• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    地楓皮入血成分抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎作用研究

    2025-03-29 00:00:00李連春符毓夏譚蘭芳寧德生潘爭紅
    廣西植物 2025年3期
    關(guān)鍵詞:紅花關(guān)節(jié)炎小鼠

    摘 要:" 為發(fā)現(xiàn)地楓皮中具有抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(anti-rheumatoid arthritis,anti-RA)功效的化合物,該研究利用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜(LC-MS/MS)法鑒定地楓皮的入血成分,通過檢測入血成分對膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎小鼠表觀病癥、關(guān)節(jié)炎指數(shù)、膝關(guān)節(jié)病理變化,以及對血清中MCP-1、IL-6和TNF-α含量的影響,評價入血成分的抗RA活性,同時利用分子對接的方法,探究抗RA活性化合物與TLR4/NF-κB通路的相互作用。結(jié)果表明:(1)地楓皮中的異紅花八角醇和厚樸酚被吸收后能夠進入血漿。(2)異紅花八角醇能夠緩解膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎小鼠的四肢充血、發(fā)紅、腫脹等癥狀,減小四肢關(guān)節(jié)炎指數(shù)打分,阻礙膝關(guān)節(jié)組織病理進程,降低血清中MCP-1、IL-6和TNF-α的含量。(3)異紅花八角醇能夠與TLR4/NF-κB通路中的關(guān)鍵蛋白質(zhì)TLR4、IκBα和NF-κB p65結(jié)合。綜上認為,異紅花八角醇被吸收后,通過血液循環(huán)到達關(guān)節(jié)組織,可能通過影響TLR4/NF-κB通路而緩解RA病癥,是地楓皮抗RA的活性成分之一。

    關(guān)鍵詞: 地楓皮, 異紅花八角醇, 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎, 入血, 液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法, TLR4/NF-κB通路

    中圖分類號:" Q946

    文獻標(biāo)識碼:" A

    文章編號:" 1000-3142(2025)03-0517-10

    Anti-rheumatoid arthritis effect of entering bloodstream components from Illicium difengpi

    LI Lianchun, FU Yuxia, TAN Lanfang, NING Desheng, PAN Zhenghong*

    ( Guangxi Key Laboratory of Plant Functional Phytochemicals and Sustainable Utilization, Guangxi Institute of Botany,Guangxi Zhuang Autonomous Region and Chinese Academy of Sciences, Guilin 541006, Guangxi, China )

    Abstract:" To search the compounds with anti-rheumatoid arthritis (anti-RA) efficacy from Illicium difengpi, the components that can enter bloodstream were identified by liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS), and then their anti-RA activities were evaluated by testing their effects on symptoms, arthritis indexes, pathological changes of knee joints, and contents of MCP-1, IL-6 and TNF-α in serum of" collagen-induced arthritis mice. The interactions between the anti-RA active compounds and TLR4/NF-κB pathway were studied by molecular docking. The results were as follows: (1) After absorbance, isodunnianol and magnolol of I. difengpi could enter bloodstream. (2) Isodunnianol could alleviate symptoms including limbs congestion, redness and swelling, reduce arthritis index score of" limbs, hinder pathological process of knee joints tissue, and decrease contents of MCP-1, IL-6 and TNF-α in serum of" collagen-induced arthritis mice. (3) Isodunnianol could bind to key proteins of TLR4/NF-κB pathway, including TLR4, IκBα and NF-κB p65. In conclusion, isodunnianol can reach the joint tissue through the bloodstream after being absorbed and can possibly alleviate the pathology of RA through regulating TLR4/NF-κB pathway. Isodunnianol is one of anti-RA active components of I. difengpi.

    Key words:" Illicium difengpi, isodunnianol, rheumatoid arthritis (RA), enter bloodstream, LC-MS/MS, TLR4/NF-κB pathway

    地楓皮(Illicium difengpi)為木蘭科八角屬植物,灌木,主要分布于廣西壯族自治區(qū)西南部的喀斯特地區(qū),常生長于石灰?guī)r山頂、石縫或石山的疏林下,其皮可以入藥,具有祛風(fēng)除濕、行氣止痛的功效, 主要用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)痛、腰肌勞損等癥(中國科學(xué)院中國植物志編輯委員會,1996;國家藥典委員會,2020)。

    地楓皮藥材中的化學(xué)成分豐富,含有木脂素、苯丙素、三萜、糖苷、倍半木脂素等類型的化合物。其中,一些三萜和倍半木脂素化合物在細胞實驗中顯示出良好的抗炎活性(Fang et al., 2010;Li et al., 2013, 2015;Pan et al., 2019)。前期,本課題組對地楓皮的石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯和正丁醇等不同極性部位進行了抗炎活性評價,發(fā)現(xiàn)二氯甲烷提取物抗炎活性最強,可能是地楓皮主要的藥效部位(寧德生等,2016)。但是,藥物的體內(nèi)活性與吸收、分布、代謝、排泄和藥物-受體相互作用等多種因素緊密相關(guān)。因此,要闡明地楓皮抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)的物質(zhì)基礎(chǔ),還需開展體內(nèi)的藥效學(xué)研究。中藥具有化學(xué)成分復(fù)雜的特點,其發(fā)揮藥效的物質(zhì)通常是經(jīng)過吸收、代謝等生理過程,能夠進入血液的原型成分或代謝產(chǎn)物(閆廣利等,2015)。為發(fā)現(xiàn)地楓皮中具有抗RA作用的化合物,本研究擬探討以下問題:(1)在大鼠模型中,鑒定地楓皮二氯甲烷提取物中的入血成分;(2)在膠原誘導(dǎo)的小鼠關(guān)節(jié)炎模型中,評價入血成分的抗RA活性;(3)利用分子對接的方法,探究抗RA活性化合物與TLR4/NF-κB炎癥調(diào)控通路中關(guān)鍵蛋白質(zhì)的相互作用。最終,為闡明地楓皮的抗RA物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機制提供參考,為地楓皮的合理開發(fā)應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

