積，促進(jìn)腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化的發(fā)生[15]

2.2氧化應(yīng)激線粒體是細(xì)胞氧化磷酸化和活性氧（ROS）生成的主要場所，也是ROS的主要來源，DKD患者體內(nèi)存在高血糖狀態(tài)，這會導(dǎo)致活性氧ROS生成增加，造成氧化應(yīng)激[16]。氧化應(yīng)激可以引起DNA損傷，細(xì)胞線粒體結(jié)構(gòu)發(fā)生變化及膜電位下降，線粒體通透性發(fā)生改變，引起P53過度活化，激活P53相關(guān)通路。SIRT1具有抗氧化作用，通過抑制P53的活性，可以減輕氧化應(yīng)激對腎臟細(xì)胞的損傷。SIRT1是組蛋白去乙?；讣易宓某蓡T之一，以NAD + 依賴的方式使P53蛋白去乙?；?，從而抑制P53的轉(zhuǎn)錄活性，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞活動和機(jī)體穩(wěn)態(tài)。逆轉(zhuǎn)DKD腎組織中SIRT1的低表達(dá)，可以抑制P53的表達(dá)和活性，減輕腎組織的氧化應(yīng)激反應(yīng)等機(jī)制，進(jìn)而改善DKD的腎臟損害[17]。Nrf2 是SIRT1 的下游因子，也是細(xì)胞抗氧化應(yīng)激的關(guān)鍵因子，是清除細(xì)胞內(nèi)蓄積的ROS最敏感的信號，PI3K/AKT通路可調(diào)節(jié)Nrf2的轉(zhuǎn)錄活性，AKT磷酸化進(jìn)一步幫助Nrf2實(shí)現(xiàn)核漿穿梭，使細(xì)胞內(nèi)源性抗氧化增強(qiáng)，此時(shí)降低過度活化的P53表達(dá)對 DKD 的腎臟細(xì)胞具有保護(hù)作用[18-19] 。

P53與ATM、TGF-β1介導(dǎo)的氧化應(yīng)激相關(guān)。糖尿病的高糖環(huán)境會使轉(zhuǎn)化生長因子－β1（TGF－β1）激活，在TGF-β1的刺激下ATM可迅速發(fā)生磷酸化，激活后的ATM失去其DNA損傷修復(fù)、維持基因組穩(wěn)定的功能，進(jìn)而激活下游如NOX、MAPK、P53等信號通路[20]，導(dǎo)致腎損傷進(jìn)展和纖維化。

2.3炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng)是DKD發(fā)生的重要因素之一。正常情況下，P53可以抑制炎癥反應(yīng)，從而減少DKD的發(fā)生，而P53的功能喪失或者突變時(shí)會導(dǎo)致過度的炎癥反應(yīng)。高血糖導(dǎo)致體內(nèi)產(chǎn)生過量的活性氧物質(zhì)（ROS），從而引發(fā)氧化應(yīng)激，過度活化的P53加速了腎臟纖維化和細(xì)胞凋亡，并且激活了ATM，ATM可以磷酸化并激活NEMO，從而激活NF-κB 。 NF-κB 轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，調(diào)節(jié)多種促炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子 α（TNF-α） 和白細(xì)胞介素6（IL-6）的表達(dá)。 TNF-α 和 IL-6 這兩種促炎細(xì)胞因子參與了DN的進(jìn)展，通過促進(jìn)氧化應(yīng)激、誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙和增強(qiáng)纖維化等發(fā)揮作用。 TNF-α 作為一種重要的促炎因子，能夠激活一系列炎癥反應(yīng)，如誘導(dǎo)白細(xì)胞浸潤、促進(jìn)其他炎癥介質(zhì)的釋放等，進(jìn)而加重腎臟損傷[21]。因此，當(dāng)P53突變或者功能喪失，炎癥反應(yīng)失去抑制，使過量促炎因子釋放，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞的浸潤，造成腎臟組織的炎癥損傷，促進(jìn)了DKD的進(jìn)展。

P53還可能通過有絲分裂原激活蛋白激酶（MAPK）通路來相互影響炎癥。MAPK通路包括c-Jun氨基末端激酶（JNK）和P38等分支。高血糖等刺激可激活MAPK通路，誘導(dǎo)炎癥因子的產(chǎn)生，腎功能障礙。P53可以調(diào)節(jié)MAPK通路中關(guān)鍵蛋白的磷酸化水平，進(jìn)而影響炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間[22]在DKD中，高血糖等因素可激活NLRP3炎性小體，進(jìn)而參與炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生和持續(xù)。NLRP3炎性小體的激活會導(dǎo)致IL-18等細(xì)胞因子的釋放。IL-18是IL-1細(xì)胞因子家族的成員，可誘導(dǎo)包括P53、NOX-4、Ⅱ-8、TNF- ∝ 、VEGF和ICAM-1等在內(nèi)的另一些細(xì)胞因子和促炎基因的表達(dá)，從而影響DKD的進(jìn)展[23]

