五子四物加減方治療卵巢子宮內膜異位囊腫不孕患者術后的臨床研究

司雨， 郭哲璇， 廖慧慧， 馮麗

（1.廣州中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510405）

子宮內膜異位癥（endometriosis，EMS）是婦科臨床常見病、多發(fā)病，近年來其發(fā)病率逐年上升，且伴年輕化趨勢。據(jù)統(tǒng)計，EMS 發(fā)病率約占婦女人口的10%～15%，在育齡期婦女中的發(fā)病率可達30%[1]。臨床上有5%～15%的患者在婦科手術中被發(fā)現(xiàn)有EMS 存在，其中不孕婦女的發(fā)病率為30%～60%[2]。EMS 與不孕癥的關系相當密切，近年來對EMS 合并不孕的研究日益深入，但其發(fā)病機制及病理生理等至今尚未完全闡明，使得這方面的研究已成為近年來的研究熱點之一。目前，對EMS 合并不孕的主要治療手段是腹腔鏡手術及術后藥物治療，藥物治療主要通過抑制疼痛的對癥治療（非甾體類抗炎藥）和抑制排卵以延緩疾病的復發(fā)來發(fā)揮治療作用[3]。但藥物治療在抑制病灶的同時也抑制排卵，使患者在用藥期間不能妊娠，而停藥后仍有可能復發(fā)。

中醫(yī)學認為，EMS 的基本病機主要歸究于血瘀，諸多因素使離經之血排出無路，蓄積而成瘀，阻礙氣血，瘀阻沖任、胞宮胞脈而導致一系列病癥發(fā)生。另一方面，腎主生殖，腎精的盛衰主宰著生殖，腎氣不足則難以攝精成孕，加之腹腔鏡手術為金創(chuàng)之傷，直損沖任胞脈，而“胞脈系于腎”，導致先天之腎氣進一步受到損傷，因此，腎虛血瘀是EMS 合并不孕患者的主要病機?；谀I虛血瘀這一基本病機，本研究在導師廖慧慧教授前期研究[4]的基礎上，進一步探討五子四物加減方對卵巢子宮內膜異位囊腫合并不孕的術后患者的臨床證候、卵巢功能和妊娠率的影響，現(xiàn)將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2017年5月至2018年12 月在廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院婦科住院部行腹腔鏡手術治療的卵巢子宮內膜異位囊腫不孕患者，共50 例。采用隨機數(shù)字表將患者隨機分為治療組和對照組，每組各25 例。本研究符合醫(yī)學倫理要求并獲醫(yī)院倫理委員會審核批準。

1. 2 診斷標準（1）西醫(yī)診斷標準：EMS 的診斷參照人民衛(wèi)生出版社出版的第8 版《婦產科學》[5]以及《2015 年子宮內膜異位癥的診治指南》[6]。（2）中醫(yī)辨證標準：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]中有關EMS 腎虛血瘀證的診斷標準。主癥：經血色暗，夾有血塊，腰膝酸軟，不孕。次癥：①經期或經行前后下腹痛；②精神萎靡，頭暈耳鳴；③面色晦暗或眼眶黯黑；④性欲減退；⑤夜尿增多。舌質暗紅或淡黯，苔薄白或薄黃，脈沉細或弦細或細澀。具備主癥+次癥2項+舌脈，即可確診。

1.3 納入標準①符合上述EMS的診斷標準；②符合上述腎虛血瘀證的辨證標準；③在本院行腹腔鏡手術治療；④自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1. 4 排除標準①年齡大于45 歲或小于20 歲的患者；②合并有嚴重的心腦血管、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和內分泌系統(tǒng)疾病患者；③惡性腫瘤患者；④精神病患者；⑤不愿意參加本研究的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 手術方式及術后處理 2 組患者均于硬膜外麻醉下行婦科腹腔鏡手術治療，手術由同一組有副高以上職稱的醫(yī)生進行，術后均給予常規(guī)西醫(yī)處理。

