勝肽專利技術(shù)在抗皺類化妝品中的應用及研究進展

勝肽是當今廣泛被應用的美容成分之一，其物質(zhì)種類和功效多種多樣。本文針對應用較多、分屬不同作用機理的乙?；?、棕櫚酰五肽和銅三肽-1進行了專利技術(shù)的簡單分析和介紹，以期為勝肽的研究、應用和改進提供參考。

關(guān)鍵詞：勝肽；抗皺；乙?；模蛔貦磅Ｎ咫?；銅肽，專利

隨著我國人口老齡化和公眾追求美麗意識的增強，延緩皮膚衰老，擁有年輕、姣好的面容已成為當今社會普遍追求的潮流和美容醫(yī)學領(lǐng)域研究的熱點之一。本文介紹了皮膚衰老與皺紋出現(xiàn)的內(nèi)部改變機制，并圍繞專利技術(shù)中抗皺活性肽的功效、研發(fā)及其應用展開分析，為抗皺美容產(chǎn)品的開發(fā)及研究提供借鑒。

Part 1皮膚衰老與面部皺紋

皮膚衰老本屬于一種正常的生理現(xiàn)象，但許多外源性因素如日光照射、環(huán)境污染以及不良的生活習慣、營養(yǎng)不良等均會加速皮膚的衰老，尤其突顯在人體皮膚暴露最多的部位——面部，皺紋的多少和深淺標志著皮膚衰老的程度。

面部相關(guān)的皺紋主要有兩大類：第一類為動力性皺紋，是由于面部表情肌的運動使皮膚呈現(xiàn)出各種皺紋，如常見的抬頭紋、眉間紋、魚尾紋、鼻唇溝紋等[1]。第二類為重力性皺紋，多在40歲以后逐漸產(chǎn)生，主要是在重力作用下皮膚松弛下垂所致[1]。

從內(nèi)部結(jié)構(gòu)來看，面部皺紋的出現(xiàn)主要是由于皮膚中的膠原蛋白和彈性纖維明顯縮短、斷裂和減少而導致。膠原蛋白主要存在于皮膚的真皮層，占皮膚組成成分的70%。真皮層主要包含I型和III型膠原蛋白、彈性蛋白和蛋白多糖，在自然老化過程中，真皮層膠原含量逐年降低，分析原因可能是基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）表達上升同時伴隨膠原合成減少的結(jié)果。年齡的增長和紫外線照射，都會導致MMPs增加，引起過多細胞外基質(zhì)降解，導致皮膚膠原和彈性纖維的損傷，從而引起皺紋[2]。

Part 2勝肽及其抗皺機理

勝肽（peptides），又稱多肽，是蛋白質(zhì)的組成片段，是由具有一定序列的氨基酸通過酰胺鍵相連而成。由兩個氨基酸組成的多肽稱為二肽；由三個氨基酸組成的多肽稱為三肽；以此類推。在化妝品中應用的勝肽多為二肽至十肽之間的小分子肽，如此與較大分子量的其他美容原料如水解蛋白、蛋白、蛋白酶等相區(qū)分。屬于小分子肽類的勝肽分子量小、透皮吸收率高且其生物降解后為氨基酸、無副作用[3]，是目前公認的抗皺成分中種類最多、最安全的一種。

針對皮膚皺紋形成的不同機理，勝肽類產(chǎn)品能夠從多角度、多靶點地全面抗皺美容。根據(jù)其作用原理和功能，勝肽主要可分為以下幾類[4]：

（1）神經(jīng)遞質(zhì)抑制類多肽：該類多肽的作用機理與肉毒桿菌毒素類似，能夠阻斷神經(jīng)肌肉連接處的乙酰膽堿和/或兒茶酚胺的釋放，從而阻斷神經(jīng)傳遞肌肉收縮的訊息，使臉部肌肉放松，達到減輕細紋的目的。適用于表情肌集中的部位，如眼角、額頭等[5]。這類多肽的代表性成分主要有：乙?；?8/3/1、乙?；穗?3（SNAP-8）、類蛇毒肽、五肽-3等。