2.4細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡是細(xì)胞自我死亡的一種方式，它在維持組織穩(wěn)態(tài)和清除異常細(xì)胞方面起著重要的作用，是腎臟健康的重要保障。而高糖環(huán)境可誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生大量的ROS，高濃度的ROS可導(dǎo)致P53蛋白N末端絲氨酸磷酸化，DNA受損，P53被激活，抑制了由MDM2介導(dǎo)的P53蛋白的泛素化降解過程，引起P53蛋白的堆積和活化，致使細(xì)胞周期阻滯，從而激活 P53 介導(dǎo)的細(xì)胞調(diào)亡通路[24-26]。P53 與絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路存在關(guān)聯(lián)。P53是MAPK的下游反應(yīng)基因之一，MAPK作為Nrf2的下游基因，受到Nrf2的調(diào)控，抑制Nrf2能誘導(dǎo)氧化應(yīng)激的發(fā)生，從而誘導(dǎo)腎臟上皮細(xì)胞MAPK的磷酸化發(fā)生，導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡與腎纖維化的發(fā)生，最終損傷腎組織[27]

P53還可通過影響Drp1及Bax/Bcl-2、Fas/Apol、PUMA等促凋亡基因的轉(zhuǎn)錄介導(dǎo)線粒體內(nèi)源性凋亡。Drp1是一種存在于細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)中的發(fā)動蛋白超家族的一種尿苷三磷酸酶，可促進(jìn)細(xì)胞中線粒體分裂。正常情況下，P53磷酸化可維持Drp1功能的穩(wěn)定性，控制線粒體裂變。在高糖環(huán)境下，P53功能異常，Drp1 失去穩(wěn)定性，使線粒體裂變加快[28]。Drp1還可與分布在線粒體外膜上Bcl-2家族成員如促凋亡蛋白Bax結(jié)合，而Bax為線粒體易位必要的載體結(jié)合蛋白，Bax線粒體位置改變，會影響線粒體膜電位衰退并發(fā)生結(jié)構(gòu)變化，加快線粒體大量釋放細(xì)胞色素C 到細(xì)胞質(zhì)[29]，在脫氧三磷酸腺苷或三磷酸腺苷存在的情況下與凋亡蛋白酶活化因子-1（APAF-1）結(jié)合，形成APAF-1/細(xì)胞色素C復(fù)合物，進(jìn)而招募并激活Caspase-9，導(dǎo)致凋亡小體的產(chǎn)生，并導(dǎo)致活性Caspase-9的解離，從而發(fā)生裂解并刺激Caspase-3和Caspase-7表達(dá)，P53可以同時(shí)上調(diào)Bax下調(diào)Bcl-2，使Bax和Bcl-2共同促進(jìn)細(xì)胞線粒體內(nèi)源性凋亡通路活化[30-31]。Fas/APO-1是 P53 通過轉(zhuǎn)錄激活的靶基因，作為一種已知的細(xì)胞表面蛋白，它可在特定抗體接合時(shí)觸發(fā)細(xì)胞凋亡[32]

P53還能夠通過上調(diào)凋亡調(diào)控因子（PUMA）的表達(dá)來促進(jìn)細(xì)胞凋亡，同時(shí)PUMA可以激活Bax和Bak，誘導(dǎo)細(xì)胞色素C的釋放，從而觸發(fā)細(xì)胞凋亡[33]，引起腎臟細(xì)胞凋亡增加，從而破壞腎臟的正常結(jié)構(gòu)和功能。此外，P53還能夠激活死亡受體TRAIL的表達(dá)，增強(qiáng)細(xì)胞對TRAIL的敏感性，從而啟動死亡受體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑。在DKD中，P53誘導(dǎo)的TRAIL受體表達(dá)增加[34]，可能加速腎臟細(xì)胞的凋亡，進(jìn)一步損害腎臟功能。另外，MDM2可與P53結(jié)合并促進(jìn)其泛素化降解，且P53在DKD中表達(dá)增加，P53參與介導(dǎo)細(xì)胞凋亡和衰老等過程[35]

2.5代謝調(diào)控P53的代謝功能是維持正常胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)所必要的，當(dāng)細(xì)胞處于逆境的代謝調(diào)控時(shí)，P53發(fā)揮著獨(dú)特作用。P53與細(xì)胞代謝感受器mTOR互作，mTOR的兩種亞型mTORC1和mTORC2參與細(xì)胞生長和能量代謝調(diào)控。一般情況下，活化的P53通過AMPK抑制mTOR；DNA損傷時(shí)，P53活化下游抑制mTORC1;P53缺失或失活能增強(qiáng)mTOR活性。AMPK在P53上下游調(diào)節(jié)，AMPK和mTOR共同參與反饋機(jī)制，形成P53 協(xié)同應(yīng)答機(jī)制[36-37] 。