    1 材料與方法

    1.1 材料

    1.1.1 動物 SPF級雄性SD大鼠,體質(zhì)量230~270 g,購買自湖南斯萊克景達實驗動物有限公司,實驗動物生產(chǎn)許可證號為SCXK(湘)2019-0004。SPF級雄性DBA/1小鼠,體質(zhì)量18~22 g,購買自常州卡文斯實驗動物有限公司,實驗動物生產(chǎn)許可證號為SCXK(蘇)2021-0013。動物實驗經(jīng)廣西壯族自治區(qū)中國科學(xué)院廣西植物研究所實驗動物管理與倫理委員會批準(批準號為GXZW-20210928-1),實驗動物使用許可證號為SYXK(桂)2020-0002。

    1.1.2 藥物與試劑 不完全弗氏佐劑、完全弗氏佐劑和牛Ⅱ型膠原均購自美國Chondrex公司;小鼠單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)、白細胞介素6(IL-6)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒均購自武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司;各種有機試劑均購自西隴化工股份有限公司。

    1.1.3 主要儀器 Spark多功能酶標(biāo)儀(瑞士Tecan公司);高速冷凍離心機(珠海海馬公司);200~300目硅膠(青島海洋化工廠);Sephadex LH-20葡聚糖凝膠(美國GE公司);MCI凝膠(日本三菱公司);ODS C18柱 (100 mm × 2.1 mm,3.5 μm,日本島津公司);LC/MS-IT-TOF 液相質(zhì)譜聯(lián)用儀(日本島津公司)。

    1.2 實驗方法

    1.2.1 二氯甲烷提取物、化合物的分離制備 植物材料采集于廣西都安瑤族自治縣,經(jīng)廣西壯族自治區(qū)中國科學(xué)院廣西植物研究所唐輝研究員鑒定為地楓皮的干燥樹皮。將15 kg地楓皮藥材粗粉,用20 L的95%乙醇于室溫中浸泡24 h。過濾,收集濾液,藥材重復(fù)浸提3次。濾液于50 ℃減壓濃縮成浸膏,浸膏用蒸餾水超聲分散后,依次用石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇萃取,減壓去除溶劑后得到石油醚提取物、二氯甲烷提取物、乙酸乙酯提取物和正丁醇提取物。根據(jù)本課題組前期建立的方法(寧德生等,2017;Pan et al., 2019),從二氯甲烷提取物中制備2個主要成分厚樸酚和異紅花八角醇,經(jīng)液相鑒定純度均大于95%,它們的NMR數(shù)據(jù)與寧德生等(2017)報道的基本一致。

    1.2.2 大鼠給藥及取血 雄性SD大鼠適應(yīng)性飼養(yǎng)1周后,隨機分為空白對照組和給藥組,每組5只。將二氯甲烷提取物混懸于助懸劑(45%聚氧乙烯蓖麻油,45%無水乙醇,10%水)中,60 ℃加熱助溶成0.25 g·mL-1的混懸液。給藥組大鼠灌胃上述混懸液,劑量為2.5 g·kg-1,空白對照組大鼠灌胃等劑量的助懸劑。灌胃處理30、60、90、120、180 min后,從腹主動脈取血,置于含肝素鈉的采血管。4 000 r·min-1,離心10 min,收集血漿。每個時間點取1 mL血漿進行混合,放-80 ℃?zhèn)溆谩?/p>

    1.2.3 血漿處理 取800 μL混合時間點的血漿,加入1 600 μL丙酮,渦旋混勻5 min。于4 ℃,13 000 r·min-1下離心20 min。收集上清液,用氮氣吹干,再用100 μL 70%的甲醇水溶液復(fù)溶。于4 ℃,13 000 r·min-1下離心20 min。收集上清液,置于內(nèi)存管中,待測。

    1.2.4 液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法檢測入血成分 液相色譜參數(shù)設(shè)置如下:ODS C18色譜柱 (100 mm × 2.1 mm,3.5 μm);柱溫設(shè)為30 ℃;流動相為0.1%甲酸(A)-乙腈(B);流速設(shè)為0.3 mL·min-1;進樣體積為20 μL。梯度洗脫條件如下:0~10 min,40%→70% B;10~40 min,70%→95% B;40~45 min,95% B;45~50 min,95%→40% B。質(zhì)譜參數(shù)參照趙振東等(2013)的方法設(shè)定:ESI 設(shè)為負離子模式;電壓設(shè)為-3.5 kV;氮氣作為霧化氣,流量為1.5 L·min-1;碰撞氣為氬氣;干燥氣壓設(shè)為100 kPa;檢測器電壓設(shè)為1.7 kV;加熱模塊溫度和CDL溫度均設(shè)為200 ℃;一級質(zhì)譜的掃描范圍為質(zhì)荷比(m/z) 300~700;母離子的掃描范圍為質(zhì)荷比(m/z) 315~650;離子累積時間為10 ms;CID 碰撞能量設(shè)為100%;碰撞氣能量設(shè)為100%。

    1.2.5 膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎(collagen-induced arthritis, CIA) 小鼠模型建立及給藥 雄性DBA/1小鼠適應(yīng)性飼養(yǎng)1周后,隨機分為空白對照組、CIA模型組、異紅花八角醇低劑量組(40 mg·kg-1·d-1)、異紅花八角醇高劑量組(80 mg·kg-1·d-1)和甲氨蝶呤組(1 mg·kg-1·d-1,作為陽性對照),每組6只。CIA小鼠模型根據(jù)Miyoshi 和Liu(2018)報道的方法建立:每只小鼠于尾巴根部,注射100 μL由完全弗氏佐劑和牛Ⅱ型膠原配制的乳劑(含100 μg牛Ⅱ型膠原),進行初次免疫;21 d后,每只小鼠于尾巴根部,注射100 μL由不完全弗氏佐劑和牛Ⅱ型膠原配制的乳劑(含100 μg牛Ⅱ型膠原),進行增強免疫。于加強免疫后,異紅花八角醇組和甲氨蝶呤組小鼠灌胃給予指定劑量的化合物,空白對照組和CIA模型組小鼠給予等劑量的生理鹽水。每天一次,連續(xù)處理3周。

