肺炎支原體感染復(fù)發(fā)喘息患兒血清EDN、IL-13、TGF-β1水平及危險(xiǎn)因素分析

摘要：目的 探討肺炎支原體（MP）感染復(fù)發(fā)喘息患兒血清嗜酸性粒細(xì)胞來(lái)源神經(jīng)毒素（EDN）、白細(xì)胞介素" "（IL）-13、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-β1水平并分析MP感染復(fù)發(fā)喘息的危險(xiǎn)因素。方法 80例MP感染的患兒根據(jù)既往有無(wú)MP感染伴喘息病史分為MP感染復(fù)發(fā)喘息組（復(fù)發(fā)喘息組）45例和MP感染無(wú)喘息組（無(wú)喘息組）35例，選取同期支氣管哮喘急性發(fā)作的患兒35例為哮喘組。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定EDN、IL-13、TGF-β1水平。多因素Logistic回歸分析影響MP感染復(fù)發(fā)喘息的危險(xiǎn)因素，受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)估EDN、IL-13、TGF-β1對(duì)MP感染復(fù)發(fā)喘息的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果 與無(wú)喘息組比較，復(fù)發(fā)喘息組、哮喘組EDN、IL-13、TGF-β1水平均較高（P＜0.05），哮喘組與復(fù)發(fā)喘息組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。單因素分析顯示，復(fù)發(fā)喘息組的出生體質(zhì)量低于無(wú)喘息組，特應(yīng)性體質(zhì)、一二級(jí)親屬過(guò)敏史、煙霧接觸、住院時(shí)間≥7 d比例高于無(wú)喘息組（P＜0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示，EDN、IL-13、TGF-β1水平升高及特應(yīng)性體質(zhì)、煙霧接觸是MP感染復(fù)發(fā)喘息的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。ROC曲線結(jié)果顯示，EDN、IL-13、TGF-β1及三者聯(lián)合預(yù)測(cè)MP感染復(fù)發(fā)喘息的曲線下面積（AUC）分別為0.688、0.662、0.689和0.765，聯(lián)合預(yù)測(cè)效能最高。結(jié)論 MP感染復(fù)發(fā)喘息患兒血清EDN、IL-13、TGF-β1水平升高，三者可預(yù)測(cè)MP感染后患兒復(fù)發(fā)喘息，為臨床干預(yù)提供指導(dǎo)。

關(guān)鍵詞：肺炎支原體；嗜酸細(xì)胞源神經(jīng)毒素；轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1；白細(xì)胞介素13；兒童；喘息

中圖分類號(hào)：R725.62 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.11958/20241823

Abstract： Objective To investigate serum levels of eosinophilic neurotoxin （EDN）， interleukin （IL）-13 and transforming growth factor （TGF）-β1 in children with recurrent wheezing of mycoplasma pneumoniae （MP） infection and analyze risk factors of recurrent wheezing with MP infection. Methods A total of 80 children with MP infection were divided into the MP infection recurrence wheezing group （45 cases） and the MP infection non-wheezing group （35 cases） according to the previous history of MP infection with wheezing， and 35 children with acute attacks of bronchial asthma were selected as the asthma group. The levels of EDN， IL-13 and TGF-β1 were determined by enzyme-linked immunosorbent assay. Multivariate Logistic regression analysis was performed to analyze risk factors of MP infection recurrence and wheezing. Receiver operating characteristic （ROC） curve was used to evaluate the predictive value of EDN， IL-13 and TGF-β1 on MP infection recurrence and wheezing. Results Compared with the non-asthmatic group， levels of EDN， IL-13 and TGF-β1 were higher in the recurrent asthmatic group and the asthmatic group （P＜0.05）. There were no significant differences in EDN， IL-13 and TGF-β1 levels between the asthma group and the recurrent asthmatic group. Univariate analysis showed that the birth weight was lower in the recurrent wheezing group than that of the non-wheezing group， and the proportion of atopic constitution， the first and second degree relatives allergy history， smoke exposure and hospital stay ≥7 d were higher than those of the non-wheezing group （P＜0.05）. Multivariate Logistic regression analysis showed that higher levels of EDN， IL-13， TGF-β1， atopic constitution and smoke exposure were risk factors for recurrent wheezing of MP infection （P＜0.05）. ROC curve results showed that the AUC of EDN， IL-13 and TGF-β1 for predicting the recurrence of MP infection and wheeting was 0.688， 0.662 and 0.689， respectively， and the AUC of the combined prediction of EDN， IL-13 and TGF-β1 was 0.765， which was the most effective than each single index. Conclusion Serum levels of EDN， IL-13 and TGF-β1 increase in children with recurrent wheezing of MP infection， and their serum levels may predict repeated wheezing in children after MP infection， providing guidance for clinical intervention.