P53參與葡萄糖代謝，在糖酵解中，P53上調(diào)TI-GAR 降低糖分解速率，抑制糖酵解酶[38]。在葡萄糖攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)方面，P53通過調(diào)節(jié)糖酵解酶而抑制葡萄糖的攝取降低胞內(nèi)葡萄糖水平，同時(shí)，P53還可直接下調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體GLUT1和GLUT4的表達(dá)，在缺氧時(shí)下調(diào)單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1降低糖酵解速率[39-40]。在氧化磷酸化方面，P53參與細(xì)胞色素c氧化酶2合成的轉(zhuǎn)錄激活及其復(fù)合物的組裝，限制糖酵解通量并驅(qū)動氧化磷酸化，還可通過增加TCA循環(huán)速率及轉(zhuǎn)錄抑制蘋果酸酶1和酶2的表達(dá)來抑制TCA循環(huán)中間產(chǎn)物的利用[41-42]。P53 在DKD 中的代謝調(diào)控機(jī)制復(fù)雜，與細(xì)胞所處的微環(huán)境密切相關(guān)，而且還依賴多變的應(yīng)激類型[43]

3中藥對DKD中P53的干預(yù)

根據(jù)DKD癥狀，可歸將本病歸屬于消渴病變證或“腎消”，并認(rèn)為虛、熱、、痰、濕為主要病因，病機(jī)當(dāng)屬本虛標(biāo)實(shí)，本虛主要在于脾腎兩虛，標(biāo)實(shí)則在于痰濁、水濕、瘀傷，熱結(jié)陰虛，日久則陰液氣血耗傷，腎氣失于固澀，氣陰不足，內(nèi)生癡血，致血脈受阻，瘀血痹阻于絡(luò)脈[44]。中藥能夠多靶點(diǎn)、多途徑的實(shí)施干預(yù)策略，發(fā)揮整體調(diào)節(jié)和協(xié)同作用。已有大量研究表明，中藥可通過調(diào)控P53來調(diào)節(jié)血糖和脂質(zhì)代謝、減少腎損傷、延緩腎臟疾病、預(yù)防腎小球硬化和纖維化，達(dá)到防治DKD的效果。

3.1中藥單體類及中藥提取物

3.1.1黃酮類化合物槲皮素，也稱為櫟精、槲皮黃素，多存在于洋蔥、蕎麥、銀杏葉等植物中，具有抗氧化、抗炎、抗纖維化等作用，通過調(diào)節(jié)P53相關(guān)通路，抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。槲皮素能夠上調(diào)P53的表達(dá)，促進(jìn)下游凋亡相關(guān)因子Bax的激活，抑制抗凋亡因子Bcl-2的表達(dá)，從而改變線粒體膜的通透性，導(dǎo)致細(xì)胞色素C釋放，激活caspase級聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)受損的腎臟細(xì)胞凋亡，減輕腎臟損傷。同時(shí)，它還可以抑制 NF-κB 通路，減少炎癥因子TNF- α 、IL-6的釋放，緩解腎臟炎癥[45-46] 。

葛根素是葛根的主要成分，有擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)、抗氧化等作用。研究表明，葛根素可降低糖尿病大鼠血糖水平、增強(qiáng)胰島素敏感性、提高葡萄糖耐受性，P53在細(xì)胞中參與多種生物學(xué)過程，如DNA損傷響應(yīng)、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)等，可能通過影響P53相關(guān)的信號通路或生物學(xué)過程，進(jìn)而發(fā)揮其治療糖尿病的作用[47]

3.1.2生物堿類化合物小檗堿，即黃連素，存在于黃連、黃柏等植物中，具有降糖、降脂、抗炎、抗氧化等作用。小檗堿能夠與P53蛋白直接相互作用，通過改變P53蛋白的構(gòu)象和活性，對P53下游的靶基因調(diào)控產(chǎn)生影響，抑制P53過度激活所介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和衰老過程，從而保護(hù)腎小球系膜細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞，維持腎臟的正常結(jié)構(gòu)和功能。同時(shí)，黃連素對P53活性的調(diào)節(jié)可能還參與了對腎臟氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)的調(diào)控，有助于減輕DKD中的病理損傷，為DKD 的治療提供了一定的有益作用[48] 。

駱駝蓬堿，是一種天然的β-咔啉生物堿，它主要存在于植物駱駝蓬的種子中，具有多種生物活性，包括抗腫瘤、抗炎、抗氧化等作用。研究表明，駱駝蓬堿可通過AMPK介導(dǎo)的ATM通路失活對鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)的大鼠DKD的治療效果，ROS與ATM蛋白激酶激活有關(guān)，ATM可通過上調(diào)P53依賴的促凋亡信號促進(jìn)腎纖維化和細(xì)胞凋亡。 NF-κB 信號與炎癥反應(yīng)相關(guān)，ATM能激活 NF-κB 關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子NEMO，而激活的AMPK能抑制 NF-κB 信號。