    1.2.6 異紅花八角醇抗RA活性檢測 加強免疫后,每3 d對小鼠進行1次關(guān)節(jié)炎指數(shù)打分。關(guān)節(jié)炎指數(shù)為表征關(guān)節(jié)炎嚴重程度的指標(biāo),為四肢打分相加之和。每條肢體的打分規(guī)則如下:0分,正常;1分,單個關(guān)節(jié)腫脹;2分,1個以上關(guān)節(jié)腫脹;3分,所有關(guān)節(jié)腫脹;4分,皮膚爆裂或關(guān)節(jié)扭曲(Li et al., 2022)。最后1次給藥4 h后,利用CO2窒息法處死小鼠,立即通過眼眶取血,制備血清,根據(jù)廠家說明書測定各組小鼠血清中的MCP-1、IL-6和TNF-α含量。取左后肢膝關(guān)節(jié)材料,修剪整齊,經(jīng)固定、脫水、透明、包埋、切片、攤片、拷片后,進行常規(guī)的蘇木精-伊紅染色(H amp; E),于顯微鏡下觀察小鼠的關(guān)節(jié)病理情況。

    1.2.7 分子對接 首先,在Pubchem 數(shù)據(jù)庫里查找異紅花八角醇的2D 結(jié)構(gòu),利用Chem3D 軟件對異紅花八角醇的2D 結(jié)構(gòu)進行優(yōu)化并轉(zhuǎn)換成3D 結(jié)構(gòu)。其次,在Uniport 網(wǎng)站搜索TLR4、IκBα和NF-κB p65等蛋白質(zhì),下載蛋白質(zhì)3D結(jié)構(gòu)文件。然后,利用AutodockTools 軟件對蛋白質(zhì)加氫,得到相應(yīng)的pdbqt 文件和grid 文件,將Spacing 值設(shè)置為1,以Vina 命令執(zhí)行分子對接,獲得異紅花八角醇-蛋白質(zhì)結(jié)合能。最后,通過Pymol 軟件去除水分子和小分子配體,然后得到成分-靶點分子對接虛擬圖。

    1.2.8 統(tǒng)計分析 在GraphPad Prism 5.0軟件中分析數(shù)據(jù),數(shù)據(jù)以平均值±標(biāo)準差(x[TX-1mm]±s)表示,兩組間差異用非配對t檢驗進行分析,Plt;0.05認為差異顯著。

    2 結(jié)果與分析

    2.1 入血成分鑒定

    給藥組大鼠血漿、空白對照大鼠血漿、厚樸酚和異紅花八角醇對照溶液在相同條件下進行液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜分析,得到的總離子流色譜圖如圖1所示。結(jié)合對照品的液相色譜保留時間,以及空白對照血漿和給藥血漿樣品的譜圖差異(圖2)和樣品中的質(zhì)譜碎片信息(圖3),鑒定出地楓皮二氯甲烷提取物進入血漿中的2個成分,即異紅花八角醇和厚樸酚。鑒于異紅花八角醇等倍半木脂素類化合物為八角屬植物的特征性成分(Kouno et al., 1994),并且本課題組前期發(fā)現(xiàn)異紅花八角醇具有良好的抗炎活性(Pan et al., 2019),因此本研究著重對異紅花八角醇進行了體內(nèi)抗RA活性及分子對接評價。

    2.2 異紅花八角醇緩解CIA小鼠病癥

    CIA動物模型在臨床癥狀、免疫病理反應(yīng)、病理損傷等方面都與人類RA 極為相似,是體內(nèi)研究RA公認的動物模型。因此,本研究建立了DBA/1小鼠CIA模型,其典型癥狀包括四肢充血、發(fā)紅、腫脹、關(guān)節(jié)變形等(圖4)。相比CIA模型小鼠,用40 mg·kg-1·d-1的異紅花八角醇(低劑量組)處理21 d,四肢充血發(fā)紅、腫脹和關(guān)節(jié)變形程度減輕;80 mg·kg-1·d-1的異紅花八角醇(高劑量組)效果更加明顯,表明異紅花八角醇能夠緩解CIA小鼠的關(guān)節(jié)炎癥狀。

    2.3 異紅花八角醇減小CIA小鼠關(guān)節(jié)炎指數(shù)

    為定量評價異紅花八角醇的抗RA活性,本研究測定了其對CIA小鼠關(guān)節(jié)炎指數(shù)的影響。如圖5所示,從給藥3 d開始,異紅花八角醇低劑量組和高劑量組小鼠的關(guān)節(jié)炎指數(shù)打分都低于CIA模型組小鼠且降低程度與異紅花八角醇的給藥劑量成正相關(guān)性。此外,隨著給藥天數(shù)的增加,CIA模型組小鼠與異紅花八角醇低劑量組、高劑量組小鼠間的關(guān)節(jié)炎指數(shù)差距越來越大,表明異紅花八角醇能夠劑量依賴性地延緩RA病理進程。

    2.4 異紅花八角醇保護CIA小鼠關(guān)節(jié)組織

    為研究異紅花八角醇對關(guān)節(jié)組織的保護作用,本研究對各組小鼠的膝關(guān)節(jié)組織進行了蘇木精-伊紅染色。如圖6所示,空白對照組小鼠膝關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)完整,關(guān)節(jié)腔清晰可見,關(guān)節(jié)面平滑、規(guī)則,無骨的侵蝕、損傷,軟骨和滑膜包圍正常;CIA模型小鼠膝關(guān)節(jié)病變明顯,關(guān)節(jié)面不平滑、不規(guī)則,滑膜組織異常增生導(dǎo)致關(guān)節(jié)腔被填充,軟骨出現(xiàn)不同程度的纖維化而被破壞;異紅花八角醇低劑量組和高劑量組小鼠的滑膜增生、關(guān)節(jié)腔填充程度都有所減輕,關(guān)節(jié)面相對更平滑、規(guī)則,表明異紅花八角醇能夠減輕膝關(guān)節(jié)的病變,對關(guān)節(jié)組織有保護作用。