1.5.2 對照組 術后給予促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）治療。用法：醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑（商品名：諾雷得；由阿斯利康制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字J20100126；規(guī)格：3.6 mg/支），于術后第1 次月經來潮干凈后的第1天至本院婦科門診行腹壁皮下注射，每次3.6 mg，相隔28 d注射1次，共使用3次。停藥后恢復月經開始試孕，并在6個月經周期后評價療效。

1.5.3 治療組 術后給予中藥五子四物加減方治療。五子四物加減方的方藥組成：菟絲子15 g，枸杞子15 g，覆盆子15 g，五味子10 g，車前子10 g，當歸10 g，熟地黃15 g，丹參15 g，三七片10 g，香附10 g。服用方法：于術后第1 次月經干凈后的第1 天開始服用，每日1 劑，煎煮2 次，第1 次煎取200 mL，第2次煎取150 mL，將藥汁混合后分為2次溫服，連服14劑；加減法：前7劑在上方的基礎上加入土鱉蟲10 g、煅牡蠣20 g，后7 劑在上方的基礎上加入續(xù)斷15 g、桑寄生15 g，其他根據(jù)臨床證候加減不超過兩味藥。共治療6個月經周期，確認妊娠時停服。

1.6 觀察指標（1）人類抗繆勒氏管激素（AMH）、糖類抗原125（CA125）：分別于術前及術后6 個月月經來潮第2～5 天早晨空腹抽取肘靜脈血，以酶標法進行檢測。（2）經陰道子宮附件彩超：分別于術前及術后6個月月經干凈后第3天行經陰道子宮附件彩超。③中醫(yī)證候評分：分別于入組后（治療前）及術后6 個月（治療后）進行評分，具體評分方法參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]。

1.7 中醫(yī)證候療效判定標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]，采用尼莫地平法：療效指數(shù)=（治療前積分- 治療后積分）/治療前積分×100%。痊愈：療效指數(shù)≥90%；顯效：70% ≤療效指數(shù)＜90%；有效：30%≤療效指數(shù)＜70%；無效：療效指數(shù)＜30%?？傆行剩剑ㄈ龜?shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計方法采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料符合正態(tài)分布及方差齊性者，用均數(shù)±標準差(±s)表示，治療前后比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布及方差齊性者，用平均秩及四分位間距[-R（P25，P50，P75）]表示，治療前后比較采用非參數(shù)配對樣本Wilcoxon 檢驗，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗。計數(shù)資料用率或構成比表示，受孕情況比較采用Fisher χ2檢驗，中醫(yī)證候療效比較采用Mann-Whitney U 檢驗。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2 組患者的基線資料比較治療組25 例患者中，年齡最小23 歲，最大39 歲，平均年齡為（30.52 ± 4.63）歲；不孕類型：屬于原發(fā)性的有13 例，屬于繼發(fā)性的有12例；臨床分期：Ⅲ期患者13例，Ⅳ期患者12例。對照組25例患者中，年齡最小為24 歲，最大39 歲，平均年齡為（29.84±4.72）歲；不孕類型：屬于原發(fā)性的有11例，屬于繼發(fā)性的有14例；臨床分期：Ⅲ期患者13例，Ⅳ期患者12 例。2 組患者的年齡、臨床分期、不孕類型等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者治療前后中醫(yī)證候評分比較表1結果顯示：治療前，2 組患者的中醫(yī)證候評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。治療后，2 組患者的中醫(yī)證候評分均較治療前明顯改善（P ＜0.01），且治療組的改善作用明顯優(yōu)于對照組，組間治療后及差值比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P ＜0.01）。

2. 3 2 組患者的中醫(yī)證候療效比較表2 結果顯示：治療6 個月經周期后，治療組的總有效率為92.0%，對照組為72.0%，組間比較（Mann-Whitney U 檢驗），治療組的中醫(yī)證候療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（U=146.00，P ＜0.01）。

