活動(dòng)性結(jié)核病合并急性肺血栓栓塞癥的影響因素分析

摘要：目的 分析活動(dòng)性結(jié)核?。ˋTB）合并急性肺血栓栓塞癥（APTE）患者的影響因素，以便早期干預(yù)患者病情進(jìn)展，改善預(yù)后。方法 以121例ATB患者為研究對(duì)象，經(jīng)CT肺動(dòng)脈造影（CTPA）確診APTE的41例為ATB+APTE組，80例ATB患者為ATB組。收集并分析2組患者的一般資料，結(jié)核病變部位及耐藥情況、臨床表現(xiàn)和入院后首次實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的差異，采用多因素Logistic回歸分析ATB患者并發(fā)APTE的影響因素，選取差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的連續(xù)性指標(biāo)繪制受試者工作特征（ROC）曲線(xiàn)，評(píng)估預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果 與ATB組相比，ATB+APTE組年齡大，Padua評(píng)分、紅細(xì)胞分布寬度（RDW）、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）、D-二聚體（D-D）水平升高，咳嗽、咳痰比例增加，二氧化碳分壓、血紅蛋白（Hb）及白蛋白（Alb）水平降低（P＜0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示較高的Padua評(píng)分、RDW及D-D是ATB合并APTE的危險(xiǎn)因素。RDW及D-D預(yù)測(cè)ATB合并APTE的曲線(xiàn)下面積分別為0.657（95%CI：0.549～0.764）和0.889（95%CI：0.827～0.951）。結(jié)論 對(duì)于ATB患者，當(dāng)咳痰頻率增加，Padua評(píng)分、RDW及D-D升高時(shí)，合并APTE的風(fēng)險(xiǎn)增加，須警惕APTE事件的發(fā)生。

關(guān)鍵詞：結(jié)核，肺；肺栓塞；影響因素分析

中圖分類(lèi)號(hào)：R521.9 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.11958/20241508

Analysis of related influencing factors of active tuberculosis complicated with acute

pulmonary thromboembolism

JIA Yue1， YU Hongzhi2△

1 Haihe Clinical School， Tianjin Medical University， Tianjin Institute of Respiratory Diseases，TCM Key Research Laboratory for Infectious Disease Prevention for State Administration of Traditional Chinese Medicine， Tianjin 303500， China; 2 Department of Respiratory， Tianjin Haihe Hospital， Tianjin Institute of Respiratory Diseases， TCM Key Research Laboratory for Infectious Disease Prevention for State Administration of Traditional Chinese Medicine

△Corresponding Author E-mail： 13512205663@163.com

Abstract： Objective To analyze the factors affecting patients with active tuberculosis （ATB） combined with acute pulmonary thromboembolism （APTE）， in order to intervene the progression of the patients' disease early and improve the prognosis. Methods A total of 121 patients with ATB were studied. Forty-one cases with APTE diagnosed by CT pulmonary arteriography （CTPA） were in the ATB+APTE group， and 80 patients with ATB were in the ATB group. The general data of the two groups were collected and analyzed， including the differences in TB lesion sites and drug resistance， clinical manifestations and first laboratory indexes after admission. The influencing factors of ATB patients with concurrent APTE were analyzed by multifactorial Logistic regression， and continuous indexes with significant differences were selected， and the subjects' work characteristics （ROC） curves were plotted to assess the predictive value. Results Compared with the ATB group， patients in the ATB+APTE group were older， and Padua scores were higher， red blood cell distribution width （RDW）， neutrophil-to-lymphocyte ratio （NLR）， D-dimer were higher， the proportion of cough and expectoration increased and levels of partial pressure of carbon dioxide， hemoglobin （Hb）， and albumin were lower （P＜0.05）. Multifactorial Logistic regression analysis showed that higher Padua score， RDW and D-dimer were risk factors for patients with ATB combined with APTE， and the predicted area under the curve （AUC） for ATB combined with APTE were 0.657 （95%CI： 0.549-0.764） and 0.889 （95%CI： 0.827-0.951） for RDW and D-dimer， respectively. Conclusion In patients with ATB， the risk of combined APTE is increased with increased frequency of sputum and elevated Padua score， RDW and D-dimer， alerting to the development of APTE events.

