舒張性功能不全病理機(jī)制及中醫(yī)藥干預(yù)靶點(diǎn)探討

劉 靜，林 謙

·理論探索·

舒張性功能不全病理機(jī)制及中醫(yī)藥干預(yù)靶點(diǎn)探討

劉 靜1，林 謙2

舒張性功能不全是心力衰竭的重要類型，其發(fā)病率、死亡率約占心衰病人的50%，但其病理機(jī)制仍不明確，尚缺乏有效的干預(yù)手段。臨床上，中藥治療舒張性功能不全有效。查閱文獻(xiàn)從心肌松弛性和順應(yīng)性、運(yùn)動應(yīng)激與代償機(jī)制、房室藕聯(lián)、心肌纖維化與心肌重塑、心肌細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)、氧化應(yīng)激等方面對舒張性功能不全病理機(jī)制進(jìn)行梳理，并對中醫(yī)藥干預(yù)靶點(diǎn)進(jìn)行探討。

舒張性功能不全；中醫(yī)藥；病理學(xué)機(jī)制

心力衰竭是21世紀(jì)常見的心血管流行病之一，近50%心衰病人屬于舒張性心功能不全，表現(xiàn)為射血分?jǐn)?shù)(EF)正?；虮Ａ舻男乃?heart failure with preserved ejection fraction，HFPEF)[1-4]。與收縮性心力衰竭已取得的進(jìn)展相比，舒張性心力衰竭的發(fā)病率與病死率仍無明顯減少[4-7]；由于舒張性心功能不全處于心臟從早期代償走向失代償?shù)闹匾h(huán)節(jié)，因此成為心力衰竭研究的難點(diǎn)與熱點(diǎn)。本研究旨在梳理現(xiàn)有研究證據(jù)支持的HFPEF病生理機(jī)制，并就中醫(yī)藥干預(yù)HFPEF靶點(diǎn)進(jìn)行探討。

1 舒張性心功能不全病理機(jī)制

1.1 心肌松弛性和順應(yīng)性受損 左室發(fā)揮有效做功依賴于其在兩種狀態(tài)間轉(zhuǎn)換的能力：舒張期心室有足夠的松弛性和順應(yīng)性，以從壓力較低的左房獲得血液充盈；收縮期需要擁有強(qiáng)有力的心室抵抗動脈壓力而射出足量血液。因此，心室有兩個互相交替的功能：舒張期充盈和收縮期射血。舒張期充盈開始于收縮狀態(tài)下心肌的松弛，是一個主動耗能的動態(tài)演變過程，包括兩個階段：等容舒張期(此期主動脈關(guān)閉，二尖瓣未開放，左室壓力下降但容積不改變)和張力增加性舒張期(此期是二尖瓣開放到二尖瓣關(guān)閉的階段，左室容積增加，壓力增高)。張力增加性舒張期可分為兩個部分：早期舒張充盈和晚期舒張充盈。等容舒張期，左室心肌松弛而壓力持續(xù)下降，擴(kuò)大左房室間的壓力梯度，使左室產(chǎn)生一種“抽吸泵”效果，促使舒張早期快速充盈。心室舒張晚期，心室肌順應(yīng)性和伸展性增加，依靠左房收縮完成心室的整個充盈過程。生理?xiàng)l件下，左室在正常容量范圍之上的額外充盈機(jī)體產(chǎn)生輕微抵抗，但心房收縮排出血量占左心室總充盈量的20%～30%，正常情況下舒張壓增加不超高5 mmHg，且為保證左室充盈時肺毛細(xì)血管壓力(pulmonary capillary wedge pressure，PCWP)低于12 mmHg，左房和肺靜脈壓力需維持在較低水平。若心室出現(xiàn)功能性障礙(如心肌缺血)或結(jié)構(gòu)性改變(如左室肥大)，左室舒張期松弛性和順應(yīng)性降低，導(dǎo)致左室舒張期充盈受損，左室舒張期壓力、左房和肺靜脈壓力升高，并直接增高PCWP和左室充盈時間延長。若平均PCWP≥12 mmHg，或左室舒張末期壓力(left ventricular end diastolic pressure，LVEDP)≥16 mmHg，即可判定出現(xiàn)左室舒張功能障礙?？梢?，左室舒張功能主要取決于舒張期左室壁的主動松弛和被動順應(yīng)性的正常與否[8]。松弛受損即左室舒張早期的抽吸泵功能受損，任何可能阻礙左室舒張早期主動耗能過程的因素，如心肌缺血缺氧，冠脈或動脈阻力增加，心室收縮與舒張不同步(如室內(nèi)傳導(dǎo)障礙)均有可能是其相關(guān)病理機(jī)制[9]。心室順應(yīng)性是被動過程，內(nèi)在因素包括彌漫性細(xì)胞外基質(zhì)纖維化或室壁厚度增加導(dǎo)致心室僵硬度增加；外在因素包括縮窄性心包炎，心包填塞，右室梗死伴室間隔偏曲，或巨大肺栓塞、縱隔、胸膜壓力增大(正壓通氣)等有可能介導(dǎo)HFPEF的發(fā)生[9]。