3.1.3萜類化合物黃芪甲苷，也稱黃芪皂苷IV，是從黃芪中提取出來的一種活性成分，具有增強(qiáng)免疫、抗炎、抗氧化、抗腫瘤、保護(hù)心血管系統(tǒng)的作用。在DKD中，高糖激活P53通路后，上調(diào)線粒體分裂動力蛋白1（Drp1）表達(dá)，Drp1與粒體分裂因子（Mff）結(jié)合，促進(jìn)線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（mPTP）打開和細(xì)胞色素-c從線粒體滲漏到細(xì)胞質(zhì)中，最終激活線粒體依賴性細(xì)胞凋亡。而黃芪甲苷可以上調(diào)Sirt1的表達(dá)，激活P53通路，從而阻斷Drp1與Mff結(jié)合而減少細(xì)胞凋亡。因此，黃芪甲苷抗凋亡途徑可能與調(diào)控Sirt1/P53/Drp1信號通路有關(guān)[49]

藏紅花素，別稱西紅花昔，是一種從藏紅花中提取的水溶性類胡蘿卜素，具有一定的抗氧化、抗炎作用，可改善血液循環(huán)。在DKD中，藏紅花素對P53的作用機(jī)制主要為：糖尿病可引發(fā)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，刺激P53并誘導(dǎo)凋亡，而藏紅花素能減弱氧化應(yīng)激，增強(qiáng)抗氧化系統(tǒng)酶活性，如增加CAT和SOD酶活性以及GLT含量，降低 NOX-4mRNA 表達(dá)和MDA產(chǎn)生，改善氧化應(yīng)激；同時(shí)，藏紅花素還可能通過直接降低IL-18基因表達(dá)或抑制其他細(xì)胞因子產(chǎn)生來抑制炎癥反應(yīng)，進(jìn)而減少對P53的刺激，使P53表達(dá)下降[50]

橄欖苦昔，提取于橄欖的葉和果實(shí)中，具有抗氧化、抗炎、降低血脂、改善血管內(nèi)皮功能的作用，還具有抗菌和抗病毒的潛力。P53信號通路主要功能包括誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和促進(jìn)細(xì)胞凋亡，有研究表示橄欖苦昔可能通過下調(diào)P53信號通路來改善長期糖尿病性心肌病，具體表現(xiàn)為橄欖苦苷組中P53信號通路中富集的三個(gè)DEGs（Cdk1、Gtse1和Ccnb2）的mRNA水平顯著降低，考慮橄欖苦苷可能也通過此通路對DKD中的細(xì)胞衰老產(chǎn)生影響[51]

紫杉醇，主要存在于紅豆杉屬植物中，如紅豆杉的樹皮、樹葉等部位，具有抑制腫瘤細(xì)胞的分裂和增殖的作用。在高糖環(huán)境中，紫杉醇可通過抑制Smad3-HIPK2/P53軸來發(fā)揮抗纖維化作用，即Smad3與HIPK2啟動子區(qū)域的結(jié)合，從而抑制同源結(jié)構(gòu)域相互作用蛋白激酶2（HIPK2）的表達(dá)，進(jìn)而抑制P53的激活，從而減輕DKD的進(jìn)展[52]

3.1.4 酚類化合物 丹酚酸，是一類從丹參中提取出來的水溶性酚酸類成分，具有抗氧化、抗血栓形成、保護(hù)心血管、改善微循環(huán)、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞、抗肝纖維化、抗腫瘤等多種藥理作用。丹酚酸B能激活Sirt1介導(dǎo)的自噬來抑制腎臟纖維化，減輕腎臟損傷，而Sirt1在細(xì)胞的代謝和凋亡中發(fā)揮重要作用，P53同樣在細(xì)胞的代謝和凋亡中起著關(guān)鍵作用，二者可能存在某種相互作用或調(diào)節(jié)關(guān)系，丹酚酸B通過調(diào)節(jié)Sirt1，或許能間接影響P53的功能，進(jìn)而參與抑制腎臟纖維化和減輕腎臟損傷的過程[53]

白藜蘆醇，從葡萄、虎杖等植物中提取而成，具有抗氧化、抗炎、心血管保護(hù)等作用。研究表明，在高血糖條件下，小鼠囊胚和心肌細(xì)胞中P53的表達(dá)顯著增加，在糖尿病腎臟中也觀察到P53表達(dá)的增加。P53會被SIR2去乙?；移浔磉_(dá)會被下調(diào)，SIR2能負(fù)向調(diào)節(jié)P53依賴的細(xì)胞凋亡以應(yīng)對細(xì)胞損傷，而SIR2對P53依賴性凋亡的負(fù)調(diào)節(jié)可防止糖尿病腎臟中的細(xì)胞凋亡。在糖尿病大鼠腎臟中，SIR2的表達(dá)下降，而白藜蘆醇治療可使糖尿病腎臟中SIR2的表達(dá)增加，并降低P53的表達(dá)，這可能是白藜蘆醇防止糖尿病腎臟細(xì)胞凋亡的原因[54]