（2）信號肽：顧名思義，該類勝肽作為信使促使成纖維細胞合成膠原，通過調(diào)節(jié)膠原的動態(tài)平衡來增加皮膚膠原的合成，使皮膚緊致有彈性，平撫皺紋。該類多肽主要包括棕櫚酰五肽-4/3、棕櫚酰三肽-5/1、棕櫚酰六肽-12等。

（3）承載類肽：該類多肽能夠促使細胞更新，促進皮膚再生。其中代表性的為銅肽，最初用于傷口的護理，促進皮膚愈合。后續(xù)發(fā)現(xiàn)該類肽能夠通過恢復皮膚修復能力、減少皮膚受損、促進膠原蛋白形成等途徑實現(xiàn)皮膚美容的效果。

（4）酶抑制類肽：該類勝肽通過抑制基質(zhì)溶解蛋白酶來減少皺紋的產(chǎn)生?；|(zhì)溶解蛋白酶的增加會導致皺紋的產(chǎn)生，而酶抑制肽能夠抑制基質(zhì)溶解蛋白酶進而達到防止皺紋形成的目的。如三氟乙酰三肽-2等。

此外，還有些勝肽具有抗氧化、消除自由基的功效，包括熟知的谷胱甘肽和肌肽等。

Part 3以勝肽為抗皺主要成分的專利概況

在INCOPAT專利數(shù)據(jù)庫中以勝肽、抗皺兩方面關(guān)鍵詞結(jié)合化妝品領(lǐng)域分類號搜索整理，至2024年12月31日提交的專利申請共6216條，經(jīng)簡單同族合并后得到3308份專利族。以此檢索結(jié)果為基礎(chǔ)從以下四個角度進行簡要分析，具體如下：

3.1全球?qū)＠夹g(shù)申請趨勢分析

由圖1可看出，2015年之前每年的專利申請量相對比較穩(wěn)定，2015 - 2019年逐年增加，至2019年達到最高申請量300件，2020年與2021年因為新冠疫情申請量有較小回落。近兩年，我國鼓勵高質(zhì)量發(fā)明專利申請、消除低質(zhì)量申請泡沫，2023年與2024年兩年的申請量也持續(xù)降低。

3.2 專利申請的國家/地區(qū)分布分析

圖2列舉了專利申請量最多的前10個國家或地區(qū)，我國的專利申請量遙遙領(lǐng)先，首先反映了國人對專利保護的普遍認識，也可以看出我國研發(fā)者對勝肽在抗皺美容等作用中的重視度，這與龐大的中國市場需求量也相互契合。圖2同時也反映出發(fā)達國家或地區(qū)對勝肽抗皺美容研究和開發(fā)的關(guān)注度。

3.3 專利申請人分析

在圖3列舉的前10名申請人中，六個屬于國外知名品牌公司，前五名分別為寶潔公司、歐萊雅公司、SEDERMA公司、Lipotec公司和深圳市維琪科技股份有限公司。寶潔公司的玉蘭油Olay紅瓶系列、歐萊雅的小蜜罐面霜都是以勝肽為活性成分。SEDERMA公司致力于開發(fā)和生產(chǎn)用于個人護理和化妝品的活性成分，主要為其他化妝品公司提供原料成分，旗下的Matrixy系列產(chǎn)品就是以五肽類為主要活性成分。位列第四的Lipotec公司是以勝肽為代表性成分——乙?；牡淖钤缪邪l(fā)者和原料供給商。位列第五的深圳市維琪科技股份有限公司與SEDERMA公司、Lipotec公司相似，公司業(yè)務主要為研發(fā)新的活性成分并向化妝品制造商提供原料成分，其研發(fā)產(chǎn)品主要與活性多肽相關(guān)。

3.4 專利技術(shù)內(nèi)容分析

由于一份專利申請可以涉及多個研究方面，如組合物的配制、用途、主要成分的結(jié)構(gòu)改造等，因此，發(fā)明內(nèi)容分類的專利申請相互重疊，其申請量總值大于實際申請量。但通過圖4的發(fā)明內(nèi)容分析可看出研究的方向和改進內(nèi)容，也可為今后的研究提供思路和指引，如改進制劑或活性成分的結(jié)構(gòu)進而擴大多肽類成分的功效和使用環(huán)境，不僅用在化妝品上，也可應用于藥物、食品等。