1.2 運(yùn)動應(yīng)激與代償機(jī)制 現(xiàn)階段，HFPEF認(rèn)為是一種與運(yùn)動耐力下降相關(guān)的疾病。按照即心臟收縮釋放的能量是心肌纖維長度的函數(shù)(Frank-Starling定律，F(xiàn)S)定律，運(yùn)動時心率增快，心臟射血增加需要以心臟舒張時間減少為代價，因此，運(yùn)動時心室舒張期充盈速率升高以維持有效的心臟輸出。左室充盈速率增快表明舒張期流經(jīng)二尖瓣的血流速度(E峰)升高，跨二尖瓣壓力梯度增大。正常情況下，在運(yùn)動時左室通過快速降低舒張早期心室壓力增大跨二尖瓣的壓力梯度以產(chǎn)生更大的抽吸泵作用[10-13]。

左室抽吸泵力度加大主要依賴于兩種心肌自我調(diào)節(jié)機(jī)制：①收縮期，心肌纖維縮短幅度更大，導(dǎo)致心肌收縮力度增強(qiáng)，不僅保證更多的血液輸出使收縮末期左室殘余容量減少，也增加舒張早期心肌恢復(fù)松弛的彈性力度以增大舒張期充盈[13]；②交感神經(jīng)興奮，使得β-腎上腺素受體介導(dǎo)的環(huán)磷酸腺苷(cAMP)激活增多，磷酸化肌漿網(wǎng)(sarcoplasmic reticulum，SR)膜調(diào)節(jié)蛋白-受磷蛋白(PLB)增多，使得舒張期SR對鈣離子回攝增多，以使心肌細(xì)胞的舒張松弛速率加快[14]。因此，正常狀態(tài)下，機(jī)體運(yùn)動時，心率、左室收縮力度及左室舒張速率間存在協(xié)同關(guān)系，心率增加可導(dǎo)致左室收縮力度增大，而回心血量不變，同時左室舒張速率增快，但并不以升高LVEDP和PCWP為代價[15]。當(dāng)心肌纖維排列紊亂、僵硬度增加、心臟后負(fù)荷增大引起心肌收縮乏力，或心肌細(xì)胞內(nèi)鈣釋放和回攝異常致使心肌松弛速率減慢時，均可導(dǎo)致以運(yùn)動耐力下降為主要表現(xiàn)的HFPEF。

1.3 房室藕聯(lián)與左室壓力-容積曲線 心臟和血管之間交互作用是心血管系統(tǒng)的阿克琉斯之踵[16]。心臟和血管交互作用稱為房室藕聯(lián)，理想的藕聯(lián)狀態(tài)從不同方面為心血管系統(tǒng)提供最佳做功：可保持血液在血管中持續(xù)流動，以維持血壓穩(wěn)定和器官灌注；允許心臟血管儲備機(jī)制的機(jī)動和靈活，以滿足代謝增加的需求[17]。在經(jīng)典左室壓力-容積關(guān)系(P-V曲線)中(見圖1)，左室收縮末期彈性(Ees)和心房彈性(Ea)系數(shù)，代表心臟和血管特征的兩個變量，因此廣泛應(yīng)用于房室藕聯(lián)關(guān)系的描述。房室藕聯(lián)表述為Ea/Ees比值，當(dāng)比值位于0.6～1.2認(rèn)為達(dá)到最佳藕聯(lián)狀態(tài)。正常情況下，Ees只有在運(yùn)動時是升高的(見圖1B)。HFPEF病人因左室和左房僵硬度增加，可導(dǎo)致脈搏壓力波增寬和收縮壓升高，心臟收縮末期，反彈回的動脈壓力波被僵硬的近端動脈成倍數(shù)得放大，使得Ees在靜息狀態(tài)下既已升高(見圖1C)。運(yùn)動狀態(tài)下，升高顯著，伴有LVEDP急劇增高，整個壓力、容積曲線向右向上移動。理論上，Ees增高反映左室收縮力的增加。HFPEF病人基礎(chǔ)Ees升高多提示左室僵硬度增加，導(dǎo)致血流動力學(xué)不穩(wěn)定，當(dāng)心臟前負(fù)荷增加時(如運(yùn)動)，HFPEF病人收縮壓相較健康人群會劇烈升高；當(dāng)心臟前負(fù)荷減少時(如脫水治療)，HFPEF病人收縮壓則會過度下降[17]。可見，血管和/或心室僵硬度增加造成的房室失藕聯(lián)是HFPEF相關(guān)表型重要的病理機(jī)制之一。