    2.5 異紅花八角醇降低血清炎癥因子含量

    為檢測異紅花八角醇的體內(nèi)抗炎活性,本研究測定了其對CIA小鼠血清中TNF-α、MCP-1和IL-6 含量的影響。如圖7所示,CIA模型組小鼠血清中TNF-α、MCP-1和IL-6 的含量顯著高于空白對照組小鼠,表明其體內(nèi)炎癥反應(yīng)異?;罨?。相比CIA模型組小鼠,異紅花八角醇低劑量組、高劑量組小鼠血清中TNF-α、MCP-1和IL-6 的含量顯著降低且有明顯的劑量依賴關(guān)系,表明異紅花八角醇有效地抑制了CIA小鼠中的炎癥反應(yīng)。

    2.6 異紅花八角醇與TLR4/NF-κB通路相互作用

    通過分子對接發(fā)現(xiàn),異紅花八角醇與TLR4、IκBα、NF-κB p65的結(jié)合能分別是-7.4、-7.9、-6.9 kcal·mol-1,表明異紅花八角醇能與TLR4、IκBα和NF-κB p65穩(wěn)定結(jié)合。其中,異紅花八角醇與TLR4的Tyr30、Lys31、Tyr33和Phe34殘基通過疏水相互作用形成穩(wěn)定的構(gòu)象;異紅花八角醇與IκBα的Glu20、Ala23、Ala24、Phe25、Lys27、Val51和Val95殘基通過疏水相互作用,并與Tyr48通過疏水相互作用和氫鍵形成穩(wěn)定的構(gòu)象;異紅花八角醇與NF-κB p65的Ile212、Leu214、Trp230、Val233、Thr243和Val245殘基通過疏水相互作用形成穩(wěn)定的構(gòu)象(圖8)。這表明異紅花八角醇可能通過與TLR4、IκBα和NF-κB p65相互作用,調(diào)控TLR4/NF-κB通路。

    3 討論與結(jié)論

    RA是一種漸進性的慢性自身免疫性疾病,其病理特征包括產(chǎn)生自身免疫抗體和持續(xù)的關(guān)節(jié)滑膜炎,伴隨有關(guān)節(jié)腫脹、僵硬和疼痛,會引起軟骨和骨的損傷,導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能減弱甚至喪失。目前,RA還難以治愈,通常以減輕疼痛、阻止病理進程和防止關(guān)節(jié)損傷為治療目標(biāo)(Scott et al., 2010)。研究發(fā)現(xiàn),TLR4/NF-κB通路與RA的發(fā)生發(fā)展緊密相關(guān),其調(diào)控的MCP-1、IL-6和TNF-α等多種炎癥因子在RA患者中表達升高(Andreakos et al., 2005)。MCP-1能招募巨噬細胞至關(guān)節(jié)部位,分泌促炎癥因子,引發(fā)炎癥反應(yīng)(Singh et al., 2021)。IL-6和TNF-α是重要的促炎癥細胞因子,它們能促發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng),誘導(dǎo)滑膜細胞增殖,促進基質(zhì)金屬蛋白酶的表達,誘導(dǎo)破骨細胞分化,引起軟骨和骨的損傷(Mateen et al., 2016)。因此,通過調(diào)控TLR4/NF-κB通路,降低MCP-1、IL-6和TNF-α等炎癥因子的含量,抑制炎癥反應(yīng)是治療RA的有效策略。

    地楓皮為壯族同胞用于治療RA的傳統(tǒng)藥物,也是追風(fēng)舒經(jīng)活血片、風(fēng)寒雙離拐片等治療RA中成藥組方藥材,但其藥效基礎(chǔ)尚未闡明,不利于質(zhì)量標(biāo)準的控制,限制了進一步開發(fā)利用。因此,闡明地楓皮的藥效物質(zhì)具有重要的科學(xué)意義和應(yīng)用價值。

    基于地楓皮化學(xué)組成復(fù)雜的生物特征,以及藥物需要經(jīng)過吸收、代謝等過程進入血液,隨血液循環(huán)到達靶組織才能產(chǎn)生藥效作用的特點,本研究利用LC-MS/MS方法初步鑒定出地楓皮中的異紅花八角醇和厚樸酚能夠進入血液,篩選出潛在的生物活性成分。本研究首次在體內(nèi)評價了異紅花八角醇的抗RA作用,藥效實驗表明,異紅花八角醇能夠緩解CIA小鼠的四肢充血、發(fā)紅、腫脹等癥狀,減小關(guān)節(jié)炎指數(shù)打分,延緩RA病理進程,并改善膝關(guān)節(jié)的組織病理。此外,異紅花八角醇顯著降低了血清中炎癥因子MCP-1、IL-6和TNF-α的含量且與TLR4、IκBα和NF-κB p65相互作用,表明其可能通過調(diào)控TLR4/NF-κB通路,進而抑制炎癥反應(yīng)來發(fā)揮抗RA功效,是地楓皮抗RA的活性成分之一。鑒于紅花八角醇、地楓皮醇A、地楓皮醇B與異紅花八角醇結(jié)構(gòu)相似、體外抗炎活性相當(dāng)(Pan et al., 2019),這些倍半木脂素可能也是地楓皮抗RA的活性組分。

    Hu等(2019)發(fā)現(xiàn)厚樸酚顯示出良好的體外抗炎活性和體內(nèi)抗骨關(guān)節(jié)炎作用;Kim等(2010)證實了厚樸酚的類似物和厚樸酚具有抗RA作用。由此可以推測,厚樸酚具有的抗RA潛力很可能是地楓皮抗RA的活性組分。

    綜上所述,本研究鑒定出了地楓皮藥材中的入血成分異紅花八角醇和厚樸酚,推測它們是地楓皮抗RA的活性組分,并在CIA小鼠模型中證實異紅花八角醇具有抗RA活性,其抗RA作用可能通過影響TLR4/NF-κB通路來實現(xiàn),從而為地楓皮的質(zhì)量控制和開發(fā)利用提供了線索,為八角屬植物抗RA活性成分的發(fā)現(xiàn)和作用機制的研究提供了借鑒。

    參考文獻:

    ANDREAKOS E, SACRE S, FOXWELL BM, et al., 2005. The toll-like receptor-nuclear factor κB pathway in rheumatoid arthritis [J]. Frontiers in Bioscience, 10(3): 2478-2488.

