劑量分割模式對肝癌放射治療預(yù)后影響的探討

黃 橙 黃尚校 梁世雄

(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科，南寧市 530021)

肝癌(liver cancer)是指發(fā)生于肝臟的惡性腫瘤，包括原發(fā)性肝癌和轉(zhuǎn)移性肝癌，本文中的肝癌是指原發(fā)性肝癌。我國是肝癌高發(fā)地區(qū)，根據(jù)2012年統(tǒng)計，我國肝癌發(fā)病率為28.71/10萬，居惡性腫瘤的第四位［1］。目前，針對肝癌的治療方法較多，但手術(shù)治療仍是肝癌首選和最有效的方法，肝癌切除術(shù)后5年生存率為30%～40%，其他治療方法包括放射治療、化學(xué)藥物治療、射頻消融、動脈化療栓塞、無水酒精注射等，主要用于不能接受手術(shù)治療的患者。

由于過去認(rèn)為肝臟對放射有抗拒性，普通模擬機(jī)下定位也很難準(zhǔn)確，常規(guī)放射治療會造成肝臟和肝周圍重要器官的損傷，所以肝癌放射治療受到限制。近來的研究證實(shí)，肝癌屬放射敏感性腫瘤，且隨著三維適形放射治療(3-dimensional conformal radiation therapy，3DCRT)、調(diào)強(qiáng)適形放射治療(intensity modulated radiation therapy，IMRT)和立體定向放射治療(stereotactic radiotherapy，SBRT)等放射治療技術(shù)的日益成熟和廣泛應(yīng)用，放療為肝癌患者提供了新的機(jī)會。

曾昭沖教授提出“不主張對肝細(xì)胞癌患者進(jìn)行低分割放射治療”，并且用低分割放射治療產(chǎn)生的肝損傷遠(yuǎn)大于常規(guī)分割的臨床數(shù)據(jù)來支持自己的論點(diǎn)［2］。按照4R理論中的細(xì)胞增殖和細(xì)胞損傷修復(fù)理論來看待劑量分割方式，對于腫瘤組織來說其細(xì)胞在照射后會增殖，提高分割劑量有助于抑制腫瘤細(xì)胞的增殖;而對屬于晚反應(yīng)的正常組織來說，其細(xì)胞照射后需要修復(fù)，提高分割劑量對這些組織的修復(fù)又是不利的?？梢?，分割劑量是一把雙刃劍，采用常規(guī)分割和低分割均有利有弊。因此，無論是肝癌還是其他腫瘤，我們都應(yīng)根據(jù)具體情況綜合考慮，在不產(chǎn)生嚴(yán)重并發(fā)癥的條件下，采用合適的放射治療技術(shù)和分割劑量，從而獲得好的療效。

近年來，我們結(jié)合肝癌的分期系統(tǒng)及預(yù)后相關(guān)因素，分析其預(yù)后影響因素，并探討劑量分割模式與預(yù)后的關(guān)系，以期指導(dǎo)肝癌的個體化治療。

1 材料與方法

1.1 病例特征1999年6月至2012年12月廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院行放射治療Child-Pugh A或Child-PughB分級的肝癌病例共287例(均未行肝癌切除手術(shù)治療)。肝癌的診斷參照中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會1999年提供的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。按最大腫瘤直徑(GTD)判斷肝癌放射治療預(yù)后最佳界值(7.75cm)［4］，將GTD劃分為≤7.75cm與＞7.75cm組，GTD≤7.75cm組128例，GTD＞7.75cm組159例;按大體腫瘤體積(GTV)判斷肝癌放射治療預(yù)后最佳界值(251.5cm3)，將GTV劃分為≤251.5cm3與＞251.5cm3組，GTV≤251.5cm3100例，＞251.5cm3187例;其中男性253例，女性34例;年齡23～82歲，中位年齡為48歲。HBV陽性241例，陰性46例;合并門脈癌栓(PVTT)88例。根據(jù)肝硬化Child-Pugh分級標(biāo)準(zhǔn)，A級260例，B級27例。本研究的肝癌評分采用CUPI評分系統(tǒng)［5］，低危組181例，中危組99例，高危組7例，CUPI評分系統(tǒng)診斷標(biāo)準(zhǔn)見表1，所有入組病例的臨床特征見表2。

表1 香港中文大學(xué)肝癌診斷評分標(biāo)準(zhǔn)(CUPI)