圖1 健康人和HFpEF病人左室壓力容積關(guān)系(P-V曲線)

注：A為心動周期左室壓力-容積變化，Ees代表左室收縮末期P-V關(guān)系的斜率，Ea是經(jīng)過左室收縮末期至左室舒張末期直線的斜率；B為正常情況下，Ees在運(yùn)動時升高；C為HFPEF病人因左室和左房僵硬度增加，Ees在靜息狀態(tài)下既已升高，伴有LVEDP升高；D為HFpEF病人因左室和動脈僵硬度增加，在運(yùn)動狀態(tài)下，動脈壓力大幅度升高，Ees升高顯著，伴由LVEDP急劇增高，整個壓力、容積曲線向右向上移動。

1.4 心肌纖維化與心肌重塑 心肌細(xì)胞外基質(zhì)(myocardial extracellular matrix，CECM)主要包含3種成分：①纖維性蛋白：主要為Ⅰ型、Ⅲ型膠原蛋白及彈性蛋白；②蛋白聚糖；③基底膜蛋白，如Ⅳ型膠原纖維，纖粘連蛋白和層粘連蛋白[18]。正常生理?xiàng)l件下，CECM合成與降解保持平衡，其過程受到一系列調(diào)節(jié)因子的作用與調(diào)控，這些因子主要包括心室前后負(fù)荷，腎素-血管緊-張素醛固酮系統(tǒng)(RAAS)，交感神經(jīng)系統(tǒng)，多種細(xì)胞因子(如轉(zhuǎn)化生長因子、結(jié)締組織生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子、腫瘤壞死因子)[19-20]及膠原降解酶-基質(zhì)金屬蛋白酶等[18，21]。當(dāng)上述調(diào)節(jié)因子表達(dá)異常時，CECM合成與降解失衡，會導(dǎo)致CECM數(shù)量、性狀、分布、比例和橋接程度方面發(fā)生病理性改變，從而造成心肌的纖維化，室壁僵硬度增加，舒張功能受損。

HFPEF導(dǎo)致心肌重塑的機(jī)制與射血分?jǐn)?shù)下降的心衰(heart failure with reduced ejection fraction，HFREF)是不同的，HFREF主要以正常心肌細(xì)胞的凋亡為主，而大量合并疾病導(dǎo)致細(xì)胞和分子水平改變則是產(chǎn)生心血管硬化和左室舒張性功能障礙的主要機(jī)制。在心肌重塑過程中，肌絲蛋白特別是肌聯(lián)蛋白及細(xì)胞外基質(zhì)起重要作用，大分子肌聯(lián)蛋白認(rèn)為是心肌細(xì)胞鈣離子依賴性被動僵硬的主要決定蛋白，Linke等[22]完成臨床前研究結(jié)果提示：肌聯(lián)蛋白的生物學(xué)特性決定其主要對肌小節(jié)長度為1.9 μm～2.2 μm的心肌細(xì)胞僵硬起決定作用，細(xì)胞外膠原蛋白主要對肌小節(jié)長度為2.2 μm～2.3 μm的心肌細(xì)胞僵硬起決定因素，強(qiáng)調(diào)膠原蛋白在心臟擴(kuò)大病理機(jī)制中的重要作用。Borbely等[23]通過對HFPEF病人體內(nèi)組織學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)，較高的膠原蛋白體積分?jǐn)?shù)與增加的最大主動張力(Fpassive)成正相關(guān)。