    Chinese Pharmacopoeia Commission, 2020. Pharmacopoeia of the Peoples Republic of China: Part 1 [M]. Beijing: China Medical Science Press: 127-128. [國家藥典委員會, 2020. 中華人民共和國藥典: 一部 [M]. 北京: 中國醫(yī)藥科技出版社: 127-128. ]

    Editorial Commission of China Flora of Chinese Academy of Sciences, 1996. Flora Reipublicae Popularis Sinicae: Vol. 30(1) [M]. Beijing: Science Press: 131. [中國科學(xué)院中國植物志編輯委員會, 1996. 中國植物志: 第30(1)卷 [M]. 北京: 科學(xué)出版社: 131. ]

    FANG L, DU D, DING GZ, et al., 2010. Neolignans and glycosides from the stem bark of Illicium difengpi [J]. Journal of Natural Products, 73(5): 818-824.

    HU ZC, LUO ZC, JIANG BJ, et al., 2019. The protective effect of magnolol in osteoarthritis: In vitro and in vivo studies [J]. Frontiers in" Pharmacology, 10: 393.

    KIM KR, PARK KK, CHUN KS, et al., 2010. Honokiol inhibits the progression of collagen-induced arthritis by reducing levels of pro-inflammatory cytokines and matrix metalloproteinases and blocking oxidative tissue damage [J]. Journal of Pharmacological Sciences, 114(1): 69-78.

    KOUNO I, IWAMOTO C, KAMEDA Y, et al., 1994. A new triphenyl-type neolignan and a biphenylneolignan from the bark of Illicium simonsii [J]. Chemical and" Pharmaceutical Bulletin, 42: 112-114.

    LI CT, WU ZJ, CHEN WS, 2015. A new aromatic glucoside from stem bark of Illicium difengpi K.I.B. et K.I.M [J]. Natural Product Research, 29(19): 1793-1797.

    LI CT, XI FM, MI JL, et al., 2013. Two new 3,4;9,10-seco-cycloartane type triterpenoids from Illicium difengpi and their anti-inflammatory activities [J]. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine, 2013: 942541.

    LI LC, PAN ZH, NING DS, et al., 2022. Rosmanal and carnosol synergistically alleviate rheumatoid arthritis through inhibiting TLR4/NF-κB/MAPK pathway [J]. Molecules, 27(1): 78.

    MATEEN S, ZAFARA, MOIN S, et al., 2016. Understanding the role of cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis [J]. Clinica Chimica Acta, 455: 161-171.

    MIYOSHI M, LIU S, 2018. Collagen-induced arthritis models [J]. Methodsin Molecular Biology, 1868: 3-7.

    NING DS, FU YX, CHENG L, et al., 2016. Study on the anti-inflammatory active constituents of Illicium difengpi, a Zhuang-medicine" [C]// The Symposium Documents of the 8th National Symposium on Ethnobotany and the 7th Asia-Pacific Forum on Ethnobotany. Hohhot: Botanical Society of China: 133-134. [寧德生, 符毓夏, 程玲, 等, 2016. 壯藥地楓皮抗炎活性成分研究 [C]//第八屆中國民族植物學(xué)學(xué)術(shù)研討會暨第七屆亞太民族植物學(xué)論壇會議文集. 呼和浩特: 中國植物學(xué)會: 133-134.]

    NING DS, FU YX, CHENG L, et al., 2017. Research on chemical constituents of chloroform extract from Illicii Cortex [J]. Journal of" Chinese Medicinal Materials, 40(9): 2093-2097. [寧德生, 符毓夏, 程玲, 等, 2017. 地楓皮氯仿部位的化學(xué)成分研究 [J]. 中藥材, 40(9): 2093-2097. ]

    PAN ZH, CHENG L, NING DS, et al., 2019. Difengpienols A and B, two new sesqui-neolignans with anti-inflammatory activity from the bark of Illicium difengpi [J]. Phytochemistry Letters, 30: 210-214.

    SCOTT DL, WOLFE F, HUIZINGA TW, 2010. Rheumatoid arthritis [J]. Lancet, 376(9746): 1094-1108.

    SINGH S, ANSHITA D, RAVICHANDIRAN V, 2021. MCP-1: Function, regulation, and involvement in disease [J]. International Immunopharmacology, 101(Pt B): 107598.

    YAN GJ, SUN H, ZHANG AH, et al., 2015. Progress of serum pharmacochemistry of traditional Chinese medicine and further development of its theory and method [J]. China Journal of" Chinese Materia Medica, 40(17): 3406-3412. [閆廣利, 孫暉, 張愛華, 等, 2015. 中藥血清藥物化學(xué)研究概況及其理論和方法拓展 [J]. 中國中藥雜志," 40(17): 3406-3412. ]

    ZHAO ZD, LI JC, FENG YH, et al., 2013. Separation and identification of glucosinolates in the Cruciferae crops by UPLC-MS/MS [J]. Chemical Analysis Meterage, 22(2): 12-15. [趙振東, 李嘉誠, 馮玉紅, 等, 2013. 超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法鑒別十字花科植物中硫代葡萄糖苷 [J]. 化學(xué)分析計量, 22(2): 12-15. ]

    (責(zé)任編輯 周翠鳴)

    基金項目:" 國家自然科學(xué)基金(31960091); 廣西自然科學(xué)基金(2019GXNSFAA245060); 桂林市創(chuàng)新平臺和人才計劃(20210102-3)。