Key words： mycoplasma pneumoniae; eosinophil-derived neurotoxin; transforming growth factor beta1; interleukin-13; child; wheezing

喘息是兒童時(shí)期常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)癥狀之一，引起喘息的原因眾多，最常見(jiàn)的誘因是呼吸道感染，而肺炎支原體（mycoplasma pneumoniae，MP）是常見(jiàn)的與兒童喘息密切相關(guān)的病原體。研究顯示，約有47.2%的MP感染患兒發(fā)生喘息［1］，而反復(fù)喘息的患兒中15.62%日后進(jìn)展為哮喘［2］。尋找預(yù)測(cè)MP感染反復(fù)喘息發(fā)作及進(jìn)展為哮喘的生物學(xué)指標(biāo)成為近年的研究熱點(diǎn)。嗜酸性粒細(xì)胞來(lái)源神經(jīng)毒素（eosinophil-derived neurotoxin，EDN）是嗜酸性粒細(xì)胞脫顆粒釋放的主要蛋白質(zhì)，是反映氣道嗜酸性炎癥的關(guān)鍵因子，在哮喘患兒血清中EDN高表達(dá)［3］，其水平可反映哮喘的嚴(yán)重程度和控制狀態(tài)。白細(xì)胞介素（IL）-13主要由活化的Th2細(xì)胞分泌，是參與抗原提呈的主要促炎因子之一，可激活杯狀細(xì)胞并參與氣道黏液高分泌過(guò)程［4］，支氣管哮喘及反復(fù)喘息患兒血清中的IL-13水平明顯升高，其可作為預(yù)測(cè)哮喘急性發(fā)作的生物學(xué)指標(biāo)［2］。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-β1是介導(dǎo)氣道重塑的強(qiáng)誘導(dǎo)因子，在促進(jìn)氣道成纖維細(xì)胞分裂、增殖，誘導(dǎo)膠原蛋白生成，加速氣道重塑進(jìn)程等方面發(fā)揮重要作用［5］。支氣管哮喘患兒血清TGF-β1水平明顯升高，其水平可反映氣道結(jié)構(gòu)變化，對(duì)評(píng)估哮喘不可逆氣流受限具有重要意義［6］。目前EDN、IL-13、TGF-β1在MP感染誘發(fā)的喘息患兒中的相關(guān)研究較少。本研究旨在探究MP感染復(fù)發(fā)喘息患兒血清EDN、IL-13、TGF-β1水平，并分析其影響因素，以期尋找預(yù)測(cè)MP感染導(dǎo)致反復(fù)喘息發(fā)作進(jìn)而發(fā)展為支氣管哮喘的生物學(xué)指標(biāo)，為早期干預(yù)疾病提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2023年2月—2024年3月就診于山東第二醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院兒科的80例MP感染患兒，根據(jù)既往有無(wú)MP感染伴喘息病史分為MP感染復(fù)發(fā)喘息組（復(fù)發(fā)喘息組）45例和MP感染無(wú)喘息組（無(wú)喘息組）35例。選取同時(shí)期于本院就診的支氣管哮喘急性發(fā)作患兒35例為哮喘組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≤14歲。（2）MP感染復(fù)發(fā)喘息為符合MP感染及喘息的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7-8］，既往在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中確診至少1次或多次MP感染誘發(fā)的喘息發(fā)作，與本次發(fā)作間隔至少半年。（3）支氣管哮喘符合《兒童支氣管哮喘規(guī)范化診治建議（2020年版）》［9］中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。（4）可獲取完整病歷。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有支氣管異物、支氣管肺發(fā)育不良、牛奶或其他食物過(guò)敏、閉塞性細(xì)支氣管炎、胃食管反流病等其他引起喘息的因素。（2）于診斷首日臨床支持存在MP以外感染（合并多種病原體，如細(xì)菌、病毒感染者）。（3）合并其他器質(zhì)性疾病或免疫系統(tǒng)疾病。（4）入組前2個(gè)月內(nèi)曾使用支氣管擴(kuò)張藥物、激素類藥物及免疫調(diào)節(jié)劑等影響實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的藥物。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（倫理編號(hào)：wyfy-2023-ky-023）。