在哺乳類動物心臟，肌聯(lián)蛋白有兩個亞型，更短更僵硬的N2B亞型和更長更有彈性的N2BA亞型，這兩種亞型是同時表達(dá)的。然而在病理化狀態(tài)下，其比值更偏向于N2B，使得心臟僵硬度升高。細(xì)胞外信號通路調(diào)節(jié)蛋白，蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)和鈣/鈣調(diào)素依賴的蛋白激酶Ⅱ(Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ，CaMKⅡ)可通過磷酸化肌聯(lián)蛋白N2B亞型的唯一序列N2Bus降低心臟的僵硬度，而蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)通過磷酸化肌聯(lián)蛋白的PEVK區(qū)域增加其僵硬度。肌聯(lián)蛋白在不同磷酸化位點(diǎn)的磷酸化機(jī)制從根本上改變心肌細(xì)胞分子的靈活可塑性，從而導(dǎo)致左室僵硬[24]。van Heerebeek等[25]研究發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞低蛋白激酶G(protein kinase G，PKG)活性，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)密度降低，可能與合并肥胖、糖尿病等代謝性疾病本身導(dǎo)致的心肌高氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)，此氧化應(yīng)激反應(yīng)可通過促進(jìn)肌聯(lián)蛋白N2Bus區(qū)域二硫共價鍵形成，而使整個肌聯(lián)蛋白變得僵硬，從而導(dǎo)致舒張性左室僵硬度增加。

1.5 心肌細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài) 心肌細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)是鈣離子分布及時相變化的動態(tài)過程，通過興奮-收縮耦聯(lián)機(jī)制直接影響心肌細(xì)胞的舒縮功能。心肌細(xì)胞興奮時，Ca2+通過L-型鈣通道內(nèi)流進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，并觸發(fā)肌漿網(wǎng)膜上的蘭尼堿2型受體(ryanodine receptor 2，RyR2)開放，肌漿網(wǎng)釋放大量Ca2+，胞漿Ca2+濃度迅速升高，引起肌小節(jié)收縮。舒張期胞質(zhì)鈣將Ca2+移出胞質(zhì)和進(jìn)入肌漿網(wǎng)是耗能的過程。Ca2+濃度下降主要依賴于以下兩種機(jī)制：①肌漿網(wǎng)膜上的肌漿網(wǎng)鈣泵(sarcoendoplasmic reticulum Ca2+ATPase，SERCA2a)主動耗能將胞漿內(nèi)大部分Ca2+重新泵回肌漿網(wǎng)；②鈉鈣交換體(Na+/Ca2+exchanger，NCX)將少部分Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)至胞外。SERCA活性受到其抑制物受磷蛋白(phospholamban，PLB)調(diào)節(jié)，PLB磷酸化后解除對SERCA的抑制，促使SERCA將Ca2+再攝取回肌漿網(wǎng)[26-27]。以上Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白主要受到PKA與CaMKⅡ的調(diào)節(jié)。這兩個蛋白激酶可介導(dǎo)多種信使的胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，通過調(diào)節(jié)Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)蛋白，影響心肌細(xì)胞的鈣瞬變(鈣釋放與鈣再攝取)、鈣存儲與鈣敏感性，從而影響心肌的舒縮性能[28]。

若鈣離子調(diào)節(jié)機(jī)制出現(xiàn)紊亂，靜息狀態(tài)下細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高，舒張期心室壓力增大，使心室舒張功能受損[29]。研究發(fā)現(xiàn)，羧基化和SERCA蛋白表達(dá)降低會減弱SR對鈣離子的回攝功能[30-31]；左室舒張功能障礙大鼠，其SERCA和PLB調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)含量均下降[30]；當(dāng)細(xì)胞外鈉離子積聚(鈉鉀泵功能減弱)，從而導(dǎo)致NCX置換鈣離子功能減弱，也可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載使左室舒張功能受損[32]；除此之外，受蘭尼堿受體RyR2介導(dǎo)的鈣泄露(calcium leak)增加也能促進(jìn)鈣離子調(diào)節(jié)機(jī)制的紊亂[33-34]。

除上述離子通道相關(guān)調(diào)節(jié)機(jī)制外，晚鈉電流INaL是否為舒張功能障礙的影響因素一直存在爭論。早期動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)晚鈉電流抑制劑雷諾嗪對增加動物心室的舒張功能呈現(xiàn)陽性結(jié)果；臨床試驗(yàn)更多的是關(guān)注患有收縮功能障礙和缺血性心臟疾病的病人，因此今后研究應(yīng)避免在HFPEF和HFREF之間重疊，以清楚闡明INaL對心室舒張功能的影響[35]。

1.6 氧化應(yīng)激 Paulus等[36]發(fā)現(xiàn)關(guān)于HFPEF的病理機(jī)制是：由于肥胖、高血壓、糖尿病、慢性阻塞性肺病等引起前炎癥狀態(tài)，可導(dǎo)致冠脈微血管內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低一氧化氮(NO)的生物利用度、cGMP的含量和PKG的活性。低PKG活性會促進(jìn)心肌細(xì)胞的增生，并通過減弱肌聯(lián)蛋白磷酸化作用增加心肌細(xì)胞的被動張力，心肌細(xì)胞被動張力的增加和組織間隙的纖維化共同促進(jìn)左室舒張期心肌僵硬度的增高和HFPEF的進(jìn)展。盡管周圍血管的內(nèi)皮功能障礙與HFPEF病人未來的心血管事件緊密相關(guān)，但心臟本身的氧化應(yīng)激反應(yīng)仍可導(dǎo)致一氧化氮合酶(eNOS)脫藕聯(lián)增加。因此，心血管系統(tǒng)未明確病理改變的因素，心臟自身的氧化應(yīng)激反應(yīng)也可認(rèn)為是導(dǎo)致HFPEF的重要病理機(jī)制[37]。