Part 4勝肽類代表性成分及其專利技術(shù)

以抗皺為目的的護膚產(chǎn)品中，應用最多的主要是神經(jīng)遞質(zhì)抑制類多肽、信號肽及承載類肽。以下即對這三類勝肽中的代表性組分及相關(guān)專利技術(shù)進行介紹。

4.1 乙?；?/p>

乙酰基六肽是神經(jīng)遞質(zhì)抑制類多肽，代表成分為乙?；?3/-8。一般認為乙酰基六肽-3與-8為同種物質(zhì)，其商品名均為阿基瑞林（Argireline），分子結(jié)構(gòu)簡式：Ac-GluGlu-Met-Gln-Arg-Arg-NH2，是由Lipotec公司最早研制開發(fā)的。Lipotec公司也是多家國際化妝品公司乙?；鶆匐牡脑瞎?。它首先發(fā)現(xiàn)了乙?；鶆匐脑诳拱欀械淖饔?，并提交了國際專利申請WO0064932A1[6]，該專利要求保護乙酰六勝肽及其作為化妝品活性成分的應用，文中采用固相化學肽合成的常規(guī)方法制備阿基瑞林，后來該方法一直沿用。阿基瑞林的美容效果包括治療和消除人的面部皺紋和/或不對稱。該專利指出源自蛋白SNAP-25的氨基末端（N-末端結(jié)構(gòu)域）的3至30個氨基酸的較小氨基酸序列具有抑制神經(jīng)元胞吐的作用，并通過實驗證明了乙?；脑?mM的濃度下阻斷透化的嗜鉻細胞中兒茶酚胺（腎上腺素和去甲腎上腺素）的釋放約20%。該專利已在多國被授權(quán)。

在進一步關(guān)于乙?；?3/-8的研究中，熱點主要集中在結(jié)構(gòu)改造和與其他活性成分配伍方面。如調(diào)整結(jié)構(gòu)以發(fā)現(xiàn)新的乙?；?，在國際專利申請WO2008049945A1[7]中記載了在該類多肽的分子中連接聚乙二醇進行不可逆化學結(jié)構(gòu)修飾，能夠更有效地延長抑制神經(jīng)元胞吐的作用。此外，WO2011047868A2[8]、WO2010118880A1[9]、WO2011009626A1[10]、WO2013153191A1[11]、CN114917139A[12]，WO2019166347A1[13]等都進行了氨基酸成分和個數(shù)的調(diào)整，進而獲得與乙?；?3/-8功效相似的衍生物。Lipotrue公司也研發(fā)出更高效的Munapsys（乙?；?1），其氨基酸序列為Ac-His-Ala-Leu-Arg-Phe-Trp-NH2，據(jù)稱該乙酰基六肽的功效是阿基瑞林的5倍。

在復合配伍研究中，除了常規(guī)的疊加組合外，EP1419764A1[14]公布了將乙酰基六肽類與鈣離子通道抑制劑聯(lián)用，可增強抑制細紋生成的效果。EP1892247A1[15]和WO2011154126A2[16]選擇將乙?；念愇镔|(zhì)與腦啡肽衍生肽聯(lián)合，其中腦啡肽衍生肽通過激活引起超極化作用的神經(jīng)元中的K+電流而起作用，該超極化作用導致Ca2+依賴性神經(jīng)元胞吐作用的減弱，兩種成分的作用機理互補會在減少皺紋作用中提供增強、持久的效力。