Key words： tuberculosis， pulmonary; pulmonary embolism; root cause analysis

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的慢性傳染病。2023年全球共新發(fā)結(jié)核病患者1 080萬(wàn)人，死亡125萬(wàn)人［1］，結(jié)核病重返全球單一傳染病死因首位。肺栓塞（PE）指來(lái)自靜脈系統(tǒng)或右心的血栓阻塞肺動(dòng)脈主干或分支，引起肺循環(huán)障礙的臨床和病理生理綜合征，急性肺血栓栓塞癥（APTE）為其中的最常見(jiàn)類(lèi)型。APTE屬于內(nèi)科急重癥，已成為我國(guó)常見(jiàn)心血管疾病，臨床表現(xiàn)多為非特異性，全世界APTE的年發(fā)病率約為100/10萬(wàn)［2］?；顒?dòng)性結(jié)核?。ˋTB）是結(jié)核病的一種，慢性感染可以使血液系統(tǒng)出現(xiàn)高凝狀態(tài)，增加APTE的發(fā)生率［3］。目前缺乏對(duì)ATB合并APTE患者的臨床特征及影響因素分析，由于缺乏對(duì)ATB合并APTE患者的早期識(shí)別，導(dǎo)致這類(lèi)患者預(yù)后較差。本文旨在分析ATB合并APTE患者的影響因素，以便早期干預(yù)病情進(jìn)展，改善患者預(yù)后。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性收集2014年1月—2022年1月于天津市海河醫(yī)院首次就診并住院的ATB患者121例，根據(jù)CT肺動(dòng)脈造影（CTPA）結(jié)果分為ATB+APTE組（41例）及ATB組（80例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）ATB診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《WS 288-2017肺結(jié)核診斷》，具有ATB的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)，并且滿(mǎn)足下列條件之一，①痰或支氣管灌洗液、胸腔積液、腹腔積液、尿液抗酸染色、分枝桿菌培養(yǎng)或分子生物學(xué)檢測(cè)陽(yáng)性；②通過(guò)腹腔鏡、氣管鏡或肺組織活檢支持ATB的診斷。（2）ATB+APTE組所有患者均滿(mǎn)足《2019年ESC急性肺血栓栓塞癥診斷和治療指南》中急性肺動(dòng)脈栓塞的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)CTPA確診。（3）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院前已接受抗凝治療。（2）既往存在靜脈血栓栓塞癥（VTE）病史。（3）妊娠、嚴(yán)重肝腎功能不全、造影劑過(guò)敏及嚴(yán)重甲狀腺功能亢進(jìn)。（4）入院時(shí)正在使用類(lèi)固醇激素。本研究得到天津市海河醫(yī)院倫理審查委員會(huì)的批準(zhǔn)（2024HHWZ-002），本研究屬于回顧性研究，受試者豁免知情同意。

1.2 方法

1.2.1 一般臨床資料 收集2組患者的年齡、性別、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、冠心病、慢性肺部疾病、癌癥、細(xì)菌性肺炎、真菌性肺炎、Padua評(píng)分、二氧化碳分壓［p（CO2）］、動(dòng)脈血?dú)夥治?。慢性肺部疾病包括慢性阻塞性肺疾病、間質(zhì)性肺疾病、支氣管哮喘［4］。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)收集 收集患者入院后首次化驗(yàn)結(jié)果，指標(biāo)包括紅細(xì)胞分布寬度（RDW）、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、血紅蛋白（Hb）、白蛋白（Alb）、D-二聚體（D-D）。

1.2.3 肺結(jié)核病臨床情況 收集患者結(jié)核病變部位、可獲得的耐藥情況以及咳嗽、咳痰、胸痛、咯血的情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 27.0和Graphpad Pism 9.5軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析及繪圖。非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，篩選出獨(dú)立影響因素，對(duì)于差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的連續(xù)性指標(biāo)，繪制受試者工作特征（ROC）曲線(xiàn)，計(jì)算曲線(xiàn)下面積（AUC）、截?cái)嘀怠⒚舾卸燃疤禺惗?。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ATB合并APTE患者的臨床特征分析