表1 2組患者治療前后中醫(yī)證候評分比較Table 1 Comparison of TCM syndrome scores in the two groups before and after treatment [-R（P25，P50，P75），s/分]

表2 2組患者中醫(yī)證候療效比較Table 2 Comparison of clinical efficacy for TCM syndrome in the two groups after treatment [n/例（p/%）]

2.4 2 組患者治療前后AMH 水平比較表3 結果顯示：治療前，2 組患者的AMH 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。治療后，2 組患者的AMH水平均較治療前明顯降低（P ＜0.01），但治療組的降低程度明顯小于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。

表3 2組患者治療前后AMH水平比較Table 3 Comparison of AMH level in the two groups before and after treatment (±s)

表3 2組患者治療前后AMH水平比較Table 3 Comparison of AMH level in the two groups before and after treatment (±s)

①P ＜0.01，與治療前比較；②P ＜0.05，與對照組比較

組別治療組對照組N/例25 25 AMH[ρ/（ng·mL-1）]治療前2.38±1.11 2.74±0.99治療后1.75±0.90①②1.31±0.56①治療前后差值0.63±0.86①②1.43±0.64

2.5 2組患者治療前后CA125水平比較表4結果顯示：治療前，2組患者的CA125水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。治療后，2 組患者的CA125 水平均較治療前明顯降低（P ＜0.01），但2 組治療后及差值比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。

表4 2組患者治療前后CA125水平比較Table 4 Comparison of CA125 level in the two groups before and after treatment (±s)

表4 2組患者治療前后CA125水平比較Table 4 Comparison of CA125 level in the two groups before and after treatment (±s)

①P ＜0.01，與治療前比較

組別治療組對照組N/例25 25 CA125[J/（U·mL-1）]治療前70.18±51.84 66.00±41.31治療后24.93±6.83①27.10±9.87①治療前后差值45.24±49.64 38.89±39.86

2.6 2組患者術后6個月內的受孕情況比較表5～7 結果顯示：術后6 個月內，治療組的總受孕率及Ⅲ期和Ⅳ期患者受孕率分別為36.0%、53.8%和16.7%，對照組分別為8.0%、7.7%和8.3%，組間比較（Fisher χ2檢驗），治療組的總受孕率及Ⅲ期患者受孕率優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05），而2 組的Ⅳ期患者受孕率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。

表5 2組患者術后6個月內總受孕情況比較Table 5 Comparison of total pregnancy rate during the postoperative 6 months in the two groups [n/例（p/%）]

表6 2組患者術后6個月內Ⅲ期患者受孕情況比較Table 6 Comparison of the pregnancy rate during the postoperative 6 months in the stage Ⅲpatients of the two groups [n/例（p/%）]

表7 2組患者術后6個月內Ⅳ期患者受孕情況比較Table 7 Comparison of the pregnancy rate during the postoperative 6 months in the stage Ⅳpatients of the two groups [n/例（p/%）]

3 討論

子宮內膜異位癥（EMS）定義為子宮內膜組織（腺體和間質）出現(xiàn)在子宮體以外的部位，簡稱內異癥[5]，下腹痛、痛經、不孕、性交不適和月經異常是其主要的臨床表現(xiàn)。EMS的治療原則[6]為：減滅和清除病灶，減輕和消除疼痛，改善和促進生育，減少和避免復發(fā)。腹腔鏡手術能夠清除盆腔病變的部分，松解粘連的盆腔組織，從而恢復盆腔的解剖結構；同時，該手術還能夠有效改善EMS 患者的疼痛等癥狀，以及能一定程度提高EMS 患者的妊娠率，是目前臨床上公認的治療EMS 合并不孕的主要方法。由于EMS 的病因不明確或病因難以去除，具有侵襲性的類似惡性腫瘤的生物學特性，手術后容易復發(fā)，因此，術后需長期管理，并配合藥物治療以預防復發(fā)。

