隱丹參酮基于JNK通路對過氧化氫致人晶狀體上皮細胞氧化損傷的保護作用及機制研究

摘 要：為探究隱丹參酮對過氧化氫（H2O2）誘導的人晶狀體上皮細胞（HLE-B3）對細胞氧化應激、增殖、凋亡以及c-Jun氨基末端蛋白激酶（JNK）通路的調控作用，體外培養(yǎng)HLE-B3細胞系，用100 μmol/L H2O2干預HLE-B3 24 h，再用不同濃度的隱丹參酮（2.5、5.0、10.0 μmol/L）分別處理后，根據(jù)HLE-B3細胞活力結果篩選最適隱丹參酮濃度。細胞再分為對照組（不做干預處理）、H2O2組（100 μmol/L H2O2處理）、隱丹參酮組（100 μmol/L H2O2+10.0 μmol/L隱丹參酮處理）、SP 600125組（100 μmol/L H2O2+20 μmol/L JNK信號通路抑制劑SP 600125處理）、抑制劑組（100 μmol/L H2O2+10.0 μmol/L隱丹參酮+20 μmol/L SP 600125處理）和激活劑組（100 μmol/L H2O2+10.0 μmol/L隱丹參酮+2 mg/L JNK信號通路激活劑茴香霉素處理），藥物干預處理均為24 h。細胞計數(shù)試劑盒-8（CCK-8）測定細胞活力；試劑盒法檢測超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）的含量；5-乙炔基-2′脫氧尿嘧啶核苷（EdU）法檢測細胞的增殖能力；Hoechst 33258染色試劑盒測定細胞凋亡能力；蛋白免疫印跡（Western blot）法測定細胞周期蛋白D1（CyclinD1）、半胱氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）及JNK通路相關蛋白表達水平。根據(jù)HLE-B3細胞活力結果選擇10.0 μmol/L隱丹參酮用于后續(xù)試驗。H2O2組SOD水平、增殖率和CyclinD1蛋白水平低于對照組（Plt;0.05），MDA水平、凋亡率、Caspase-3和磷酸化（p）-JNK蛋白水平高于對照組（Plt;0.05）；隱丹參酮組和SP 600125組顯著抑制了H2O2對HLE-B3細胞的上述作用（Plt;0.05）；與隱丹參酮組比較，抑制劑組增強了隱丹參酮在H2O2誘導的HLE-B3細胞中的作用（Plt;0.05），激活劑組則削弱了隱丹參酮在H2O2誘導的HLE-B3細胞中的作用（Plt;0.05）。隱丹參酮通過抑制JNK信號通路抑制H2O2誘導的HLE-B3氧化應激和凋亡，促進其增殖。

關鍵詞：白內障；人晶狀體上皮細胞；隱丹參酮；過氧化氫；c-Jun氨基末端激酶信號通路；氧化應激

中圖分類號：R774" " " " " " " " " " " " " 文獻標志碼：A" " " " " " " " "DOI：10.3969/j.issn.1007-7146.2025.01.011