2.1.1 2組一般資料及治療耐藥情況比較 與ATB組相比，ATB+APTE組的年齡及Padua評(píng)分升高，" " " p（CO2）降低（P＜0.05）；2組在吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、冠心病、癌癥、慢性肺部疾病、細(xì)菌性肺炎、真菌性肺炎、結(jié)核病變部位及耐藥情況方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。ATB+APTE組單純肺結(jié)核39例（包括繼發(fā)性肺結(jié)核24例，繼發(fā)性肺結(jié)核合并結(jié)核性胸膜炎4例，繼發(fā)性肺結(jié)核合并支氣管結(jié)核8例，繼發(fā)性肺結(jié)核合并血行播散性肺結(jié)核3例），合并肺外結(jié)核2例（包括繼發(fā)性肺結(jié)核合并腸結(jié)核1例，繼發(fā)性肺結(jié)核合并腹腔結(jié)核1例）；ATB組單純肺結(jié)核76例（包括繼發(fā)性肺結(jié)核48例，繼發(fā)性肺結(jié)核合并結(jié)核性胸膜炎11例，繼發(fā)性肺結(jié)核合并支氣管結(jié)核17例），合并肺外結(jié)核4例（包括繼發(fā)性肺結(jié)核合并淋巴結(jié)結(jié)核3例，繼發(fā)性肺結(jié)核合并腹腔結(jié)核1例）。在可獲得的藥敏結(jié)果中，ATB+APTE組30例，其中利福平耐藥2例，異煙肼耐藥1例，兩者均耐藥2例。ATB組64例，其中利福平耐藥4例，異煙肼耐藥1例，兩者均耐藥4例，2組耐藥率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。[組別 n 男性 年齡/歲 吸煙 飲酒 Padua評(píng)分 ATB組 80 53（66.3） 57（42，67） 38（47.5） 20（25.0） 1（0，1） ATB+APTE組 41 28（68.3） 68（52，74） 18（43.9） 5（12.2） 2（1，5） χ2或Z 0.051 2.736＊ 0.141 2.711 5.016＊＊ ][組別 p（CO2）/mmHg 高血壓 糖尿病 冠心病 ATB組 38.1（35.3，41.2） 13（16.3） 23（28.8） 10（12.5） ATB+APTE組 34.6（30.3，37.7） 5（12.2） 10（24.4） 10（24.4） Z或χ2 4.444＊＊ 0.352 0.260 2.778 ][組別 慢性肺部疾病 癌癥 細(xì)菌性肺炎 真菌性肺炎 ATB組 7（8.8） 0 54（67.5） 5（6.3） ATB+APTE組 1（2.4） 1（2.4） 30（73.2） 1（2.4） χ2 0.876 0.117 0.411 0.222 ][Tab.1 Comparison of general information between the two groups

2.2 ATB合并APTE的獨(dú)立影響因素的分析 匯總2組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)，以是否合并APTE為因變量（否=0，是=1），以年齡、p（CO2）、Padua評(píng)分、咳嗽（否=0，是=1）、咳痰（否=0，是=1）、RDW、NLR、Hb、Alb、D-D為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，咳痰、較高的Padua評(píng)分、RDW和D-D升高為ATB合并APTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表5。選取其中的連續(xù)型變量RDW及D-D繪制ROC曲線(xiàn)，見(jiàn)表6、圖1。

3 討論

結(jié)核可導(dǎo)致患者APTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高，一篇系統(tǒng)綜述分析了16 190例ATB患者，ATB患者APTE發(fā)生率為5.8%，遠(yuǎn)高于普通人群APTE的發(fā)病率（0.06%～0.12%）［5］。目前認(rèn)為結(jié)核通過(guò)影響血栓形成三要素（高凝狀態(tài)、內(nèi)皮損傷、血液淤滯）導(dǎo)致APTE形成，抗結(jié)核藥物利福平也可導(dǎo)致患者高凝狀態(tài)［6］，形成血栓脫落后導(dǎo)致APTE。由于APTE發(fā)病較為隱匿，且多無(wú)特異性，臨床醫(yī)生容易漏診，本研究分析ATB合并APTE的臨床特征及影響因素，從而對(duì)該類(lèi)人群早期識(shí)別及干預(yù)。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ATB合并APTE患者中位年齡為68歲，高齡是血栓形成較普遍的危險(xiǎn)因素，40歲以上人群每增加10歲，APTE風(fēng)險(xiǎn)升高100%［7］。本研究結(jié)果顯示，ATB合并APTE時(shí)患者以咳嗽、咳痰、胸痛及咯血為主，臨床表現(xiàn)多無(wú)特異性，其中咳嗽、咳痰在這類(lèi)患者中最為多見(jiàn)，這與既往研究結(jié)果相符［8］。當(dāng)ATB合并APTE時(shí)，咳痰頻率顯著增加，分析可能是由于APTE時(shí)血栓阻塞肺動(dòng)脈引發(fā)炎癥及壞死或者合并APTE患者結(jié)核的炎癥程度更重，導(dǎo)致滲出物及壞死組織較多，刺激機(jī)體咳嗽、咳痰頻率增加。高中性粒細(xì)胞或低淋巴細(xì)胞與結(jié)核預(yù)后不良有關(guān)［9］。NLR是臨床上較為容易測(cè)量的指標(biāo)，其升高與結(jié)核性腦膜炎患者的嚴(yán)重程度有關(guān)，反映持續(xù)炎癥與細(xì)菌清除障礙［10］。結(jié)核患者發(fā)生靜脈栓塞的風(fēng)險(xiǎn)與結(jié)核嚴(yán)重程度有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，NLR在ATB合并APTE人群中顯著升高，由于既往缺乏相關(guān)研究，考慮這類(lèi)患者結(jié)核的炎癥程度更重，而炎癥與血栓形成密切相關(guān)。然而，經(jīng)多因素Logistic回歸分析顯示NLR不是ATB合并APTE的獨(dú)立影響因素。由于NLR本身還受多種因素影響，如創(chuàng)傷、局部或全身感染、急性冠脈綜合征、腫瘤等，因此嚴(yán)格控制這些混雜因素可能會(huì)得出新的結(jié)論。