姜黃素是姜黃植物姜黃的主要成分，具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤等作用。眾多研究表明，P53在多種腎臟疾病的發(fā)病機(jī)制中具有重要意義，在DKD患者、糖尿病大鼠和小鼠中，P53水平均會升高，而抑制P53則能提供保護(hù)作用。此外，活性氧在糖尿病并發(fā)癥期間會激活腎NLRP3炎性小體、MAPK和P53，以及STZ誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡途徑，在DKD期間的足細(xì)胞損傷中扮演著重要角色。具體來說，nCUR和nCUR+ INS治療能夠使P53的一些候選基因，如Atf3、Casp3和Txrnd1等正?；?，從而減少腎臟損傷。同時(shí)，P53通常具有較短的半衰期，其上調(diào)主要依賴于多種應(yīng)激信號，包括基因組不穩(wěn)定、細(xì)胞凋亡和活性氧等。nCUR單獨(dú)或與INS聯(lián)合治療可以調(diào)節(jié)這些應(yīng)激信號，進(jìn)而發(fā)揮對腎臟的保護(hù)作用[55]

燈籠果（又名酸漿果）果實(shí)中含有多種酚類物質(zhì)，可以誘導(dǎo)自噬和凋亡回歸改善DKD。在DKD中，燈籠果果實(shí)中的酚類物質(zhì)可能通過與P53相關(guān)的機(jī)制發(fā)揮作用。具體表現(xiàn)為，糖尿病大鼠的胰腺、腎臟和肝臟組織中P53表達(dá)升高，而用燈籠果的乙酸乙酯組分處理后，P53表達(dá)顯著降低，尤其在較高劑量時(shí)更為明顯。由于P53是一種重要的凋亡介質(zhì)，其表達(dá)降低意味著凋亡減少。因此，燈籠果的酚類物質(zhì)可能通過降低P53表達(dá)來減少胰腺、腎臟和肝臟組織中的細(xì)胞凋亡，從而保護(hù)這些組織免受糖尿病并發(fā)癥如腎病和肝損傷的損害。因此，燈籠果果實(shí)中的酚類物質(zhì)可能通過降低P53表達(dá)來減少細(xì)胞凋亡，進(jìn)而對DKD起到保護(hù)作用[56]

3.1.5多糖類化合物枸杞多糖是枸杞的主要成分，具有免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、抗衰老等作用。P53是細(xì)胞周期的關(guān)鍵檢查點(diǎn)，也可觸發(fā)凋亡細(xì)胞死亡，在DKD中枸杞多糖可能通過P53通路對細(xì)胞發(fā)生作用。高糖培養(yǎng)會降低細(xì)胞中SIRT1蛋白水平，增加P53蛋白表達(dá)，而枸杞多糖處理能提高SIRT1表達(dá)，降低P53和活性caspase-3的水平。此外，SIRT1過表達(dá)會抑制葡萄糖誘導(dǎo)的乙?；疨53的增加，SIRT1沉默則會導(dǎo)致其急劇升高[57]

3.2中藥組方及制劑加味黃芪飲由黃芪、太子參、生地黃、山茱萸、山藥、茯苓、丹皮、溪黃草、女貞子、白茅根、蟬蛻組成，具有益氣養(yǎng)腎、化瘀清利的作用。加味芪黃飲可能通過介導(dǎo)SIRT1/P53/Drp1軸，維持P53的穩(wěn)定性及功能，調(diào)節(jié)線粒體形態(tài)及功能障礙，減輕DKD小鼠線粒體損傷，改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，從而發(fā)揮治療DKD的作用。

加味黃芪桂枝五物湯由黃芪、桂枝、炒白芍、赤芍、酒大黃、漢防己、石斛、水蛭、牛膝、丹參等組成，具有益氣養(yǎng)陰、祛瘀通絡(luò)的作用。加味黃芪桂枝五物湯可能通過P53信號通路減弱腎小管上皮細(xì)胞的凋亡，從而減弱缺血導(dǎo)致的腎損傷和隨后腎纖維化的嚴(yán)重程度，在治療DKD的過程中發(fā)揮作用。該方中的多種活性成分可能通過調(diào)節(jié)P53信號通路，影響相關(guān)基因的表達(dá)和蛋白質(zhì)的合成，進(jìn)而改善DKD患者的腎功能和蛋白尿水平，緩解腎纖維化進(jìn)程[58]