表2 287例肝癌患者的基本特征

1.2 預(yù)后因素選擇 本研究選擇的基礎(chǔ)性預(yù)后因素包括:CUPI評分、性別、年齡、大體腫瘤體積(GTV)、最大腫瘤直徑(GTD)、HBV感染、門脈癌栓(PVTT)、肝功能Child-Pugh分級等。治療性預(yù)后因素包括經(jīng)皮肝動脈化學(xué)栓塞(TACE)、放射治療的總劑量、分割劑量。

1.3 治療方法 使用Philips直線加速器8MV-X射線及上海拓能(Topslane)醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)的三維治療計劃系統(tǒng)或醫(yī)科達(dá)Precise直線加速器6MV-X線進(jìn)行肝癌放射治療。GTV為大體腫瘤體積，(482.83±392.05)cm3，中位值400cm3;PTV為大體腫瘤體積(GTV)外擴(kuò)0.5～2cm。90%處方劑量曲線覆蓋100%PTV，通過劑量體積直方圖(DVH圖)對放射治療計劃進(jìn)行評估［6］。放射治療的總劑量為(51.60±7.19)Gy，中位52Gy，按照L-Q模式，腫瘤組織(早反應(yīng)組織)取α/β=10，BED為16.8～100.8Gy(75.18±9.36)Gy［7］。分割劑量(4.54±1.02)Gy，中位4.50Gy，照射次數(shù)(12.10±4.19)次，中位次數(shù)12次，每周3～5次，每日或隔日1次。肝動脈化療栓塞治療(TACE):在放射治療之前有103例接受了肝動脈化療栓塞治療。護(hù)肝治療:放射治療前和治療期間使用護(hù)肝藥護(hù)肝治療，在放射治療后不定期予護(hù)肝治療。

1.4 隨訪 按WHO實(shí)體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)評定，在放射治療結(jié)束后3～4個月行腹部CT掃描評價，腫瘤完全消失者為CR;腫瘤最大垂直徑乘積縮小≥50%者為PR;縮?。?0%、增大＜25%為NC;≥25%或發(fā)現(xiàn)新病灶為PD。治療后1年內(nèi)每3個月復(fù)查1次，1年后每6個月復(fù)查1次。治療結(jié)束后對所有患者定期進(jìn)行隨訪，隨訪截止日期為2014年8月。從放射治療第一天開始計算生存時間。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用統(tǒng)計學(xué)軟件對各種預(yù)后相關(guān)因素進(jìn)行統(tǒng)計分析，對生存率分析用Kaplan-Meier法，差別比較用Log-rank檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用Cox回歸(比例風(fēng)險模型)方法對可能影響療效和預(yù)后的臨床相關(guān)因素進(jìn)行多因素分析。運(yùn)用ROC曲線評估劑量分割模式預(yù)測放射治療后5年內(nèi)死亡的準(zhǔn)確性。

2 結(jié) 果

2.1 肝癌放射治療的療效及毒副反應(yīng) 本組287例中，完全消退(CR)22例，部分消退(PR)114例，穩(wěn)定(NC)108例，進(jìn)展(PD)43例，總有效率(CR+PR)為47.39%(136/287)。至2014年8月，全組死亡275例，1、3、5 年總生存率分別為54.4%、29.2%、14.2%，中位生存期為15個月。生存曲線圖見圖1。

圖1 287例肝癌患者的生存曲線

2.2 基礎(chǔ)性預(yù)后因素的單因素分析 基礎(chǔ)性的預(yù)后因素包括CUPI評分、性別、年齡、GTV、GTD、HBV感染、PVTT、肝功能Child-Pugh分級等。對各個因素進(jìn)行單因素分析，結(jié)果詳見表3。

表3 287例肝癌患者放射治療的預(yù)后單因素分析

經(jīng)Kaplan-Meier分析和Log-rank檢驗(yàn)，性別、CUPI評分、GTV、GTD、PVTT和Child-Pugh分級等基礎(chǔ)性預(yù)后因素對肝癌放射治療預(yù)后有影響，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均＜0.05)。

2.3 治療性預(yù)后因素的單因素分析 治療性預(yù)后因素包括經(jīng)皮肝動脈化學(xué)栓塞(TACE)、放射治療的總劑量、分割劑量。287例患者中有103例在放射治療之前接受了肝動脈化療栓塞治療。放射治療的總劑量(51.60±7.19)Gy，中位52Gy，將放射治療的總劑量按四分位法分為四個組，＜49Gy組72例，49Gy～52Gy組38例，52Gy～56Gy組115例，＞56Gy組62例。分割劑量(4.54±1.02)Gy，中位4.50Gy，將分割劑量按四分位法可分為4個組，其中分割劑量≤3.99Gy組34例，3.99Gy＜分割劑量≤4.55Gy組113例，4.55Gy＜分割劑量≤5.14Gy組56例和分割劑量≥5.14Gy組84例。對上述因素進(jìn)行單因素分析，結(jié)果詳見表4。