2 中醫(yī)藥防治舒張性心功能不全

通常認(rèn)為HFPEF的危險因素包括老齡、女性，肥胖、糖尿病、冠心病、高血壓、房顫和高脂血癥[2，38]。在HFPEF相關(guān)病理機(jī)制中，與年齡、性別相關(guān)的房室藕聯(lián)，上游合并疾病和危險因素之間的相互作用導(dǎo)致HFPEF的病理生理表現(xiàn)。由于左室僵硬度增加導(dǎo)致的左室舒張功能障礙是HFPEF的中心病理機(jī)制，也是HFPEF病人運(yùn)動耐力下降的主要原因。而在組織、細(xì)胞和分子水平，左室心肌向心性肥厚、細(xì)胞外基質(zhì)的改變和纖維化、肌聯(lián)蛋白表達(dá)的改變和翻譯后修飾及細(xì)胞內(nèi)鈣離子調(diào)節(jié)機(jī)制的紊亂均認(rèn)為是導(dǎo)致左室僵硬度增加，最終導(dǎo)致HFPEF的關(guān)鍵分子學(xué)機(jī)制。

中醫(yī)藥研究多以既往臨床有效經(jīng)驗(yàn)為基礎(chǔ)，加以理論總結(jié)與提高。傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)識上并未區(qū)分HFPEF與HFREF，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為氣虛血瘀是心衰的基本病機(jī)，貫穿于心衰發(fā)生發(fā)展始終，氣虛血瘀證則是心衰的基本證候[27]。不論HFPEF或HFREF，均可出現(xiàn)心悸、氣短、乏力疲倦、胸悶、活動后加重，甚至喘息氣促等心氣虛的證候表現(xiàn)；同時伴有唇甲色暗、舌質(zhì)暗，及心臟肥厚增大、血流動力學(xué)障礙等表現(xiàn)，屬于血瘀證的范疇[39-40]。

基于氣虛血瘀證是心衰基本證候的認(rèn)識，益氣活血方藥得到廣泛的應(yīng)用。臨床研究證實(shí)，益氣活血方藥在改善心氣虛血瘀證同時，可改善心臟功能[41]。應(yīng)用益氣活血制劑治療老年舒張性心功能不全、舒張性心衰病人，可明顯改善舒張功能，使E峰值升高，A峰值回落，E/A比值回升，優(yōu)于單純西藥治療[42-43]。運(yùn)用益心舒膠囊[44]、丹芎通絡(luò)湯[45]、舒心湯[46]等益氣活血方藥治療舒張性心衰，結(jié)果顯示治療后病人證候積分明顯改善，同時E/A比值、等容舒張時間、心室壁厚度等超聲指標(biāo)得到改善，血清B型利鈉肽(BNP)下降，心功能級別改善，以6 min步行試驗(yàn)為標(biāo)志的運(yùn)動耐力增強(qiáng)，優(yōu)于單純以血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)、β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、利尿劑等為基礎(chǔ)治療的對照組。

3 小 結(jié)

基于理論與臨床實(shí)踐證實(shí)氣虛血瘀證是舒張性心衰的基本證候，益氣活血方藥在改善證候同時可明顯改善心臟舒張功能。因此，中醫(yī)藥防治HFPEF應(yīng)基于中醫(yī)氣血理論，在整體、細(xì)胞、分子、基因水平上和微觀病理機(jī)制著手，采用表觀遺傳學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)等相關(guān)研究手段闡明中藥在HFPEF防治中的作用。

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(本文編輯薛妮)

國家自然基金面上項(xiàng)目—基于心肌細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)研究益氣活血藥對舒張性心功能不全的干預(yù)機(jī)制(No.81373779)

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)(北京 100029)；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院

林謙，E-mail：13910565673@126.com

信息：劉靜，林謙.舒張性功能不全病理機(jī)制及中醫(yī)藥干預(yù)靶點(diǎn)探討[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(11)：1403-1407.

R541.6 R256.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.11.036

1672-1349(2017)11-1403-05

2016-12-27)