當(dāng)歸補(bǔ)血湯由黃芪、當(dāng)歸組成，具有補(bǔ)氣生血的作用。當(dāng)歸補(bǔ)血湯可能通過調(diào)節(jié)P53信號通路，影響細(xì)胞凋亡過程，從而改善DKD病情。例如，P53可能參與調(diào)控細(xì)胞周期、DNA修復(fù)和細(xì)胞凋亡等過程，當(dāng)歸補(bǔ)血湯中的活性成分可能作用于P53信號通路中的相關(guān)靶點(diǎn)，調(diào)節(jié)P53的表達(dá)或活性，進(jìn)而減少DKD中細(xì)胞的過度凋亡或異常增殖，對腎臟起到保護(hù)作用。

葛根芩連湯由葛根、黃芩、黃連、甘草組成，功效為清熱堅(jiān)陰止利，兼以解表。葛根芩連湯可能通過調(diào)節(jié)相關(guān)基因和信號通路，影響P53的表達(dá)和活性，減少DNA損傷，抑制細(xì)胞凋亡，改善細(xì)胞代謝和應(yīng)激反應(yīng)，減輕氧化應(yīng)激對腎臟的損傷，從而發(fā)揮治療DKD的作用[47]

益糖康由黃芪、紅參、五味子、黃連、黃精、白術(shù)、丹參、茯苓、甘草等藥物構(gòu)成，具備益氣健脾、利水消腫的功效。益糖康能夠明顯改善DN大鼠的糖脂代謝紊亂、腎功能異常以及腎小管損傷，其具體機(jī)制為益糖康可激活SLC7A11、GPX4和FTH1，抑制P53、COX-2和NOX1的表達(dá)，進(jìn)而減輕高糖所誘發(fā)的鐵死亡[60] 。

4小結(jié)

眾所周知P53是一種抑癌基因，因此對其的研究多著重于腫瘤、癌癥方面。本綜述發(fā)現(xiàn)，P53在糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，中藥通過調(diào)控P53為糖尿病腎病的治療提供了新的途徑和策略，眾多中藥單體類及提取物、中藥組方及制劑在調(diào)節(jié)P53相關(guān)通路、減輕氧化應(yīng)激、抑制炎癥反應(yīng)、減少細(xì)胞凋亡等方面展現(xiàn)出了良好的潛力，可能成為未來防治DKD的治療靶點(diǎn)。然而在中藥調(diào)控P53治療糖尿病腎病方面仍有許多問題需要進(jìn)一步深入探討：（1）目前中藥治療DKD關(guān)于P53的作用機(jī)制研究還是很局限，尚欠缺相關(guān)藥物、成分、因子、通路等各方面的研究。（2）P53在DKD中的作用機(jī)制復(fù)雜，不拘泥于某個(gè)致病機(jī)制，疾病發(fā)展到后期多出現(xiàn)腎臟纖維化，因此中藥復(fù)方難以確切指出某個(gè)或多個(gè)靶點(diǎn)調(diào)控P53治療DKD。（3）目前中藥治療DKD仍以基礎(chǔ)研究為主，缺少具體的體內(nèi)或者體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。因此在未來的研究中，需要更深人、更充分的探討，明確中藥單體及復(fù)方具體的作用機(jī)制，為臨床治療提供可靠依據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

[1]Samsu N.Diabetic Nephropathy：Challenges in Pathogenesis，Diagnosis，and Treatment[J].BiomedRes Int，2021：1497449.

litus and diabetic kidney disease[J].Ren Fail，2022，44（1）： 562 -570.

[3]張玲，李明，林紅.蛇床子素對糖尿病腎病大鼠 NF-κκB 信 號通路介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的影響［J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊， 2023，41（1）：201-205+291

[4]康文武，唐倩，嚴(yán)江天，等.糖尿病腎病中足細(xì)胞損傷機(jī)制 的研究進(jìn)展［J].華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2023， 52（2） ：270 -275.

[5]Tang C，Ma Z，Zhu J，et al. P53 in kidney injury and repair： Mechanism and therapeutic potentials[J].Pharmacol Ther， 2019，195 ：5 -12.

[6]RyotaU，EijiroY，MasayaU，et al. Tgm2-p62-p53 Complex May Function as an Autophagic Regulator Through Fyn and Involve in Diabetic Kidney Disease[J]. Journal of the Endocrine Society，2021，5（Supplement1） ：A442-A443.

[7]Liu Y，Su Z，Tavana O，Gu W. Understanding the complexity of p53 in a new era of tumor suppression[J]. Cancer Cell. 2024， 42（6） ：946 -967.

[8]Zhao Y，Xu W. Structural insights into the mechanisms of p53 regulation[J]. Cellular and Molecular Life Sciences，2018， 75（18） ：3319-3333.

[9]Jiang P，Du W，Wu M.p53 post-translational modification： deregulated in tumorigenesis[J]. Trendsin CellBiology， 2016，26（11） ：768 - 782.

[10] Liu C，Xu Y.p53 and metabolism[J]. Genes amp; Cancer， 2018，9（5 -6） ：198-210.

