β 受體阻滯劑在心力衰竭伴慢性阻塞性肺疾病中的應(yīng)用進(jìn)展

張凡 秧茂盛

隨著社會的進(jìn)步，生活質(zhì)量的提高，醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，人均壽命的延長，多種慢性病的并發(fā)逐年增多，例如：慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）并發(fā)慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）。國外的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，慢性心力衰竭伴不同程度慢性阻塞性肺疾病的發(fā)病率高達(dá)30%左右[1]。更有甚者，在歐洲及北美地區(qū)有40%、50%的 CHF患者合并COPD[2]。據(jù)相關(guān)報道，COPD在全球死亡病因中排前4位[3]。因此，CHF合并COPD的診治越來越引起醫(yī)生和患者的重視。β受體阻滯劑和β2受體激動劑分別是上述兩種疾病的主要治療用藥，但是，目前對于CHF合并COPD的診治尚無統(tǒng)一認(rèn)識。本文就相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行文獻(xiàn)梳理和分析，期望可為CHF合并COPD的診治提供有益的參考。

1 現(xiàn)有指南

β受體阻滯劑是治療慢性心力衰竭的3種基本藥物之一，2012年歐洲心臟病學(xué)會發(fā)布的心力衰竭治療指南中，明確了β受體阻滯劑在心力衰竭合并慢阻肺中的治療價值[4]，2013年修訂的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》指出，在無禁忌證時，慢性心力衰竭合并慢性阻塞性肺疾病患者使用β1受體阻滯劑，一般而言是安全的，建議在密切觀察下使用[5]。2015年版的《慢性阻塞性肺疾病全球倡議》指出，COPD合并心絞痛、急性心肌梗死、缺血性心肌病、心力衰竭、高血壓、房顫等心血管疾病時，可以遵循心絞痛、急性心肌梗死、心力衰竭等合并癥的治療指南[6]。2017年版的《慢性阻塞性肺疾病指南》指出，合并癥并不改變 COPD 原有治療方案，在治療 COPD 的同時應(yīng)治療合并癥，房顫/房撲、心力衰竭、冠狀動脈疾病等合并癥在指南中經(jīng)常提到，但缺少治療指導(dǎo)，特別是對β受體阻滯劑在慢性心力衰竭伴慢性阻塞性肺疾病中的應(yīng)用并未給予說明[7]。

2 選擇性β1 受體阻滯劑在CHF 伴COPD 患者中應(yīng)用的研究

β1、β2受體廣泛分布于心肌、支氣管、血管平滑肌細(xì)胞，心室肌細(xì)胞β1受體是β2受體的2～3倍，而支氣管平滑肌細(xì)胞則以β2受體為主。β受體阻滯劑能夠選擇性地與β1、β2腎上腺素能受體結(jié)合，從而競爭抑制神經(jīng)遞質(zhì)和兒茶酚胺對β腎上腺素能受體的激動作用；以普萘洛爾為代表的非選擇性β受體阻滯劑對β1、β2受體親和力無顯著差別，可加重支氣管痙攣、加重阻塞性通氣功能障礙等，因而有些學(xué)者認(rèn)為COPD患者應(yīng)慎用β受體阻滯劑[8]。

以卡維地洛為代表的兼具α受體阻滯作用的非選擇性β受體阻滯劑，目前認(rèn)為它們可能在治療CHF合并COPD時要優(yōu)于非選擇性β受體阻滯劑，但機(jī)制未明。據(jù)報道高選擇性β1受體，阻滯β1受體的效能是阻滯β2受體的20余倍，在小劑量下對β2受體的阻斷效應(yīng)可忽略不計[9]。

以美托洛爾、比索洛爾、艾司洛爾為代表的高選擇性β受體阻滯劑，能夠抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生負(fù)性頻率和負(fù)性肌力作用，從而降低心肌耗氧，延緩心室重構(gòu)，減慢心力衰竭的進(jìn)展[10]；Meta分析結(jié)果顯示，β受體阻滯劑應(yīng)用于心絞痛、缺血性心肌病或高血壓心臟病伴COPD患者是安全的、且耐受性較好[11]。臨床隨機(jī)對照試驗發(fā)現(xiàn)，選擇性β1受體阻滯劑能夠有效控制危及生命的室性心律失常和減少心源性猝死的發(fā)生率[12]。