Abstract： To explore the regulatory effects of cryptotanshinone on oxidative stress， proliferation， apoptosis and c-Jun N-termina kinase （JNK） pathway in human lens epithelial cells （HLE-B3） induced by hydrogen peroxide （H2O2）. HLE-B3 cell line was cultured in vitro， and HLE-B3 was treated with 100 μmol/L H2O2 for 24 h， and then treated with different concentrations of cryptotanshinone （2.5， 5.0， 10.0 μmol/L） respectively. The optimal concentration of cryptotanshinone was selected according to the results of HLE-B3 cell viability. Then the cells were divided into control group （no intervention）， H2O2 group （100 μmol/L H2O2 treatment）， cryptotanshinone group （100 μmol/L H2O2+10.0 μmol/L cryptotanshinone treatment）， and SP 600125 group （100 μmol/L H2O2+20 μmol/L JNK signaling pathway inhibitor SP 600125）， inhibitor group （100 μmol/L H2O2+10.0 μmol/L cryptotanshinone +20 μmol/L SP 600125） and activator group （100 μmol/L H2O2+10.0 μmol/L cryptotanshinone+2 mg/L anisomycin， JNK signaling pathway activator）， and drug interventions were performed for 24 hours. The contents of superoxide dismutase （SOD） and malonaldehyde （MDA） were detected by kit method. 5-ethynyl-2′-deoxyuridine （EdU） assay was used to detect cell proliferation. Hoechst 33258 staining kit was used to detect cell apoptosis. Western blot （WB） was used to detect the expression of CyclinD1， Caspase-3 and JNK pathway-related proteins. According to the results of HLE-B3 cell viability， 10.0 μmol/L cryptotanshinone was selected for subsequent experiments. SOD level， proliferation rate and CyclinD1 protein level in H2O2 group were lower than those in control group （Plt;0.05）， MDA level， apoptosis rate， Caspase-3 and phosphorylation （p） -JNK protein levels were higher than those in control group （Plt;0.05）. Cryptotanshinone group and SP 600125 group significantly inhibited the above effects of H2O2 on HLE-B3 cells （Plt;0.05）. Compared with cryptotanshinone group， inhibitor group enhanced the effect of cryptotanshinone on H2O2-induced HLE-B3 cells （Plt;0.05）， and activator group weakened the effect of cryptotanshinone on H2O2-induced HLE-B3 cells （Plt;0.05）. Cryptotanshinone inhibits H2O2-induced oxidative stress and apoptosis of HLE-B3 by inhibiting JNK signaling pathway， and promotes its proliferation.

白內障是一種常見的眼部疾病，可以引起患者視力障礙，嚴重時會導致失明，且當前我國白內障發(fā)病具有老齡化趨勢，氧化應激損傷可改變晶狀體細胞膜的通透性，使細胞離子失調，增加其氧化程度，引起晶狀體混濁［1-2］。雖然手術可以治療白內障，但是如果錯過白內障的最佳手術時期，會導致視力終生受損，甚至會引發(fā)前房出血、后囊膜渾濁及眼內炎等并發(fā)癥［3-4］。因此，尋找有效預防和治療白內障的方法具有重要意義。中醫(yī)認為白內障的病機為腎陽不足、脾虛、精血虧損，并認為“虛”和“淤”是該病發(fā)生的主要致病因素，應采用滋補肝腎和活血化瘀等方式治療［5］。隱丹參酮是中藥丹參的有效活性成分，有活血化瘀功效，具有抗氧化應激、抗炎、抗腫瘤等藥理活性。有研究顯示，隱丹參酮通過抗氧化對脂多糖誘導的小鼠抑郁癥和卷煙誘導的小鼠氣道炎癥均具有一定的治療作用［6-7］。但是關于隱丹參酮的抗氧化應激作用及通過抗氧化作用治療白內障的報道尚未見到。c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）信號通路是一種由一系列內在和外在的應激源所誘發(fā)的應激活化蛋白激酶途徑，可以調控細胞增殖、凋亡和氧化應激等過程［8］。近年來研究證實，JNK通路可通過調控多種生化功能參與白內障的發(fā)生發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，紫外線B通過調控JNK途徑影響晶狀體上皮細胞的凋亡［9］。另有研究顯示，隱丹參酮可通過調控JNK通路改善腦缺血再灌注損傷神經(jīng)元細胞凋亡［10］。但是隱丹參酮與JNK信號通路之間的關系在白內障疾病中尚未被揭示。過氧化氫（hydrogen peroxide，H2O2）被廣泛用來建立細胞氧化損傷模型［11］，基于此，本研究利用H2O2誘導HLE-B3細胞構建白內障晶狀體上皮細胞損傷模型，并探討隱丹參酮是否可以通過調控JNK通路而減輕人晶狀體上皮細胞氧化損傷程度，為白內障疾病的相關治療提供體外數(shù)據(jù)支持。