[11]Hung PH，Hsu YC，Chen TH，et al. Recent Advances in DiabeticKidney Diseases：From Kidney Injury to Kidney Fibrosis[J]. Int J Mol Sci，2021，22（21） ：11857.

[12]Deshpande SD，Putta S，Wang M，et al. Transforming growth factor- β - induced cross talk between p53 and a microRNA in the pathogenesis of diabetic nephropathy[J].Diabetes， 2013，62（9） 3151 -62.

[13]Wang J，Pan J，Li H，et al. lncRNA ZEB1 - AS1 Was Suppressed byp53 for Renal Fibrosis in Diabetic Nephropathy[J]. Mol Ther Nucleic Acids，2018（12） ：741-750.

[14]Gao P，Zou X，Sun X，et al. Cellular Senescence in Metabolic - Associated Kidney Disease：An Update[J]. Cells，2022， 11（21） ：3443.

[15]Eleftheriadis T，Pisss G，F(xiàn)ilippidis G，etal.Dapagliflozin Prevents High - Glucose - Induced Cellular Senescence in Renal Tubular Epithelial Cells[J]. Int JMol Sci，2022， 23（24） ：16107.

[16]康文武，唐倩，嚴(yán)江天，等.糖尿病腎病中足細(xì)胞損傷機(jī)制 的研究進(jìn)展［J].華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2023， 52（2） ：270-275.

[17]Kumari A，Sodum N，Ravichandiran V，et al. Role of SIRT1 asa Target for Treatment and Prevention of Diabetic Nephropathy：A Review[J]. Curr Mol Pharmacol，2023，16（8）： 811 - 831.

[18]趙坤霄.PI3K/AKT和 Nrf2通路對糖尿病足細(xì)胞氧化損 傷與凋亡的影響及肌肽的干預(yù)研究[D].石家莊;河北醫(yī) 科大學(xué)，2020.

[19]Ma F，Wu J，Jiang Z，et al. P53/NRF2 mediates SIRT1s protective effect on diabetic nephropathy[J].Biochim Biophys Acta Mol Cell Res，2019，1866（8） ：1272-1281.

[20] Overstreet JM， Gifford CC，Tang J，et al. Emerging role of tumorsuppressor p53 in acute and chronickidney diseases[J]. Cell Mol Life Sci，2022，79（9）：474.

[21]Tabaa MME，Tabaa MME，Rashad E，et al.Harmine alleviated STZ -induced rat diabetic nephropathy ： A potential role via regulating AMPK/Nrf2 pathway and deactivating ataxia - telangiectasia mutated（ATM） signaling[J]. Int Immunopharmacol，2024，132：111954.

[22] Chen MF，Liou SS，Kao ST，etal. Erianin protectsagainst high glucose- induced oxidative injury in renal tubular epithelial cells[J].Food Chem Toxicol，2019，126：97-105.

[23]Rayego -Mateos S，Morgado- Pascual JL，Opazo - Rios L，et al. Pathogenic Pathways and Therapeutic Approaches Targeting Inflammation in Diabetic Nephropathy[J]. Int J Mol Sci，2020，21（11） ：3798.

[24]胡德寶.ROS 誘發(fā)P53介導(dǎo)的信號通路對小鼠早期胚胎 發(fā)育阻滯的影響[D].長春：延邊大學(xué)，2016.

[25]Guo W，Tian D，Jia Y，et al. MDM2 controls NRF2 antioxidant activityin prevention of diabetic kidney disease[J]. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res，2018，1865（8）：1034- 1045.

[26]Ganugula R，Nuthalapati NK，Dwivedi S，et al. Nanocurcumin combined with insulin alleviates diabetic kidney disease through P38/P53 signaling axis[J].J Control Release，2023， 353：621 - 633.

[27]Ong ALC，Ramasamy TS. Role of Sirtuin1 - p53 regulatory axis in aging，cancer and cellular reprogramming[J]. Ageing Res Rev，2018，43：64 - 80.

[28]蒙向欣，李輝遠(yuǎn)，李娟，等.基于 SIRT1/p53/Drp1 軸探討 加味芪黃飲減輕糖尿病腎病線粒體損傷及胰島素抵抗的 機(jī)制[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2022，40（7）：193－197 + （20 278 -279.

[29]Jenner A，Pena - Blanco A，Salvador - Gallego R，et al. DRP1 interacts directly with BAX to induce its activation and apoptosis[J]. EMBO J，2022，41（8） ：e108587.

[30]Morris DL，Tjandra N. Inducible fold -switching as a mechanism to fibrillte pro - apoptotic BCL-2 proteins[J]. Biopolymers.2021，112（10） ：e23424.

[31]Soini T，Pihlajoki M，Kyronlahti A，et al. Downregulation of transcription factor GATA4 sensitizes human hepatoblastoma cells to doxorubicin- induced apoptosis[J]. Tumour Biol， 2017，39（3） ：1010428317695016.