    第一作者: 李連春(1986—),博士,副研究員,研究方向為天然藥物化學(xué),(E-mail)llc@gxib.cn。

    *通信作者:" 潘爭紅,博士,研究員,研究方向為藥物化學(xué),(E-mail)pan7260@126.com。

    猜你喜歡
    紅花關(guān)節(jié)炎小鼠
    紅花榜
    快樂語文(2021年34期)2022-01-18 06:04:10
    Red panda Roshani visits Melbourne Zoo vet
    紅花榜
    快樂語文(2021年27期)2021-11-24 01:29:16
    關(guān)節(jié)炎的“養(yǎng)護手冊”
    紅花榜
    快樂語文(2021年11期)2021-07-20 07:41:40
    紅花榜
    快樂語文(2021年15期)2021-06-15 10:19:34
    小鼠大腦中的“冬眠開關(guān)”
    求醫(yī)更要求己的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎
    X線、CT、MRI在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎診斷中的應(yīng)用對比
    米小鼠和它的伙伴們
    高清在线国产一区| 午夜免费观看网址| 熟女电影av网| 欧美不卡视频在线免费观看 | 日本一区二区免费在线视频| 日本免费a在线| 我的老师免费观看完整版| av免费在线观看网站| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 国产99白浆流出| 国产伦一二天堂av在线观看| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 国产精品久久电影中文字幕| 国产单亲对白刺激| 男女床上黄色一级片免费看| 亚洲精品中文字幕在线视频| 欧美乱码精品一区二区三区| 精品国产乱子伦一区二区三区| 午夜激情福利司机影院| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 国产精品 国内视频| 大型av网站在线播放| 一个人免费在线观看电影 | 嫩草影视91久久| 9191精品国产免费久久| 脱女人内裤的视频| 欧美最黄视频在线播放免费| 国产99久久九九免费精品| 特大巨黑吊av在线直播| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 真人一进一出gif抽搐免费| 一个人免费在线观看电影 | 国产av不卡久久| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 草草在线视频免费看| 99re在线观看精品视频| 国产成人系列免费观看| 男人舔奶头视频| 神马国产精品三级电影在线观看 | 国产精品 国内视频| 国产亚洲欧美在线一区二区| 国产精品九九99| 久久精品影院6| 色综合站精品国产| 国产成年人精品一区二区| 欧美黄色片欧美黄色片| 99re在线观看精品视频| 国产免费av片在线观看野外av| 动漫黄色视频在线观看| 欧美国产日韩亚洲一区| 在线看三级毛片| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 成人av在线播放网站| 国产成人影院久久av| 久久亚洲真实| 99riav亚洲国产免费| av超薄肉色丝袜交足视频| 69av精品久久久久久| 亚洲七黄色美女视频| 亚洲av电影在线进入| 18禁国产床啪视频网站| 久久这里只有精品中国| 国产精品av视频在线免费观看| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 美女午夜性视频免费| 国产又色又爽无遮挡免费看| 一区福利在线观看| av欧美777| 亚洲激情在线av| 亚洲,欧美精品.| 香蕉av资源在线| 国产精品久久久人人做人人爽| 亚洲美女黄片视频| av国产免费在线观看| 国产精品久久久av美女十八| 1024香蕉在线观看| 国产高清激情床上av| 亚洲,欧美精品.| 国产私拍福利视频在线观看| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 亚洲美女黄片视频| 国产主播在线观看一区二区| 亚洲片人在线观看| 国产精品av视频在线免费观看| 亚洲乱码一区二区免费版| 亚洲真实伦在线观看| 国产高清激情床上av| 亚洲18禁久久av| 国产三级黄色录像| 国产高清视频在线观看网站| 亚洲自拍偷在线| 男女下面进入的视频免费午夜| 国产不卡一卡二| 在线观看免费视频日本深夜| 色哟哟哟哟哟哟| 香蕉久久夜色| www日本在线高清视频| 欧美不卡视频在线免费观看 | 午夜影院日韩av| 亚洲成人中文字幕在线播放| 国产精品久久久久久精品电影| 国产精品免费视频内射| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 熟女电影av网| 99国产极品粉嫩在线观看| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 亚洲欧美日韩无卡精品| 国产一区在线观看成人免费| 婷婷六月久久综合丁香| 亚洲,欧美精品.| 亚洲av美国av| 国产精品日韩av在线免费观看| 午夜福利免费观看在线| 变态另类丝袜制服| 国产精品日韩av在线免费观看| 久久精品影院6| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 国产高清有码在线观看视频 | 亚洲免费av在线视频| 欧美丝袜亚洲另类 | 久热爱精品视频在线9| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 两个人的视频大全免费| 亚洲精品在线观看二区| av欧美777| 亚洲国产欧美人成| 制服丝袜大香蕉在线| 日本 欧美在线| 毛片女人毛片| 女警被强在线播放| aaaaa片日本免费| 亚洲一区高清亚洲精品| 国产片内射在线| 久久伊人香网站| 成人一区二区视频在线观看| 老司机深夜福利视频在线观看| www日本在线高清视频| 在线观看66精品国产| 欧美一区二区精品小视频在线| 亚洲美女黄片视频| 99久久精品热视频| 国产欧美日韩精品亚洲av| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 亚洲avbb在线观看| 精品一区二区三区四区五区乱码| 两人在一起打扑克的视频| 亚洲男人的天堂狠狠| 看免费av毛片| 国产成人精品久久二区二区免费| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 在线观看免费视频日本深夜| 一进一出抽搐gif免费好疼| 村上凉子中文字幕在线| 亚洲,欧美精品.| a级毛片a级免费在线| a在线观看视频网站| 精品无人区乱码1区二区| 校园春色视频在线观看| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 两个人看的免费小视频| 亚洲一区二区三区色噜噜| 波多野结衣高清无吗| 99国产极品粉嫩在线观看| 久久99热这里只有精品18| 免费高清视频大片| 国产精品精品国产色婷婷| 欧美成人一区二区免费高清观看 | 听说在线观看完整版免费高清| 国产成人精品久久二区二区91| 久久久久九九精品影院| 国产日本99.