1 材料與方法

1.1 細胞來源、主要試劑與儀器

人晶狀體上皮細胞HLE-B3購自廈門逸漠生物科技有限公司。隱丹參酮（美國Sigma公司，純度≥98%），H2O2（北京索萊寶科技有限公司），JNK通路抑制劑SP 600125［12］、激活劑茴香霉素［13］（武漢博歐特生物科技有限公司，純度≥98%），1%青霉素-鏈霉素，4%多聚甲醛、牛血清白蛋白（bovine serum albumin，BSA）（上海源葉生物科技有限公司），TritonX-100（北京索萊寶生物科技有限公司），細胞計數(shù)試劑盒-8（cell count kit -8，CCK-8）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）檢測試劑盒（蘇州新賽美生物科技有限公司），5-乙炔基-2′-脫氧尿苷（EdU）試劑盒（武漢巴菲爾生物技術服務有限公司），Hoechst 33258染色試劑盒（北京索萊寶科技有限公司），鼠抗人周期蛋白D1（CyclinD1）、半胱氨酸蛋白酶-3（cysteine proteinase-3，Caspase-3）、JNK、磷酸化（p）-JNK、β-actin一抗及山羊抗鼠IgG抗體（堿性磷酸酶）二抗均來源于武漢艾美捷科技有限公司。完全培養(yǎng)基：10%胎牛血清（fetal bovine serum，F(xiàn)BS）+DMEM（美國Hyclone公司）。二氧化碳培養(yǎng)箱（上海一恒公司，型號：BPN-80CRH），倒置熒光顯微鏡（上海無陌光學儀器有限公司，型號：WMS-1033），酶標儀（美國Billerica公司，型號：Multiskan Ascent），凝膠成像系統(tǒng)（上海金鵬分析儀器有限公司，型號：ZF-288）。

1.2 方法

1.2.1 HLE-B3細胞培養(yǎng)

復蘇液氮保存的HLE-B3細胞，將HLE-B3細胞接種至含完全培養(yǎng)基（含100 U/mL青霉素和100 μg/mL鏈霉素）的T25瓶中，在37℃、5% CO2、70%～80%濕度條件下培養(yǎng)，當細胞密度≥80%時進行傳代培養(yǎng)。

1.2.2 分組及給藥

用100 μmol/L H2O2刺激24 h構建體外氧化應激模型，再用不同濃度的2.5、5.0、10.0 μmol/L隱丹參酮處理24 h后，用CCK-8檢測HLE-B3細胞活力，根據(jù)試驗結果選出10.0 μmol/L隱丹參酮為最佳濃度。將細胞再分為對照組、H2O2組、隱丹參酮組、SP 600125組、抑制劑組和激活劑組。對照組不做干預；H2O2組是用100 μmol/L H2O2處理24 h；隱丹參酮組是先用100 μmol/L H2O2處理24 h，再加入10.0 μmol/L隱丹參酮處理24 h；SP 600125組先用100 μmol/L H2O2處理24 h，再加入20 μmol/L SP 600125處理24 h；抑制劑組是在隱丹參酮組的基礎上加入20 μmol/L SP 600125；激活劑組是在隱丹參酮組的基礎上加入2 mg/L JNK信號通路激活劑茴香霉素，藥物干預處理24 h。另設空白組不做處理。每組設置3個復孔，后置于37℃、5% CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。

1.2.3 細胞活力檢測

將HLE-B3細胞用含10% FBS的培養(yǎng)基重懸后，接種至96孔板（接種密度為每孔1×104個細胞）。各組參考1.2.2進行不同濃度隱丹參酮處理后，將各個處理孔加入CCK-8工作液（每孔10 μL），孵育2 h。最后，將96孔板置于酶標儀上，記錄每個處理孔在450 nm處的光密度（optical density，OD）值，試驗組OD值與對照組OD值的百分比即為細胞活力（%）。

1.2.4 氧化應激因子水平檢測

干預24 h的細胞，取細胞上清液，分別遵循SOD和MDA試劑盒說明書操作步驟，測定細胞氧化應激因子SOD和MDA的表達情況。

1.2.5 細胞增殖能力檢測

將干預24 h的各組細胞，進行EdU處理，每組設置3個復孔，按照試劑盒說明書對待測細胞進行固定、EdU染色。Hoechst 33342（Hoechst）染色裝片之后在倒置熒光顯微鏡下（10×）隨機選取3個不同的視野進行拍照、計數(shù)，計算Hoechst陽性細胞與EdU陽性細胞的個數(shù)，細胞增殖率以EdU陽性細胞數(shù)（紅色）占總細胞數(shù)（藍色）的百分比表示。