[32]劉釋文.miR-302c-3p參與高糖誘導(dǎo)的HRMC細(xì)胞損 傷的作用及機(jī)制研究[D].大連：大連海事大學(xué)，2023.

[33]Yu J，Zhang L. PUMA，a potent killer with or without p53[J]. Oncogene，2008，27（Suppl 1） ：S71 -83.

[34] Zoheir KMA，Abdelhafez MA，Darwish AM，et al. New Approach about the Signaling Crosstalk between IQGAPs/NF - K B/IL-8 and PDCD5/p53/TRAIL Pathways that Modulate Malignant Transformation in Hepatocellular Carcinoma[J]. Asian Pac JCancer Prev，2022，23（1） ：271-279.

[35]Saito R，Rocanin - Arjo A， You YH，et al. Systems biology analysis reveals role of MDM2 in diabetic nephropathy[J]. JCI Insight，2016，1（17） ：e87877.

[36]Aguilar- Recarte D，Barroso E，Guma A，et al. GDF15 mediates the metabolic effects ofPPARβ/δ by activating AMPK[J]. Cell Rep，2021，36（6） ：109501.

[37]Feng J，Qiu S，Zhou S，et al. mTOR：A Potential New Target in Nonalcoholic Fatty Liver Disease[J].Int JMol Sci，2022， 23（16） ：9196.

[38]LiH，Jogl G. Structural and biochemical studies of TIGAR （TP53induced glycolysis and apoptosis regulator）[J]. JBiol Chem，2009，284（3） ：1748 -1754.

[39]Schwartzenberg-Bar- Yoseph F，Armoni M，Karnieli E.The tumor suppressor p53 down - regulates glucose transporters GLUTl and GLUT4 gene expression[J]. Cancer Res，2004 （7） ：2627 -2633.

[40]Boidot R， Vegran F，Meulle A，et al. Regulation of monocarboxylate transporter MCT1 expression by p53 mediates inward and outward lactate fluxes in tumors[J]. Cancer Res， 2012（4） ：939 -948.

[41]Matoba S，Kang JG，Patino WD，et al. p53 regulates mitochondrial respiration[J]. Science，2006，312（5780）： 1650 -1653.

[42]Jiang P，Du W，Mancuso A，et al. Reciprocal regulationof p53 and malic enzymes modulates metabolism and senescence[J]. Nature，2013，493（7434） ：689 -693.

[43]陳珂，丁艷平，王建林，等.p53參與代謝調(diào)控的研究進(jìn) 展[J].生物技術(shù)通報(bào)，2016，32（11）：52-58.

[44]張睿敏，董哲毅，李爽，等.2型糖尿病腎病中醫(yī)證型、臨 床表型及腎臟病理相關(guān)性研究進(jìn)展[J].中國中西醫(yī)結(jié)合 雜志，2024，44（9）：1135-1140.

[45]安琪，楊宇峰，石巖.糖尿病腎臟病競爭性內(nèi)源RNA網(wǎng)絡(luò) 構(gòu)建及潛在中藥預(yù)測研究［J].中草藥，2023，54（2）： 620 -630.

[46]宋其蔓，徐新禹，徐林松.槲皮素減輕高糖條件下人腎小 球內(nèi)皮細(xì)胞損傷的實(shí)驗(yàn)研究[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志， 2020，19（3） ：256 -260.

[47]羅登貴.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及代謝組學(xué)技術(shù)探究葛根芩連 湯治療糖尿病腎病作用機(jī)理[D].廣州：廣州中醫(yī)藥大 學(xué)，2019.

[48]Paul M，HemshekharM，Kemparaju K，et al.Berberine mitigates high glucose - potentiated platelet aggregation and apoptosis by modulating aldose reductase and NADPH oxidase activity[J].Free Radic Biol Med，2019，130：196-205.

[49]劉婭，徐寒松，陳永華，等.黃芪主要活性成分治療糖尿病 腎病作用機(jī)制的研究進(jìn)展［J].湖南中醫(yī)雜志，2023， 39（10） ：193 -198.

[50]Yaribeygi H，Mohammadi MT，Rezaee R，et al. Crocin improves renal function by declining Nox -4，IL -18，and p53 expression levels in an experimental model of diabetic nephropathy[J].J Cell Biochem，2018，119（7） ：6080 -6093.

[51] Zheng S， Geng R，Guo J，et al. Oleuropein Supplementation Ameliorates Long - Course Diabetic Nephropathy and Diaetic Cardiomyopathy Induced by Advanced Stage of Type 2 Diabetes in db/db Mice[J]. Nutrients，2024，16（6） ：848.

[52] Xia Y，Jiang H，Chen J，et al.Low dose Taxol ameliorated renal fibrosis in mice with diabetic kidney disease by downregulation of HIPK2[J].Life Sci，，2023，320：121540.