中醫(yī)學認為，EMS 的病因病機主要歸究于血瘀，寒、熱、痰、濕、毒、虛等諸多因素使離經之血排出無路，蓄積而成瘀，阻礙氣血，瘀阻沖任、胞宮胞脈，從而導致一系列病癥的發(fā)生。同時，腎虛封藏失司，導致血液離經而成瘀，或腎虛運血無力而致血瘀。腎主生殖，與胞宮胞脈相系，卵巢囊腫剝除手術為金創(chuàng)之傷，直損沖任胞脈，而“胞脈系于腎”，導致先天之腎氣進一步受到損傷。腎虛無力蓄養(yǎng)精血，則沖任虛損更甚；腎虛無力推動氣血運行，則腎虛血瘀加重。瘀血損傷沖任胞宮，導致胞脈不通，兩精不能相合而致不孕。

EMS 合并不孕患者術后的治療重點是補腎活血，調經助孕，同時還要兼顧其易復發(fā)的特性，不忘瘀血之本質，適當加入消癥散結之品以防復發(fā)。雖然EMS 本質上屬“癥瘕”的范疇，但經過手術治療后癥瘕基本已消，不必用大量攻伐之劑，以防耗氣傷精。因此，本研究中治療組選用五子四物加減方補腎活血，補腎益精以治其本，為種子育胎奠定基礎，活血化瘀以治其標，改善盆腔內環(huán)境，以防止復發(fā)。

五子四物加減方是由五子衍宗丸合四物湯加減而成。五子衍宗丸為平補腎陰腎陽之劑，本方皆為植物種仁，中藥種子類藥作用和緩，味厚質潤，且諸子皆降，故能下行肝腎而益精血。同時，種子具有生發(fā)之氣，能直入土中而有助于孕育，為繁殖之本，寓“以子生子”之意。菟絲子補益腎精、溫腎助陽，《神農本草經讀》言：“菟絲子中脂膏最足……補不足者，取其最足之脂膏，以填補其不足之精血也”；枸杞子滋補肝腎，《本草綱目》曰：“此乃平補之藥，所謂精不足者，補之以味”；覆盆子溫腎益精，補中寓澀；五味子斂肺補腎，補中寓澀；四藥雖有偏重，但作用平和，無滋膩或溫燥之憂；車前子疏利腎氣，通利下竅；四補一瀉，補必兼行，補而不滯。當歸補血行血、調經止痛，《日華子本草》言其能“治一切血，……去惡血，養(yǎng)新血，及主癥癖”；熟地黃補血養(yǎng)陰，填精益髓；處方去陰柔之白芍和溫燥之川芎，加丹參以加強活血祛瘀之力，正所謂：“一味丹參飲，功同四物湯”；三七化瘀止血，活血定痛，有止血不留瘀、化瘀不傷正的特點；因女子以肝為先天，肝失疏泄則氣血不和、沖任不調，故在補腎的同時，亦應注重肝之氣血的暢達，故加入香附疏肝解郁、理氣止痛。全方溫而不燥，補而不滯，共奏補腎益精養(yǎng)血、活血化瘀之功效，與EMS合并不孕的術后患者腎虛血瘀之病證相契合。因此，該方用于EMS 合并不孕患者的術后助孕，即使妊娠亦無不利影響。

本研究結果顯示，治療6個月經周期后，治療組的中醫(yī)證候療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（U=146.00，P ＜0.01）；而且治療后，2組患者的CA125 水平均較治療前明顯降低（P ＜0.01）。這是因為納入本研究的患者均已行手術治療，腹腔鏡手術可清除肉眼可見的EMS 的病灶，改善了盆腔的環(huán)境；同時，EMS 病灶的祛除有利于患者痛經、慢性盆腔痛、性交痛等臨床癥狀的改善，故可有效降低CA125 水平。而治療組術后配合服用中藥五子四物加減方可改善體內瘀血的狀態(tài)，也能達到抑制異位內膜組織生長的目的。另外，本研究結果還表明，在使用中藥治療的過程中，無明顯的不良反應，安全性高，且簡便易行，患者依從性良好。