1.2.6 細胞凋亡能力檢測

將細胞接種于24孔板，當細胞密度達到80%時，接受藥物處理；24 h后，細胞與體積分數(shù)為10%的Hoechst 33258工作液避光孵育10 min。在熒光顯微鏡下觀察Hoechst 33258熒光信號并拍照。高強藍色信號為凋亡細胞，低弱藍色信號為正常細胞。細胞凋亡率為凋亡細胞數(shù)占總細胞數(shù)的百分比。

1.2.7 CyclinD1、Caspase-3和JNK信號通路關鍵蛋白水平檢測

細胞按照1×105個/孔接種于6孔板中。各組按照1.2.2進行處理后，收集細胞并置于冰上裂解，提取蛋白，定量并上樣，進行凝膠電泳，轉膜，利用脫脂牛奶法進行膜封閉，接著加入一抗［CyclinD1、Caspase-3、JNK、p-JNK及β-actin］，4℃的條件下進行過夜處理，加入二抗后室溫孵育2 h，洗滌后加入顯影液，拍照記錄（凝膠成像系統(tǒng)）。蛋白灰度用Image-J圖像分析軟件來確定，內參為β-actin，計算目的蛋白相對表達量。

1.3 統(tǒng)計學分析

符合正態(tài)分布的計量資料表示及檢測方法：利用單因素方差分析進行多組間比較，利用Dunnett’s t檢驗進行兩組間比較，數(shù)據(jù)用平均值±標準差（x±s）表示，統(tǒng)計分析與作圖使用SPSS 25.0、GraphPad Prism 8軟件，Plt;0.05代表差異顯著。

2 結果與分析

2.1 隱丹參酮濃度篩選試驗

由圖1可見，H2O2組細胞活力低于對照組（Plt;0.05），5.0、10.0 μmol/L隱丹參酮組細胞活力高于H2O2組（Plt;0.05）。鑒于在10.0 μmol/L濃度的隱丹參酮處理后，H2O2誘導下的HLE-B3細胞活力恢復效果最好，所以選擇10.0 μmol/L為隱丹參酮最適濃度用于后續(xù)試驗。

2.2 各組HLE-B3細胞氧化應激因子表達水平的比較

藥物干預處理24 h，試驗結果顯示（圖2）：H2O2組細胞抑氧化應激因子SOD水平低于對照組（Plt;0.05），促氧化應激因子MDA水平高于對照組（Plt;0.05）；隱丹參酮組和SP 600125組細胞SOD水平高于H2O2組（Plt;0.05），MDA水平低于H2O2組（Plt;0.05）；抑制劑組細胞SOD水平高于隱丹參酮組（Plt;0.05），MDA水平低于隱丹參酮組（Plt;0.05），激活劑組SOD水平低于隱丹參酮組（Plt;0.05），MDA水平高于隱丹參酮組（Plt;0.05）。

2.3 各組HLE-B3細胞增殖能力的比較

如圖3所示：H2O2組細胞增殖率低于對照組（Plt;0.05）；隱丹參酮組和SP 600125組細胞增殖率高于H2O2組（Plt;0.05）；抑制劑組細胞增殖率高于隱丹參酮組（Plt;0.05），激活劑組細胞增殖率低于隱丹參酮組（Plt;0.05）。

2.4 各組HLE-B3細胞凋亡能力的比較

藥物干預24 h，試驗結果顯示（圖4）：H2O2組細胞凋亡率高于對照組（Plt;0.05）；隱丹參酮組和SP 600125組細胞凋亡率低于H2O2組（Plt;0.05）；抑制劑組細胞凋亡率低于隱丹參酮組（Plt;0.05），激活劑組細胞凋亡率顯著高于隱丹參酮組（Plt;0.05）。