4.2棕櫚酰五肽

棕櫚酰五肽屬于信號肽，代表性成分棕櫚酰五肽-4 （Palmitoyl pentapeptide-4，2006年之前稱為棕櫚酰五肽-3，也稱基肽），商品名matrixyl，分子結(jié)構(gòu)簡式：pallys-Thr-Thr-Lys-Ser-OH。在Lipotec公司申請乙?；?3/8國際專利的同年，法國SEDERMA公司也提交了要求保護Palmitoyl pentapeptide-3及其美容護膚應用的國際申請WO0015188A1[17]。雖然Lys-Thr-Thr-LysSer五肽序列在更早時間就已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，且促進膠原生成的功效也已被文獻公開[18]，但SEDERMA公司提交的專利中首次記載了棕櫚酰基結(jié)構(gòu)修飾，并指出棕櫚酰五肽-3能夠促進皮膚細胞基質(zhì)中的膠原合成，具有抗皺功效。所述肽能夠通過常規(guī)化學合成（在異相或均相中）或通過酶促反應從組成氨基酸或其衍生物獲得。這些小尺寸肽能夠以有利的成本進行工業(yè)合成。其次，肽也可以通過發(fā)酵通過基因工程修飾或未修飾的細菌菌株來獲得，以產(chǎn)生所尋求的序列或其各種片段。還可以通過提取動物或植物來源的蛋白質(zhì)，優(yōu)選植物來源的蛋白質(zhì)來獲得，所述蛋白質(zhì)在其結(jié)構(gòu)內(nèi)含有這些序列，然后進行酶促或非酶促水解，釋放平均大小為300至2000道爾頓的所討論的肽片段。

在后續(xù)與棕櫚酰五肽類成分相關(guān)的研究中，成分的復配和應用拓展比較集中，如JP2006176431A[19]研究了將信號肽類與豆科葛根屬植物Pueralia Millifica的根塊的粉末聯(lián)合用于減少皮膚皺紋、松弛、改善紋理等。KR102281606B1[20]將信號肽類與四肽-21、六肽-11、肌肽和知母根提取物聯(lián)合使用。KR20180005919A[21]則將十幾種勝肽組合制成一種純肽類的脂質(zhì)體。US2007031367A1[22]將信號肽與辣椒素等刺激皮膚中局部循環(huán)的化合物聯(lián)合以減少人頸部下垂或皺紋。KR20010094550A[23]將棕櫚酰五肽與同樣具有改善細紋和增強皮膚彈性效果的熊果酸聯(lián)用，而且將其制成囊泡體。

在應用拓展方面，WO2021168696A1[24]將信號肽類應用于維護牙齦健康的口腔護理組合物，用于增加皮膚中膠原蛋白以期逆轉(zhuǎn)年齡相關(guān)的牙齦退縮。WO2011003695A1[25]則將信號肽類與聚羧酸聯(lián)合用于修復受損毛發(fā)，增強毛發(fā)質(zhì)量。

4.3 銅肽

銅肽（GHK copper peptide）屬于承載類多肽，代表成分銅三肽-1。勝肽的抗皺研究和應用始于銅肽。銅離子是人體所需的微量元素，能夠降低自由基損害，抑制炎癥反應，然而游離的銅離子很難穿過皮膚角質(zhì)層被皮膚吸收，而銅三肽-1是一種優(yōu)良的雙功能載體肽，在醫(yī)學領(lǐng)域長期被用于皮膚抗炎和傷口愈合。PROCYTE公司最早對GHL-Cu進行結(jié)構(gòu)改造，要求保護一系列GHL-Cu衍生物，同時也申請了GHL-Cu及其衍生物在消退皮膚松弛和平滑皺紋中的美容應用，WO8808695A1[26]中記載了GHL-Cu或GHL-Cu衍生物組合物通過維持皮膚中的巨噬細胞、單核細胞、肥大細胞等細胞有效的化學誘導物起到改善皮膚健康的作用，還能誘導新的毛細血管生長到缺乏足夠血流的老年皮膚中、具有超氧化物歧化酶樣活性并通過抗氧自由基起到抗炎作用、刺激成纖維細胞生成膠原蛋白等。

后續(xù)研究大多圍繞銅肽的配伍展開，如：WO03030860A1[27]選擇銅肽與視黃醇或其衍生物聯(lián)用，并指出當視黃醇或視黃醇衍生物存在時，發(fā)現(xiàn)肽銅復合物在減少光損傷、細紋和皺紋的外觀、色素沉著過度、老年斑等方面的有效性被增強。US2004198639A1[28]指出銅肽與非甲醛供體防腐劑的組合物能夠表現(xiàn)出肽銅復合物的化學穩(wěn)定性，以及對微生物生長的抗性和/或毒性。