表4 治療性因素對肝癌放射治療預(yù)后影響的單因素分析

2.4 影響肝癌放射治療預(yù)后因素的多因素分析 將上述有統(tǒng)計學(xué)意義的所有預(yù)后因素，包括CUPI評分、性別、GTV、GTD、PVTT和Child-Pugh分級及劑量分割模式進(jìn)行Cox回歸分析。結(jié)果顯示，CUPI評分、性別、GTV、PVTT、Child-Pugh分級和劑量分割模式對預(yù)后的影響有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，是肝癌放射治療的獨(dú)立預(yù)后因素。

表5 肝癌放射治療預(yù)后影響因素的Cox回歸分析

2.5 ROC曲線法確定分割劑量最佳判斷界值本研究進(jìn)一步探討劑量分割模式與肝癌放射治療預(yù)后的關(guān)系，以患者放射治療后5年內(nèi)死亡與否為金標(biāo)準(zhǔn)，對287例患者繪制ROC曲線。以分割劑量預(yù)測肝癌患者放射治療預(yù)后的ROC曲線下面積為0.661(95%CI:0.568～0.754)，根據(jù)ROC曲線上Youden指數(shù)最大的切點(diǎn)，確定分割劑量最佳判斷界值為4.75 Gy，敏感度=76.3%，特異度=64.3%。見圖2。

圖2 分割劑量預(yù)測肝癌患者放射治療預(yù)后的ROC曲線

2.6 分割劑量按最佳判斷界值分組的預(yù)后分析 按分割劑量最佳判斷界值(4.75 Gy)將分割劑量進(jìn)行分組，分割劑量＜4.75 Gy組169例，分割劑量≥4.75 Gy組118例，經(jīng)Kaplan-Meier分析和 Log-rank檢驗(yàn)，P＜0.05;中位生存期分別為10個月和23個月，1、3、5年生存率分別為42.0%、19.9%、5.6%和 72%、42.4%、26.1%，預(yù)后的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。詳見表6、圖3。

表6 按分割劑量最佳判斷界值(4.75 Gy)分組的預(yù)后分析

圖3 分割劑量＜4.75Gy組與≥4.75Gy組患者的生存曲線比較圖

在分割劑量≥4.75Gy的分組中，(49.85±4.37)Gy/4.75～6.0Gy/次，分8～11次2.5～3.5 周完成的有110例，分割劑量＞6.0Gy的有8例，(49.85±4.37)Gy/4.75 Gy～6.0Gy/次2.5～3.5 周完成的劑量分割模式占絕大多數(shù)，中位生存期為23個月，1、3、5年生存率分別為72%、43.6%及28%。

3 討 論

肝癌的放射治療在臨床上已經(jīng)進(jìn)行了幾十年的實(shí)踐，但是早期的肝癌放療總劑量較低［8，9］，因?yàn)榉暖煂?dǎo)致的肝臟毒性和療效差，以致于一段時期內(nèi)臨床上對肝癌的治療不考慮使用放療。隨著放療技術(shù)、影像設(shè)備的不斷更新進(jìn)步，放射治療在肝癌治療中的地位逐漸上升。近些年來，陸續(xù)有學(xué)者報道高劑量的放射治療是安全、有效的［10，11］。肝癌放療廣泛應(yīng)用的放射治療技術(shù)主要有三維適形放療(3DCRT)和調(diào)強(qiáng)適形放療(IMRT)?，F(xiàn)代放療技術(shù)定位準(zhǔn)確、腫瘤邊緣劑量梯度大，射線高劑量區(qū)的劑量分布在三維方向上與靶區(qū)實(shí)際形狀相適配，可以最大程度保護(hù)周圍正常組織，同時可明顯提高腫瘤的放射劑量和療效［12，13］。因此，放療可以作為無手術(shù)適應(yīng)證或拒絕手術(shù)的早期原發(fā)性肝癌患者可供選擇的治療手段。