2.5 各組HLE-B3細胞CyclinD1和Caspase-3蛋白表達水平的比較

藥物干預24 h，試驗結果顯示（圖5）：與對照組比較，H2O2組細胞CyclinD1蛋白相對表達量顯著降低（Plt;0.05），Caspase-3蛋白相對表達量顯著升高（Plt;0.05）；隱丹參酮組和SP 600125組細胞CyclinD1蛋白水平高于H2O2組（Plt;0.05），Caspase-3蛋白水平低于H2O2組（Plt;0.05）；抑制劑組CyclinD1蛋白水平高于隱丹參酮組（Plt;0.05），Caspase-3蛋白水平低于隱丹參酮組（Plt;0.05）；激活劑組CyclinD1蛋白水平低于隱丹參酮組（Plt;0.05），Caspase-3蛋白水平高于隱丹參酮組（Plt;0.05）。

2.6 各組HLE-B3細胞JNK通路蛋白表達水平比較

圖6顯示：H2O2組細胞p-JNK水平高于對照組（Plt;0.05）；隱丹參酮組和SP 600125組p-JNK水平低于H2O2組（Plt;0.05）；抑制劑組p-JNK水平低于隱丹參酮組（Plt;0.05），激活劑組p-JNK水平高于隱丹參酮組（Plt;0.05）。

3 討論

白內障是全球首位致盲性眼病，目前，手術治療作為其唯一的治愈手段，存在療效不佳、并發(fā)癥、預后不良等許多局限性，已不能滿足當前社會需求［14］。因此，研究白內障發(fā)病機制，找尋白內障潛在的治療藥物一直是研究的熱點。Ran等［15］利用H2O2刺激人晶狀體上皮細胞誘導其氧化損傷和凋亡增加，致使晶狀體上皮細胞功能受損。本研究利用一樣的細胞模型發(fā)現(xiàn)，100 μmol/L H2O2能顯著抑制HLE-B3細胞活力、增殖、CyclinD1蛋白和SOD水平，增加MDA水平、凋亡率和Caspase-3蛋白水平，說明100 μmol/L H2O2刺激能誘導HLE-B3細胞氧化應激和凋亡，抑制其細胞活性和增殖，提示模型構建成功。

隱丹參酮具有活血化瘀的功效，是動物體內重要的抗氧化劑［16-17］。本研究發(fā)現(xiàn)，10.0 μmol/L隱丹參酮干預能恢復H2O2刺激對HLE-B3細胞活性的抑制，提高其生存能力，并能促進SOD水平、增殖率和CyclinD1蛋白相對表達水平，抑制MDA水平、凋亡率和Caspase-3蛋白相對表達水平。本文顯示，隱參酮是通過增加細胞活力和增殖，抑制其氧化應激反應和凋亡來緩解H2O2刺激對HLE-B3細胞造成的損傷。

JNK信號通路可以調控真核細胞非生物和生物氧化應激反應［18］。有研究發(fā)現(xiàn)，補青顆粒聯(lián)合石決明水提液可通過抑制視網(wǎng)膜JNK磷酸化，調節(jié)氧化應激反應水平［19］。本研究發(fā)現(xiàn)，隱丹參酮也通過負調控JNK通路磷酸化抑制白內障相關的人晶狀體上皮細胞氧化損傷，具體的試驗數(shù)據(jù)是p-JNK蛋白表達水平在H2O2誘導HLE-B3細胞中顯著升高，且隱丹參酮干預能抑制H2O2環(huán)境下HLE-B3細胞的p-JNK表達水平。以上結果說明，隱丹參酮緩解H2O2刺激對HLE-B3細胞造成的損傷依賴于對JNK通路信號的抑制作用。

綜上所述，隱丹參酮能促進H2O2誘導的HLE-B3細胞增殖，抑制其氧化應激和凋亡，而這種保護作用很可能與阻滯JNK通路信號轉導相關。但是本研究僅選擇了對JNK信號通路進行相關研究，是否對HLE-B3細胞其他信號通路也產生影響有待進一步研究。

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收稿日期：2024-03-05；修回日期：2024-04-30。

基金項目：河北省衛(wèi)生健康委員會醫(yī)學科學研究課題計劃項目（20250220）；河北省衛(wèi)生健康委醫(yī)學科學研究課題計劃項目（20191477）。

*通信作者：李亞楠，主治醫(yī)師，主要從事白內障等相關研究。