阿爾茨海默病爭(zhēng)議藥物停產(chǎn)

近日，據(jù)媒體報(bào)道，綠谷（上海）醫(yī)藥科技有限公司（以下簡(jiǎn)稱“綠谷醫(yī)藥科技公司”）已停產(chǎn)甘露特鈉膠囊（GV-971），公司將關(guān)閉相關(guān)辦公區(qū)、生產(chǎn)區(qū)。此前，已有多地患者在社交平臺(tái)上反映，醫(yī)院內(nèi)難以開出該藥。

GV-971由中國(guó)海洋大學(xué)、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所、上海綠谷制藥有限公司（以下簡(jiǎn)稱“綠谷制藥”）共同研發(fā)。綠谷醫(yī)藥科技公司負(fù)責(zé)該藥品的生產(chǎn)和營(yíng)銷。2019年11月，該藥物獲國(guó)家藥監(jiān)局附條件批準(zhǔn)，用于輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認(rèn)知功能。2021年，該藥物被納入國(guó)家醫(yī)保目錄。自上市以來，關(guān)于該藥物的爭(zhēng)議就一直不斷。

“此次停產(chǎn)是暫時(shí)的，GV-971在臨床研究項(xiàng)目中的供應(yīng)正常，不受此次停產(chǎn)的影響?！本G谷醫(yī)藥科技公司相關(guān)人士向《中國(guó)新聞周刊》表示，GV-971的藥品注冊(cè)證到期，目前，正處于注冊(cè)審批的最后階段。公司與相關(guān)部門保持密切溝通，在持續(xù)推進(jìn)審批進(jìn)程。獲得新的藥品注冊(cè)證之前，企業(yè)需要暫停商業(yè)化生產(chǎn)。

為何停產(chǎn)？

北京市一家三級(jí)醫(yī)院精神科的醫(yī)生向《中國(guó)新聞周刊》表示，在他的門診中，使用這款藥物的患者較多，目前，臨床上已無法開出這款藥。

GV-971在國(guó)內(nèi)銷量不低。一名資深醫(yī)藥行業(yè)人士告訴《中國(guó)新聞周刊》，這款藥的停產(chǎn)，短期內(nèi)對(duì)這家企業(yè)影響會(huì)很大。據(jù)媒體報(bào)道，2019年，GV-971在國(guó)內(nèi)上市后僅23天，銷售額達(dá)1.79億元。據(jù)藥融云全國(guó)醫(yī)院銷售數(shù)據(jù)庫信息，自獲批上市以來，2022年，GV-971在國(guó)內(nèi)醫(yī)院端和零售端銷售額分別達(dá)到1.70億元、1.56億元。納入醫(yī)保后，其單盒價(jià)格為296元。國(guó)內(nèi)某三甲醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生趙誠(chéng)向《中國(guó)新聞周刊》表示，進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄后，這款藥物的使用人數(shù)大幅增加。

據(jù)市場(chǎng)監(jiān)管總局2020年發(fā)布的《藥品注冊(cè)管理辦法》，藥品注冊(cè)證書有效期為五年，藥品注冊(cè)證書有效期內(nèi)持有人應(yīng)當(dāng)持續(xù)保證上市藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，并在有效期屆滿前六個(gè)月申請(qǐng)藥品再注冊(cè)。

GV-971的注冊(cè)證本應(yīng)在去年11月到期，如今已過去半年多。據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心官網(wǎng)信息，甘露特鈉膠囊的藥品再注冊(cè)申請(qǐng)，于2024年10月25日被受理，目前處于排隊(duì)等候狀態(tài)。多名受訪者表示，“企業(yè)一般都會(huì)提前辦理注冊(cè)證續(xù)期，由此導(dǎo)致停工停產(chǎn)的情況很少見”。

據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局官網(wǎng)介紹，該藥是以海洋褐藻提取物為原料制備獲得的低分子酸性寡糖化合物，是國(guó)內(nèi)自主研發(fā)并擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥，獲得國(guó)家重大新藥創(chuàng)制科技重大專項(xiàng)支持。GV-971附條件獲批上市時(shí)，國(guó)家藥監(jiān)局要求該藥物申請(qǐng)人，上市后繼續(xù)進(jìn)行藥理機(jī)制方面的研究和長(zhǎng)期安全性、有效性研究，按時(shí)提交有關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

關(guān)于停產(chǎn)原因，趙誠(chéng)分析，可能是這款藥物的上市后臨床研究數(shù)據(jù)未能達(dá)到國(guó)家藥監(jiān)局要求的標(biāo)準(zhǔn)。前述綠谷醫(yī)藥科技公司相關(guān)人士表示，企業(yè)去年5月就已提交注冊(cè)證的更新申請(qǐng)。但由于這款藥作用機(jī)制比較新，全球?qū)@種作用機(jī)制的研究都不夠深入，加上阿爾茨海默病自身的復(fù)雜性，藥監(jiān)部門審批時(shí)難免有顧慮。去年4月，GV-971上市后臨床研究的中期數(shù)據(jù)已對(duì)外公布，公司計(jì)劃在今年下半年披露末期數(shù)據(jù)。