許多資料顯示［14～16］，肝癌的預(yù)后因素包括腫瘤大小、腫瘤類型、腫瘤分期、門脈癌栓、血清AFP水平以及肝功能相關(guān)的血清學(xué)指標(biāo)。在本組研究中，CUPI評分、性別、GTV、PVTT和Child-Pugh分級及劑量分割模式是肝癌放射治療的獨(dú)立預(yù)后因素。其他因素如年齡、HBV有無感染、TACE和放療總劑量對肝癌放療預(yù)后無明顯影響。臨床上，大部分接受肝臟放療的患者已屬肝癌中晚期，身體基本狀況較差，失去手術(shù)機(jī)會，CUPI評分、性別、GTV、PVTT和Child-Pugh分級及劑量分割模式作為影響肝癌放療預(yù)后的重要因素，在放射治療過程中應(yīng)加以重視。

因目前肝癌放射治療沒有統(tǒng)一的劑量分割模式，國外多采用常規(guī)分割劑量，而國內(nèi)較多的單位使用低分割放射治療。本研究的主要目的是探討劑量分割模式與預(yù)后的關(guān)系，以期指導(dǎo)肝癌的個體化治療。根據(jù)生物效應(yīng)劑量計算公式:BED=nd×［1+d/(α/β)］;其中 BED為生物效應(yīng)劑量，n為分次次數(shù)，d為分次劑量，α/β為L-Q模型中α參數(shù)和β參數(shù)之比。本研究中，腫瘤組織(早反應(yīng)組織)取α/β=10，分割劑量≥4.75 Gy組的生物效應(yīng)劑量為(76.98±6.74)Gy，分割劑量＜4.75 Gy組的生物效應(yīng)劑量為(73.92±10.66)Gy，經(jīng)t檢驗(yàn)分析，分割劑量≥4.75 Gy組與分割劑量＜4.75 Gy組的生物效應(yīng)劑量差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，分割劑量≥4.75 Gy組的生物效應(yīng)劑量較高，說明較高的生物效應(yīng)劑量對提高生存率有一定的優(yōu)勢。

Rim CH等［17］對45例原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓形成的患者采用三維適形放療，劑量38～65 Gy(中位61.2 Gy)，1.8～2.5 Gy/次。結(jié)果有3例(6.7%)達(dá)到CR，25例(55.6%)達(dá)到 PR，14例(31%)病情穩(wěn)定，3例(6.7%)出現(xiàn)擴(kuò)散轉(zhuǎn)移，達(dá)到CR和PR患者中位生存期為16.7個月，1年生存率為63.7%;其余患者的中位生存期為8個月，1年生存率為28.2%(P=0.003)。結(jié)論是3-DCRT對原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓患者是安全、有效的治療方法，可以延長患者的生存期。也有文獻(xiàn)報道采取大分割照射(4～12Gy/次，2～3次/周)治療原發(fā)性肝癌取得了較好的療效［18］。本研究結(jié)果顯示分割劑量是肝癌放射治療的獨(dú)立預(yù)后因素，以分割劑量預(yù)測肝癌患者放射治療預(yù)后的ROC曲線下面積為0.661(95%CI:0.568～0.754)，確定分割劑量最佳判斷界值為4.75 Gy。按分割劑量最佳判斷界值(4.75 Gy)將分割劑量進(jìn)行分組，分割劑量＜4.75 Gy組169例，分割劑量≥4.75 Gy組118例，中位生存期分別為10個月和23 個月，1、3、5 年生存率分別為42.0%、19.9%、5.6%和72%、42.4%、26.1%，預(yù)后的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。而在分割劑量≥4.75 Gy的分組中，(49.85±4.37)Gy/4.75～6.0Gy/次，分8～11次2.5周～3.5周完成的有110例，分割劑量＞6.0Gy的有8例，(49.85±4.37)Gy/4.75Gy～6.0Gy/次2.5～3.5周完成的劑量分割模式占絕大多數(shù)，中位生存期為23個月，1、3、5年生存率分別為72%、43.6%、28%。據(jù)此可以推斷，肝癌放射治療采用(49.85±4.37)Gy/4.75Gy～6.0Gy/次2.5～3.5周完成的劑量分割模式可以獲得更高的生存率。但因本研究屬于回顧性研究，樣本量仍較少，肝癌放射治療采用何種分割劑量還需大樣本隨機(jī)對照臨床研究來驗(yàn)證。

綜上所述，CUPI評分、性別、GTV、PVTT、Child-Pugh分級和劑量分割模式是影響肝癌放射治療獨(dú)立的預(yù)后因素。對于肝癌患者，采用合適劑量分割模式的放療可以獲得更高的生存率。

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