多因素Logistic回歸分析顯示，Padua評(píng)分、RDW及D-D是ATB患者合并APTE的獨(dú)立影響因素。Padua評(píng)分主要用于評(píng)估內(nèi)科住院患者VTE的風(fēng)險(xiǎn)程度，一項(xiàng)針對(duì)37例結(jié)核合并VTE患者的研究發(fā)現(xiàn)，Padua模型能夠預(yù)測(cè)29.7%的評(píng)分gt;4的病例［11］。可見(jiàn)較高的Padua評(píng)分是ATB合并APTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；然而單純的Padua評(píng)分不能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)ATB發(fā)生APTE的風(fēng)險(xiǎn)，采用常規(guī)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)可能導(dǎo)致臨床醫(yī)生的漏診和患者病情延誤，由此也進(jìn)一步證實(shí)了結(jié)核是血栓形成的影響因素，應(yīng)被納入血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

RDW是反映紅細(xì)胞體積大小異質(zhì)性的一項(xiàng)參數(shù)，已經(jīng)被用作心血管及血栓性疾病的預(yù)測(cè)工具［12-13］。RDW升高是非誘發(fā)性靜脈栓塞事件的獨(dú)立影響因素［14］，較高的RDW與APTE的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)［15］。本研究顯示，較高水平的RDW是ATB合并APTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。分析其原因：一方面APTE導(dǎo)致機(jī)體缺氧，刺激促紅細(xì)胞生成素增加，促進(jìn)骨髓生成紅細(xì)胞；此外，氧化應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致紅細(xì)胞破壞增加［16］；紅細(xì)胞體積異質(zhì)性增加會(huì)導(dǎo)致血流減慢、血液黏附［17］，血細(xì)胞與內(nèi)皮接觸增多會(huì)活化血小板及纖維蛋白原而致血栓形成［18］。另一方面原因可能是ATB合并APTE患者的結(jié)核炎癥程度更重，炎性指標(biāo)升高，RDW與C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率分級(jí)相關(guān)［16］，炎癥造成紅細(xì)胞成熟障礙，導(dǎo)致較高的RDW。本研究結(jié)果顯示，當(dāng)RDW為14.5%時(shí)，敏感度為43.9%，特異度為85.9%，因此當(dāng)ATB患者RDW＞14.5%時(shí)，須及時(shí)進(jìn)行血栓的篩查，警惕APTE的發(fā)生。

D-D是纖維蛋白原經(jīng)纖維蛋白溶解酶水解的一種特異性降解產(chǎn)物，反映機(jī)體纖維蛋白溶解系統(tǒng)增強(qiáng)與血液的高凝狀態(tài)。結(jié)核分枝桿菌感染導(dǎo)致患者體內(nèi)促凝物質(zhì)（如凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物、D-D和纖維蛋白原）增多［19-20］。本研究結(jié)果顯示ATB合并APTE患者D-D進(jìn)一步升高，由此說(shuō)明該類(lèi)患者體內(nèi)高凝狀態(tài)更嚴(yán)重，更容易導(dǎo)致血栓形成。較高的D-D是ATB合并APTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。根據(jù)D-D繪制ROC曲線(xiàn)，AUC為0.889，當(dāng)截?cái)嘀禐? " " " " " " " "2 420 μg/L時(shí)，敏感度為85.4%，特異度為82.1%。因此當(dāng)ATB患者D-D大于2 420 μg/L時(shí)，須警惕APTE事件的發(fā)生。

綜上所述，結(jié)核患者發(fā)生靜脈栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)增加，對(duì)于ATB患者，在原有疾病基礎(chǔ)上，出現(xiàn)咳痰頻率增加，Padua評(píng)分、RDW、D-D升高時(shí)，須警惕APTE事件的發(fā)生并及時(shí)進(jìn)行篩查。然而本研究為單中心、回顧性研究，選擇偏倚無(wú)法避免，且樣本量較少，后期將進(jìn)行多中心、大樣本的前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步探索潛在的影響因素。

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（2024-10-10收稿 2024-12-06修回）

（本文編輯 胡小寧）