WO2004014413A1[29]選擇將銅肽與植物提取物如黃酮、類黃酮、類黃酮衍生物、多酚等組合，以獲得抗氧化、防脫發(fā)等功效。US2004138103A1[30]將銅肽與金屬蛋白酶抑制劑組合，用于治療關(guān)節(jié)炎和其他炎性病癥，增強傷口和骨愈合，治療皮膚的美容缺陷或刺激毛發(fā)生長。CN104203230A[31]將銅勝肽與抗壞血酸、脂質(zhì)和肽組分聯(lián)用，銅勝肽和抗壞血酸組分的組合可預防或降低抗壞血酸組分的不穩(wěn)定。

Part 5展望

勝肽的抗皺功效已被人們廣泛認識，隨著勝肽類原料的研究深入，其在化妝品的應用也會越來越多地受到研發(fā)人員的關(guān)注?；谏鲜龅姆治?，未來勝肽的研究熱點可能圍繞以下幾點展開。

首先，勝肽類原料的開發(fā)。目前，我國針對原料的合成、功效分析以及制劑改善的研究報道較少，而勝肽類原料的抗衰機理多樣。未來，針對原料類的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)研究勢必成為勝肽類功效成分的突破口。

其次，對于勝肽類原料在化妝品中的復配應用研究?，F(xiàn)有報道大多是將勝肽與其他活性成分簡單疊加，缺乏科學的配伍依據(jù)，其目的性和針對性不夠準確和具體。因此，對于勝肽與其他活性成分的協(xié)同增效以及制劑的穩(wěn)定性能研究也是抗皺產(chǎn)品的研發(fā)方向。

作者介紹

左 麗：供職于國家知識產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作北京中心

齊悅?cè)纾汗┞氂趪抑R產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作北京中心

馬業(yè)萍：供職于國家知識產(chǎn)權(quán)局專利局

楊 倩：供職于國家知識產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作北京中心

[參考文獻]

[1]石筍，劉文主編：《常見美容減肥與整形科疾病針刀整體松解治療與康復》，中國醫(yī)藥科技出版社2019年第一版，第89-91頁.

[2] 張建中主編： 《皮膚性病診治新進展》，人民軍醫(yī)出版社2011年第一版，第82-83頁.

[3]郭麗. 勝肽 斬獲多個諾貝爾獎的明星抗衰成分[J].中國化妝品，2020，（10）：77-79.

[4] 崔寶善，白宗科主編：《如何健康活到天年》，東南大學出版社，2020年第一版，第222-224頁.

[5]施躍英等. 美容肽在化妝品中的功效. 第十一屆中國化妝品學術(shù)研討會論文集. 2016，第261-266頁.

[6] LIPOTEC SA等. 神經(jīng)元胞吐抑制肽以及含有所述肽的化妝品和藥物組合物：WO0064932A1[P]. 20001102. INCOPAT數(shù)據(jù)庫.

[7] LIPOTEC SA. 神經(jīng)元胞吐抑制性肽類：WO2008049945A1[P]. 20080502. INCOPAT數(shù)據(jù)庫.

[8] LIPOTEC SA等. 用于治療和/或護理皮膚，粘膜和/或毛發(fā)的肽，及其在化妝用組合物或藥物組合物中的用途：WO2011047868A2[P]. 20110428. INCOPAT數(shù)據(jù)庫.

[9] LIPOTEC SA. 用于治療和/或護理皮膚和/或毛發(fā)的肽，及其在化妝用組合物或藥物組合物中的用途：WO2010118880A1[P]. 20101021. INCOPAT數(shù)據(jù)庫.

[10] LIPOTEC SA. 抑制肌肉收縮的化合物：WO2011009626A1[P]. 20110127. INCOPAT數(shù)據(jù)庫.

[11] LIPOTEC SA等. 抑制神經(jīng)元胞吐的化合物（II）：WO2013153191A1[P]. 20131017. INCOPAT數(shù)據(jù)庫.