1.2 資料收集 收集患兒的年齡、性別、出生情況、臨床癥狀及體征、住院時(shí)間、MP感染情況、既往喘息情況、過(guò)敏史、家族史、煙霧接觸史以及是否合并先天性疾病和其他慢性疾病等。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 抽取患兒靜脈血2 mL，于5 mL肝素鈉抗凝負(fù)壓真空采血管中室溫靜置30 min，于離心機(jī)3 000 r/min離心5 min后，吸取上層血清于2 mL EP管中，保存于-80 ℃醫(yī)用實(shí)驗(yàn)冰箱中待檢。酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定EDN、IL-13、TGF-β1水平，試劑盒均購(gòu)自武漢華美公司。操作步驟嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。非正態(tài)分布計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，2組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，多組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)，事后兩兩比較采用Bonferroni法校正。計(jì)數(shù)資料以例或例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。多因素Logistic回歸分析MP感染復(fù)發(fā)喘息的危險(xiǎn)因素。采用受試者工作特征（ROC）曲線分析EDN、IL-13、TGF-β1對(duì)MP感染復(fù)發(fā)喘息的預(yù)測(cè)價(jià)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組EDN、IL-13、TGF-β1水平比較 與無(wú)喘息組比較，復(fù)發(fā)喘息組、哮喘組EDN、IL-13、TGF-β1水平均較高（P＜0.05）。哮喘組與復(fù)發(fā)喘息組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 影響MP感染復(fù)發(fā)喘息的單因素分析 復(fù)發(fā)喘息組出生體質(zhì)量低于無(wú)喘息組，特應(yīng)性體質(zhì)、一二級(jí)親屬過(guò)敏史、煙霧接觸、住院時(shí)間≥7 d比例均高于無(wú)喘息組（P＜0.05）。2組的年齡、性別、足月/早產(chǎn)、順產(chǎn)/剖宮產(chǎn)占比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

2.3 影響MP感染復(fù)發(fā)喘息的多因素分析

3 討論

MP是近年來(lái)呼吸道感染性疾病暴發(fā)的常見(jiàn)病原體之一。有研究顯示MP感染后復(fù)發(fā)喘息患兒明顯增加［10］。MP感染的患兒發(fā)生氣管哮喘的風(fēng)險(xiǎn)是健康兒童的6.8倍［11］。MP感染是進(jìn)展為支氣管哮喘的重要誘發(fā)因素，然而目前尚缺乏對(duì)MP感染進(jìn)展為支氣管哮喘的有效易行的早期預(yù)測(cè)方法。