近年來有研究發(fā)現(xiàn)，卵巢子宮內膜異位囊腫患者行手術治療與卵巢儲備功能減退存在相關性，手術對患者卵巢功能的影響主要與手術方式和術中操作方法有關[8]。AMH由小竇卵泡的顆粒細胞分泌，是反映卵巢儲備功能重要的評價指標。有研究[9]報道，血清AMH 水平對于卵巢反應性的預測價值高于促卵泡生成素、竇卵泡計數(shù)。本研究中，卵巢子宮內膜異位囊腫剝除術后，所有患者血清AMH 水平較治療前下降（P ＜0.01），而且術后6 個月，對照組對AMH水平的下降作用更為明顯（P ＜0.05），故可認為對照組使用GnRH-a 可能進一步損傷卵巢儲備功能。因此，卵巢子宮內膜異位囊腫剝除手術需盡量保留正常卵巢組織，最大限度地保護卵巢儲備功能。術后需常規(guī)評估患者的卵巢儲備功能，若卵巢功能明顯減退，術后應避免使用抑制卵巢功能的藥物，而應該選擇中醫(yī)藥治療或直接采用輔助生殖技術助孕。

研究結果還顯示，患者術后6個月內，治療組的總妊娠率及Ⅲ期患者的妊娠率均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。說明五子四物加減方改善了卵巢子宮內膜異位囊腫術后的腎虛血瘀狀態(tài)，提高了患者的自然妊娠率。大量研究證明[10-11]腹腔鏡手術治療EMS的療效是明確的，并且能有效提高EMS 合并不孕患者的妊娠率。術后半年是本病患者最佳妊娠的黃金時間段，治療組使用中藥治療以補腎活血、調經助孕，用藥期間不需要避孕，增加了妊娠的機會。而對照組使用GnRH-a 針治療3個月，處于被動避孕狀態(tài)，延緩了自然妊娠的時間。

通過本研究發(fā)現(xiàn)，治療組Ⅲ期患者的生育指數(shù)（EFI）評分≥8 分有13 例，其中有7 例自然懷孕（占54%），而對照組Ⅲ期患者的EFI 評分≥8 分有11 例，其中有1 例自然懷孕（占9%）；說明EFI 評分≥8分的Ⅲ期患者，中藥治療組術后半年內的妊娠率明顯高于西藥對照組。EFI評分主要結合EMS不孕患者的年齡、不孕年限、既往孕產史、輸卵管和卵巢的最低功能分等進行評分，評估患者術后的生育力，為術后選擇治療方案提供參考。EMS不孕患者術后治療應遵循個體化治療原則，選擇一種有效、經濟的治療方案十分重要。對照組患者術后使用GnRH-a治療，不但治療費用較高，對于患者來說是較大的經濟負擔，而且副作用較大，降低了患者的生活質量。而治療組患者術后選擇中藥治療，不但治療費用相對較低，而且有利于把握術后最佳受孕時機，大大提高了妊娠率。因此，對于EMS Ⅲ期EFI 評分≥8 分的患者，建議術后采用中藥治療和積極指導受孕。如果半年仍未孕，則選擇體外受精—胚胎移植術（IVF-ET）。對于EFI ≤7 分的患者：①推薦中藥治療，若半年內還未受孕者，建議行IVF-ET；②直接行IVF-ET。對于EMS Ⅳ期患者，結合其個人意愿，亦可選擇術后聯(lián)合中藥治療半年，即使未孕，中藥治療也可以改善患者盆腔內環(huán)境及卵巢功能，為IVF-ET做好準備，提高IVF-ET成功的幾率。

綜上所述，本研究運用五子四物加減方治療卵巢子宮內膜異位囊腫不孕術后患者，取得了良好的臨床療效，可為EMS 不孕患者術后提供中醫(yī)藥治療方案和實踐依據(jù)，值得臨床上進一步推廣應用。