[12] 珀萊雅化妝品股份有限公司等. 一種復合乙?；?1及其透皮制劑和應用：CN114917139A[P]. 20220819. INCOPAT數(shù)據(jù)庫.

[13] LIPOTRUE SL等. 用于化妝品和醫(yī)藥的肽和組合物：WO2019166347A1[P]. 20190906. INCOPAT數(shù)據(jù)庫.

[14] OREAL. 協(xié)同鈣通道阻斷劑聯(lián)合用于預防或治療皺紋和細紋的用途：EP1419764A1[P]. 20040519. INCOPAT數(shù)據(jù)庫.

[15] LIPOTEC SA等. 用于減少和/或消除面部皺紋的包含腦啡肽衍生肽的美容或民主藥物組合物：EP1892247A1[P]. 20080227. INCOPAT數(shù)據(jù)庫.

[16] LIPOTEC SA. 皮膚抗衰老治療：WO2011154126A2[P]. 20111215. INCOPAT數(shù)據(jù)庫.

[17] LIPOTEC SA等. 肽在自然或誘導衰老（日光皮膚、污染）期間用于愈合、水合和改善皮膚外觀的美容或皮膚藥物用途：WO0015188A1[P]. 20000323. INCOPAT數(shù)據(jù)庫.

[18]K.Katayama E.A. et al. A Pentapeptide from Type I Procollagen Promotes Extracellular Matrix Production[J]. Journal of Biological Chemistry. 1993，268（14）：9941-9944.

[19] ESTATE CHEMICAL KK. 化妝品：JP2006176431A[P]. 20060706. INCOPAT數(shù)據(jù)庫.

[20] BIOSYNPEP INC等. 含有肽復合物的彈性抗皺抑制酪氨酸酶的多功能化妝品組合物：KR102281606B1[P]. 20210726. INCOPAT數(shù)據(jù)庫.

[21] HANKOOK COSMETICS MFG CO LTD. 含有肽脂質(zhì)體棒狀化妝品組合物：KR20180005919A[P]. 20180117. INCOPAT數(shù)據(jù)庫.

[22] BROWN VERA等. 用于頸部皮膚緊致的組合物和方法：US2007031367A1[P]. 20070208. INCOPAT數(shù)據(jù)庫.

[23] COREANA COSMETICS CO LTD. 含有熊果酸和合成棕櫚酰五肽的護膚組合物：KR20010094550A[P]. 20011101. INCOPAT數(shù)據(jù)庫.

[24] PROCTER GAMBLE等. 用于牙齦健康的口腔護理組合物：WO2021168696A1[P]. 20210902. INCOPAT數(shù)據(jù)庫.

[25] UNILEVER PLC等. 毛發(fā)處理組合物：WO2011003695A1[P]. 20110113. INCOPAT數(shù)據(jù)庫.

[26] PROCYTE CORP等. 化妝品和皮膚處理組合物：WO8808695A1[P]. 19881117. INCOPAT數(shù)據(jù)庫.

[27] PROCYTE CORP等. 含有肽銅絡(luò)合物和視黃醇、視黃醇衍生物或其混合物的護膚組合物：WO03030860A1[P]. 20030417. INCOPAT數(shù)據(jù)庫.

[28] PROCYTE CORP. 含有肽銅絡(luò)合物的保存且穩(wěn)定的組合物及其相關(guān)方法：US2004198639A1[P]. 20041007. INCOPAT數(shù)據(jù)庫.

[29] PROCYTE CORP等. 含有肽銅絡(luò)合物和植物化學化合物的組合物及其相關(guān)方法：WO2004014413A1[P]. 20040219. INCOPAT數(shù)據(jù)庫.

[30] PROCYTE CORP. 含有肽銅絡(luò)合物和金屬蛋白酶抑制劑的組合物及其相關(guān)方法：US2004138103A1[P]. 20040715. INCOPAT數(shù)據(jù)庫.

[31] NEWBURGER AMY等. 抗拉伸紋皮膚乳膏及其制造和使用方法：CN104203230A[P]. 20141210. INCOPAT數(shù)據(jù)庫.