免费观看| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 国产免费男女视频| 亚洲电影在线观看av| 美女午夜性视频免费| 亚洲美女视频黄频| 国产一区二区激情短视频| 人成视频在线观看免费观看| 1024手机看黄色片| 欧美中文综合在线视频| 看免费av毛片| 在线国产一区二区在线| 欧美不卡视频在线免费观看 | 99国产精品一区二区蜜桃av| 在线观看免费午夜福利视频| 两人在一起打扑克的视频| 欧美国产日韩亚洲一区| 国产成+人综合+亚洲专区| 久久精品91蜜桃| 亚洲欧美日韩无卡精品| 日韩三级视频一区二区三区| 色精品久久人妻99蜜桃| 男插女下体视频免费在线播放| 亚洲一区高清亚洲精品| 99精品在免费线老司机午夜| 亚洲色图av天堂| 日韩欧美国产一区二区入口| 一进一出好大好爽视频| 男女之事视频高清在线观看| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 午夜精品一区二区三区免费看| 精品国内亚洲2022精品成人| 国产精品乱码一区二三区的特点| 身体一侧抽搐| 国产精品久久久久久精品电影| 欧美一区二区国产精品久久精品 | 桃色一区二区三区在线观看| 亚洲av成人精品一区久久| 国产精品一区二区精品视频观看| 99久久久亚洲精品蜜臀av| av在线播放免费不卡| 久久久水蜜桃国产精品网| 岛国在线免费视频观看| 亚洲欧美激情综合另类| 日本一本二区三区精品| 日本熟妇午夜| 嫩草影视91久久| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 视频区欧美日本亚洲| 免费看十八禁软件| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 无限看片的www在线观看| 日本黄色视频三级网站网址| 亚洲国产看品久久| 在线免费观看的www视频| 亚洲五月婷婷丁香| 午夜福利成人在线免费观看| 日日夜夜操网爽| 我的老师免费观看完整版| 99热只有精品国产| 在线观看午夜福利视频| 欧美一级毛片孕妇| 黄色毛片三级朝国网站| 手机成人av网站| 久久久久久九九精品二区国产 | 免费看美女性在线毛片视频| 色精品久久人妻99蜜桃| 亚洲国产精品成人综合色| 精品欧美一区二区三区在线| 亚洲 欧美一区二区三区| 国产精品免费视频内射| 女同久久另类99精品国产91| 国产真人三级小视频在线观看| 国产一区二区激情短视频| 毛片女人毛片| 1024手机看黄色片| 日韩欧美精品v在线| 欧美在线一区亚洲| 成人三级黄色视频| 亚洲av五月六月丁香网| 妹子高潮喷水视频| 黄色女人牲交| av视频在线观看入口| 女警被强在线播放| 午夜久久久久精精品| 天天一区二区日本电影三级| 国产精品影院久久| 欧美黄色片欧美黄色片| 精品乱码久久久久久99久播| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 久久久久性生活片| 最新美女视频免费是黄的| 国产精品乱码一区二三区的特点| 欧美精品啪啪一区二区三区| 久久婷婷成人综合色麻豆| www日本黄色视频网| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 成在线人永久免费视频| 国产成人av教育| 两个人看的免费小视频| 日日爽夜夜爽网站| 在线观看www视频免费| 免费在线观看完整版高清| 免费高清视频大片| 男人的好看免费观看在线视频 | 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 深夜精品福利| 51午夜福利影视在线观看| 久9热在线精品视频| 精品久久久久久久久久免费视频| 欧美乱色亚洲激情| 国产精品影院久久| 国产一区二区激情短视频| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 国产亚洲精品av在线| 亚洲专区中文字幕在线| 床上黄色一级片| 欧美成狂野欧美在线观看| 最新美女视频免费是黄的| 国产精品亚洲一级av第二区| 亚洲美女视频黄频| 精品免费久久久久久久清纯| 欧美黄色淫秽网站| 成人永久免费在线观看视频| 日韩欧美国产一区二区入口| 国产一区二区在线av高清观看| 国产精品 国内视频| 又爽又黄无遮挡网站| 久久久国产成人免费| xxx96com| 在线观看www视频免费| 岛国视频午夜一区免费看| 久久久久久国产a免费观看| 1024视频免费在线观看| 国产精品精品国产色婷婷| 一本久久中文字幕| 国产av一区在线观看免费| 白带黄色成豆腐渣| 亚洲激情在线av| 久久精品综合一区二区三区| 国产真实乱freesex| 精品久久久久久久久久免费视频| 亚洲一区二区三区不卡视频| 国产三级中文精品| 久久久精品欧美日韩精品| 亚洲一区高清亚洲精品| 搡老熟女国产l中国老女人| 国产成人系列免费观看| a级毛片a级免费在线| www国产在线视频色| 两个人看的免费小视频| 国产午夜精品论理片| 啦啦啦免费观看视频1| 久久精品国产亚洲av高清一级| x7x7x7水蜜桃| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 日韩欧美精品v在线| 99久久无色码亚洲精品果冻| 级片在线观看| 久久婷婷成人综合色麻豆| 变态另类丝袜制服| 99久久精品国产亚洲精品| 老司机深夜福利视频在线观看| 999久久久国产精品视频| 亚洲中文av在线| 人妻久久中文字幕网| 身体一侧抽搐| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 黄色视频,在线免费观看| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 超碰成人久久| 精品人妻1区二区| 99国产精品一区二区蜜桃av| 欧美极品一区二区三区四区| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 久久天堂一区二区三区四区| 久久精品91无色码中文字幕| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 午夜福利欧美成人| 国产精品 国内视频| 天堂影院成人在线观看| 国产一级毛片七仙女欲春2| 长腿黑丝高跟| 亚洲人成伊人成综合网2020| 无限看片的www在线观看| 少妇粗大呻吟视频| 99精品欧美一区二区三区四区| 国产精华一区二区三区| 亚洲av电影不卡..在线观看| 国产精品98久久久久久宅男小说| 色在线成人网| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 精品免费久久久久久久清纯| 国产精品久久电影中文字幕| 中文资源天堂在线| 国产99久久九九免费精品| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 亚洲欧美精品综合久久99| 欧美日韩精品网址| 丰满的人妻完整版| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 欧美另类亚洲清纯唯美| www日本在线高清视频| 欧美又色又爽又黄视频| 搡老妇女老女人老熟妇| 一本精品99久久精品77| 国产av在哪里看| a级毛片在线看网站| 精品久久久久久久久久免费视频| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 99在线人妻在线中文字幕| aaaaa片日本免费| 亚洲色图av天堂| 国产精品一区二区三区四区久久| 午夜福利视频1000在线观看| 成人一区二区视频在线观看| 日韩欧美精品v在线| 一边摸一边抽搐一进一小说| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 国产精品免费视频内射| 亚洲成人中文字幕在线播放| 欧美在线一区亚洲| 国内精品久久久久久久电影| 免费无遮挡裸体视频| 