據(jù)綠谷醫(yī)藥科技公司內(nèi)部人士提供的數(shù)據(jù)，GV-971上市后的兩項(xiàng)臨床研究，針對(duì)3300例患者進(jìn)行了為期2年的觀察。初步分析顯示，阿爾茨海默病患者使用GV-971治療1年時(shí)，其認(rèn)知功能和日常生活能力均較最初狀態(tài)持續(xù)改善。據(jù)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)信息，前述兩項(xiàng)臨床研究，是為了評(píng)估GV-971的長(zhǎng)期療效和安全性而開展，已完成受試者招募，首次公示時(shí)間均為2021年，目前仍在進(jìn)行中。但兩項(xiàng)研究并非證據(jù)等級(jí)更高的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。

記者注意到，在海外一家臨床試驗(yàn)門戶網(wǎng)站“Clinical Trial Discovery”，去年11月和今年3月，先后更新了這兩項(xiàng)研究的詳細(xì)信息。

今年3月更新的臨床研究入組2500人，“試驗(yàn)描述”一欄中寫道，由于已完成的GV-971臨床研究受試者數(shù)量和用藥觀察期有限，且患者篩選有嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，無法全面觀察和記錄GV-971的不良反應(yīng)及長(zhǎng)期安全性。該研究擬根據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于新藥上市的要求，采用96周強(qiáng)化監(jiān)測(cè)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，進(jìn)一步開展擴(kuò)大人群的上市后調(diào)查，以確定GV-971長(zhǎng)期用藥下已知不良反應(yīng)的發(fā)生率，觀察新發(fā)不良反應(yīng)的發(fā)生情況，分析不良反應(yīng)/事件的相關(guān)性、發(fā)生率、嚴(yán)重程度及危險(xiǎn)因素。

去年11月更新的上市后臨床研究入組800人，“試驗(yàn)描述”一欄中寫道，該研究擬在臨床患者中觀察GV-971的長(zhǎng)期療效、安全性以及治療后血液和腸道菌群生物標(biāo)志物的變化，驗(yàn)證GV-971的作用機(jī)制。

爭(zhēng)議不斷

這款藥物上市后，在作用機(jī)制、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、藥效等方面，爭(zhēng)議不斷。

2019年9月，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所耿美玉等人在《細(xì)胞研究》上發(fā)表一項(xiàng)關(guān)于GV-971作用機(jī)制的研究。這項(xiàng)研究提到，該藥物能夠抑制腸道菌群失調(diào)及其相關(guān)的苯丙氨酸/異亮氨酸蓄積，控制神經(jīng)炎癥并逆轉(zhuǎn)認(rèn)知障礙。

但這一機(jī)制在學(xué)術(shù)界引發(fā)不少質(zhì)疑。在耿美玉發(fā)表研究的同期《細(xì)胞研究》上，美國(guó)華盛頓大學(xué)圣路易斯醫(yī)學(xué)院神經(jīng)系統(tǒng)疾病中心主任大衛(wèi)·霍爾茲曼曾稱，盡管這項(xiàng)研究揭示了腸道菌群平衡可能是藥物GV-971的作用機(jī)制之一，但這并不能排除其他可能的機(jī)制。2020年7月，時(shí)任首都醫(yī)科大學(xué)校長(zhǎng)饒毅在《細(xì)胞研究》上發(fā)表一篇評(píng)論，提到從未見過任何一種藥物有如此多的靶點(diǎn)治療或緩解一種疾病。趙誠(chéng)表示，這款藥的作用機(jī)制，國(guó)內(nèi)外已有一定探索，但相關(guān)研究還處于初步階段。

關(guān)于GV-971的另一個(gè)爭(zhēng)議點(diǎn)，是其Ⅲ期臨床試驗(yàn)周期過短。2022年5月13日，綠谷制藥發(fā)布公告稱，因新冠疫情帶來的臨床試驗(yàn)受試者中途退出增加及資金緊張等，獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)實(shí)施的GV-971國(guó)際Ⅲ期臨床試驗(yàn)暫停實(shí)施。該臨床試驗(yàn)原定的開展周期為52周，實(shí)際僅持續(xù)了36周。

今年5月，國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布的《阿爾茨海默病藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》寫道，對(duì)于癡呆前的早期阿爾茨海默病患者、輕度至中度阿爾茨海默病患者，臨床試驗(yàn)通常需持續(xù)至少18個(gè)月，某些情況下可能需要進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的研究。

據(jù)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)信息，除了上述主動(dòng)暫停的開展36周的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，關(guān)于GV-971的另一項(xiàng)研究是治療輕、中度阿爾茨海默病患者的國(guó)內(nèi)IV期臨床試驗(yàn)。該試驗(yàn)為多中心的RCT，首次公示時(shí)間是2023年6月，仍處于受試者招募階段。

趙誠(chéng)表示，改變腸道菌群降低炎癥，在阿爾茨海默病治療中的應(yīng)用，仍需更多臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證有效性。對(duì)醫(yī)生來說，重要的是看到更多真實(shí)可靠的臨床數(shù)據(jù)，而不是企業(yè)自身的宣傳。臨床研究過程中，許多公司確實(shí)投入了大量資金，但最終的數(shù)據(jù)是否可靠，仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

（文中趙誠(chéng)為化名）