研究結(jié)果顯示，選擇性β1受體阻滯劑在CHF合并COPD患者中使用，獲益大于風(fēng)險。但是，瑞典的一項研究發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑可使重度慢性阻塞性肺疾病合并慢性心力衰竭患者的死亡率增加19%[13]。

3 現(xiàn)況調(diào)查

選擇性β1受體阻滯劑在CHF的地位已然確立[14]，但目前在CHF合并COPD中使用率遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足；國外一項研究顯示，僅有44.8%慢性阻塞性肺疾病合并有明確的心臟適應(yīng)證的患者使用β1受體阻滯劑[15]。2016年的一項研究顯示，對納入的10 853例慢性心力衰竭合并慢性阻塞性肺疾病的患者，隨訪1年以上，使用選擇性β1受體阻滯劑僅占22%，而對于納入的24 237例無慢性阻塞性肺疾病的慢性心力衰竭患者，使用選擇性β1受體阻滯劑達(dá)到41%（OR 0.54，95%CI 51%～58%）[16]。國內(nèi)的研究結(jié)果也同樣如此，慢性心力衰竭合并慢性阻塞性肺疾病患者中選擇性β1受體阻滯劑僅有14%左右[17]。

使用劑量明顯不足，究其原因可能如下：（1）由于慢性心力衰竭合并慢性阻塞性肺疾病診治尚無指南，臨床醫(yī)生用藥相對顧慮較多；（2）目前多高齡、多種慢性合并癥患者，多合并嚴(yán)重心力衰竭，病情重，肺功能配合困難，COPD的診斷、監(jiān)測不方便，β受體阻滯劑使用時機(jī)、增減量時機(jī)難以把握；（3）各種原因?qū)е禄颊咂骄≡簳r間短，藥物上調(diào)周期較慢，家庭監(jiān)測困難，使藥物未達(dá)最大耐受劑量；（4）這種高齡CHF合并COPD的患者，本身基礎(chǔ)疾病多，口服藥物種類多而復(fù)雜，藥物相互作用因素多，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)大，造成一些患者依從性大，突然停藥誘發(fā)心力衰竭仍時有發(fā)生。

4 總結(jié)

目前大量證據(jù)表明，在慢性心力衰竭合并慢性阻塞性肺疾病患者中，應(yīng)用以美托洛爾為代表的選擇性β1受體阻滯劑獲益大于不利[18-19]，COPD不是β受體阻滯劑的禁忌證[20]，但嚴(yán)重的COPD特別是需氧依賴型及合并呼吸衰竭的患者應(yīng)用β受體阻滯劑研究不足。β1受體阻滯劑能夠提高CHF合并COPD患者的運動耐量和生活質(zhì)量。使用β受體阻滯劑需把握時機(jī)，個體化，從小劑量開始，逐漸緩慢加量，確認(rèn)其安全性后使用一個合適劑量維持，這一個過程可能長達(dá)數(shù)周。同時對于合并糖尿病患者應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測血糖，及時發(fā)現(xiàn)低血糖；對于外周血管疾病、慢性腎臟病的老年患者，特別是聯(lián)用有其他血管舒張藥物，如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、鈣拮抗劑、α受體阻滯劑等，要嚴(yán)密監(jiān)測血壓是否發(fā)生低血壓；對于聯(lián)合使用其他類型抗心律失常藥，如地高辛、胺碘酮、維拉帕米等，需嚴(yán)密監(jiān)測心率，警惕心動過緩的發(fā)生。由于現(xiàn)有研究仍存在不同結(jié)果，仍需要大量長期、隨機(jī)臨床研究證實，規(guī)范我們合理用藥。