国产黄a三级三级三级人| 免费看日本二区| 在线观看www视频免费| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 国产97色在线日韩免费| www日本在线高清视频| 国产主播在线观看一区二区| 国产欧美日韩一区二区精品| 欧美乱色亚洲激情| 亚洲五月天丁香| 成人亚洲精品av一区二区| 国产午夜福利久久久久久| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 露出奶头的视频| 午夜福利成人在线免费观看| 动漫黄色视频在线观看| 舔av片在线| 久久人妻av系列| 亚洲国产精品999在线| 日本一二三区视频观看| 在线国产一区二区在线| 国产成人系列免费观看| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 欧美色视频一区免费| 久久 成人 亚洲| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 午夜免费激情av| 免费观看精品视频网站| 一区二区三区高清视频在线| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 久久久国产成人精品二区| 亚洲精品在线美女| 天堂√8在线中文| 91麻豆av在线| 999精品在线视频| 午夜福利免费观看在线| 最新在线观看一区二区三区| 在线观看66精品国产| 色综合站精品国产| 国产片内射在线| 悠悠久久av| 日韩欧美免费精品| 久久热在线av| 女同久久另类99精品国产91| 国产精品爽爽va在线观看网站| 午夜老司机福利片| 日韩欧美在线二视频| 身体一侧抽搐| 制服丝袜大香蕉在线| 高潮久久久久久久久久久不卡| ponron亚洲| 99久久无色码亚洲精品果冻| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 欧美一区二区精品小视频在线| av欧美777| 亚洲成人久久爱视频| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 黄色视频不卡| 很黄的视频免费| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 啦啦啦观看免费观看视频高清| 2021天堂中文幕一二区在线观| 母亲3免费完整高清在线观看| 男女那种视频在线观看| 日本五十路高清| 男插女下体视频免费在线播放| 黄色a级毛片大全视频| 亚洲乱码一区二区免费版| av超薄肉色丝袜交足视频| 久久久久久久久中文| 精品乱码久久久久久99久播| 女人被狂操c到高潮| 亚洲精品在线美女| 黄色视频,在线免费观看| 亚洲av成人精品一区久久| 成人三级黄色视频| 给我免费播放毛片高清在线观看| 午夜日韩欧美国产| 亚洲美女视频黄频| 亚洲人与动物交配视频| 国产精品一区二区精品视频观看| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 久热爱精品视频在线9| 91成年电影在线观看| 欧美大码av| 亚洲成人精品中文字幕电影| 欧美日韩福利视频一区二区| 天天一区二区日本电影三级| 久久香蕉国产精品| 国产av一区在线观看免费| 日韩成人在线观看一区二区三区| 中国美女看黄片| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 国产av不卡久久| 九色国产91popny在线| 午夜a级毛片| 国产成人欧美在线观看| 悠悠久久av| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 国内揄拍国产精品人妻在线| 久久这里只有精品19| 午夜激情av网站| 国产三级黄色录像| 欧美极品一区二区三区四区| 999久久久国产精品视频| 国产成人精品无人区| 中文资源天堂在线| 国产精品一区二区三区四区久久| 最新在线观看一区二区三区| 一进一出抽搐gif免费好疼| 久久精品成人免费网站| 成人高潮视频无遮挡免费网站| АⅤ资源中文在线天堂| 欧美中文综合在线视频| 999久久久国产精品视频| 免费人成视频x8x8入口观看| 国产伦在线观看视频一区| 国产三级黄色录像| 两个人看的免费小视频| 2021天堂中文幕一二区在线观| 久久午夜亚洲精品久久| 欧美成人午夜精品| 极品教师在线免费播放| 最新美女视频免费是黄的| 午夜a级毛片| 午夜激情福利司机影院| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 男女之事视频高清在线观看| 精品国内亚洲2022精品成人| 国产不卡一卡二| aaaaa片日本免费| 日本免费一区二区三区高清不卡| 日本免费a在线| 人人妻人人看人人澡| 深夜精品福利| 午夜福利成人在线免费观看| 国产三级中文精品| 免费看十八禁软件| www日本在线高清视频| 宅男免费午夜| 久久久国产成人精品二区| 少妇粗大呻吟视频| 18美女黄网站色大片免费观看| 日韩欧美在线乱码| 黄色视频不卡| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 免费看a级黄色片| 久9热在线精品视频| 亚洲成人免费电影在线观看| 母亲3免费完整高清在线观看| 欧美高清成人免费视频www| 亚洲,欧美精品.| 女人被狂操c到高潮| 日韩欧美国产一区二区入口| 91国产中文字幕| 一本大道久久a久久精品| 91成年电影在线观看| 久久 成人 亚洲| 哪里可以看免费的av片| 观看免费一级毛片| 午夜免费观看网址| 午夜福利成人在线免费观看| 国产三级中文精品| 亚洲人成电影免费在线| ponron亚洲| 在线观看免费午夜福利视频| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 91av网站免费观看| 在线国产一区二区在线| 亚洲无线在线观看| 国产精品野战在线观看| 免费在线观看完整版高清| 欧美中文综合在线视频| 国产男靠女视频免费网站| 久久久久性生活片| av天堂在线播放| 国产97色在线日韩免费| 欧美一区二区精品小视频在线| 高清毛片免费观看视频网站| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 久久久久久久精品吃奶| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 免费观看人在逋| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 亚洲片人在线观看| 国产精品久久电影中文字幕| avwww免费| 国产区一区二久久| 人人妻人人澡欧美一区二区| x7x7x7水蜜桃| 国产av在哪里看| 一进一出抽搐动态| 午夜福利高清视频| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 国产精品98久久久久久宅男小说| а√天堂www在线а√下载| 国产精品亚洲美女久久久| 国产精品免费一区二区三区在线| 老司机福利观看| 五月伊人婷婷丁香| 亚洲一区高清亚洲精品| 亚洲精品一区av在线观看| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 国产精品影院久久| 国内精品久久久久久久电影| 波多野结衣高清无吗| 黄色片一级片一级黄色片| 人人妻人人澡欧美一区二区| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 人妻夜夜爽99麻豆av| 成年人黄色毛片网站| 我的老师免费观看完整版| 国产成人aa在线观看| 欧美又色又爽又黄视频| 免费在线观看亚洲国产| 欧美又色又爽又黄视频| 成人国语在线视频|