EDN幾乎完全由嗜酸性粒細(xì)胞（eosinophils，EOS）釋放，然而與EOS計(jì)數(shù)相比，血清EDN水平能更準(zhǔn)確地反映EOS的激活水平和分泌活性，并反映支氣管哮喘病情的嚴(yán)重程度［12］。EDN可通過(guò)Toll樣受體2（TLR2）激活樹(shù)突狀細(xì)胞中的TLR2-MyD88信號(hào)通路，增強(qiáng)Th2免疫應(yīng)答，促進(jìn)IL-4、IL-5等細(xì)胞因子表達(dá)，引起B(yǎng)淋巴細(xì)胞增殖及IgE的異常分泌，從而導(dǎo)致以IgE為介導(dǎo)的氣道變態(tài)反應(yīng)性炎癥。哮喘患兒血清EDN水平顯著升高，哮喘急性發(fā)作期患兒的血清EDN水平顯著高于哮喘緩解期，其水平與肺功能呈負(fù)相關(guān)［13］。本研究中MP感染復(fù)發(fā)喘息患兒血清EDN水平明顯高于無(wú)喘息患兒，進(jìn)一步分析顯示EDN是MP感染復(fù)發(fā)喘息的危險(xiǎn)因素之一，提示血清EDN可能作為預(yù)測(cè)MP感染，尤其是復(fù)發(fā)喘息患兒未來(lái)進(jìn)展為支氣管哮喘的生物學(xué)指標(biāo)。目前已證實(shí)白三烯受體拮抗劑孟魯司特鈉可顯著降低哮喘患兒血清EDN水平［14］。此外，也已有研究證實(shí)抗IL-5單克隆抗體美泊珠單抗（Mepolizumab）和貝納利珠單抗（Benralizumab）可減輕高EDN哮喘患者的癥狀［15］。因此，在MP流行季節(jié)可以通過(guò)檢測(cè)MP感染患兒的血清EDN水平采取盡早給予孟魯司特鈉等干預(yù)，預(yù)防喘息發(fā)作及進(jìn)展為支氣管哮喘。

IL-13為活化的Th2細(xì)胞分泌的廣泛參與抗原提呈的促炎因子，在多種變態(tài)反應(yīng)性疾病中發(fā)揮促炎作用。持續(xù)高水平的IL-13刺激可引起IL-4、IL-5、嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子-3等細(xì)胞因子大量釋放，導(dǎo)致支氣管收縮痙攣，臨床上出現(xiàn)喘息發(fā)作［16］。此外，IL-13可激活B細(xì)胞誘導(dǎo)合成IgE，并通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子6（STAT6）信號(hào)通路誘導(dǎo)氣道黏液細(xì)胞中最主要的黏性蛋白5AC（MUC5AC）表達(dá)增加，引起氣道黏液高分泌，造成持續(xù)性的氣流阻塞［17-18］。黏液分泌過(guò)多又為病原微生物在呼吸道內(nèi)的定植創(chuàng)造了良好條件，MP黏附于呼吸道上皮細(xì)胞釋放HapE酶、過(guò)氧化氫、社區(qū)獲得性呼吸窘迫綜合征毒素等，導(dǎo)致細(xì)胞破裂、溶解，引起氣道黏膜炎癥損傷，推測(cè)IL-13參與了MP感染后喘息反復(fù)發(fā)作的病理過(guò)程。國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，IL-13在MP感染和哮喘患兒中均呈高表達(dá)［19］。本研究進(jìn)一步證實(shí)，MP感染復(fù)發(fā)喘息患兒血清IL-13水平高于無(wú)喘息患兒，且IL-13作為MP感染復(fù)發(fā)喘息的危險(xiǎn)因素之一，對(duì)MP感染復(fù)發(fā)喘息具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。度普利尤單抗（Dupilumab）可通過(guò)抑制IL-13靶點(diǎn)信號(hào)有效降低支氣管哮喘氣道炎癥及黏液高分泌［15］。對(duì)于MP感染復(fù)發(fā)喘息患兒，尤其是重度喘息患兒，當(dāng)常規(guī)治療療效不佳時(shí)可給予度普利尤單抗治療。

TGF-β1是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞等細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，可在肺泡的巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，激活Smads信號(hào)通路，介導(dǎo)Treg/Th17細(xì)胞所致的免疫反應(yīng)，促進(jìn)氣道成纖維細(xì)胞分裂、增殖，并誘導(dǎo)膠原蛋白的生成。研究證實(shí)，TGF-β1在哮喘氣道重塑過(guò)程中發(fā)揮重要作用，其水平與成纖維細(xì)胞數(shù)目及氣道基底膜厚度呈正相關(guān)，一定濃度的血清TGF-β1水平可致哮喘患者氣道的組織細(xì)胞增生和結(jié)構(gòu)改變，失去原有的生理功能［7］。國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β1在MP感染患者血清中表達(dá)水平升高，通過(guò)Smads信號(hào)通路介導(dǎo)MP感染患者的免疫反應(yīng)［20］。此外，TGF-β1還可促進(jìn)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）及表皮生長(zhǎng)因子受體/磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B（EGFR/PI3K/Akt）或絲裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶（MAPK/ERK）通路的表達(dá)，進(jìn)一步誘導(dǎo)氣道重塑、狹窄，引發(fā)不可逆的喘息反復(fù)發(fā)作［21-22］，由此推測(cè)MP感染后喘息發(fā)作與支氣管哮喘有相同的發(fā)病機(jī)制。本研究發(fā)現(xiàn)，MP感染復(fù)發(fā)喘息患兒血清TGF-β1水平明顯升高，而與哮喘急性發(fā)作患兒比較無(wú)差異，進(jìn)一步分析顯示TGF-β1是MP感染復(fù)發(fā)喘息的危險(xiǎn)因素，說(shuō)明MP感染后，尤其反復(fù)喘息發(fā)作的患兒有可能存在氣道重塑的趨勢(shì)。目前基礎(chǔ)研究以TGF-β1為靶點(diǎn)抗人肺纖維化治療已取得顯著療效［23］，未來(lái)可通過(guò)監(jiān)測(cè)支氣管哮喘及MP感染復(fù)發(fā)喘息患兒血清TGF-β1水平提前給予干預(yù)，防止發(fā)生氣道重塑，避免發(fā)展為不可逆的氣道狹窄，從而導(dǎo)致喘息持續(xù)發(fā)作。

本研究進(jìn)一步分析還發(fā)現(xiàn)，特應(yīng)性體質(zhì)、接觸煙霧也是復(fù)發(fā)喘息的高危因素，因此在MP流行的秋冬季節(jié)，應(yīng)加強(qiáng)防護(hù)，避免或減少感染，同時(shí)應(yīng)避免接觸煙霧以預(yù)防喘息發(fā)作。本研究中MP感染復(fù)發(fā)喘息與足月/早產(chǎn)及順產(chǎn)/剖宮產(chǎn)無(wú)關(guān)，與以往報(bào)道不一致［1］，可能與本研究臨床樣本量少有關(guān)。因此，未來(lái)需要增大樣本量，特別是增加對(duì)早產(chǎn)及剖宮產(chǎn)史兒童的隨訪來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，MP感染復(fù)發(fā)喘息患兒血清EDN、IL-13、TGF-β1水平升高，對(duì)進(jìn)展為支氣管哮喘有一定的臨床預(yù)測(cè)價(jià)值，特別是對(duì)有特應(yīng)性體質(zhì)、煙霧接觸史的患兒，臨床可通過(guò)檢測(cè)血清EDN、IL-13、TGF-β1水平預(yù)測(cè)MP感染后的復(fù)發(fā)喘息發(fā)作，從而早期采取干預(yù)措施，預(yù)防喘息的反復(fù)發(fā)作及進(jìn)展為支氣管哮喘。

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（2024-11-13收稿 2024-12-19修回）

（本文編輯 李志蕓）