中藥逆轉(zhuǎn)肝纖維化的分子機(jī)制

摘要： 肝纖維化是許多慢性肝病進(jìn)展為肝硬化的中間環(huán)節(jié)，雖然目前尚未研發(fā)出能被廣泛接受和有效的化學(xué)或生物制劑來逆轉(zhuǎn)肝纖維化，但其在中藥治療方面已取得了巨大的進(jìn)步。本文對不同草藥提取物、單味中藥、中成藥逆轉(zhuǎn)肝纖維化的分子機(jī)制進(jìn)行了闡述，包括抑制肝臟炎癥、抗脂質(zhì)過氧化損傷、抑制肝星狀細(xì)胞活化和增殖、調(diào)節(jié)促纖維化因子的合成和分泌、調(diào)節(jié)合成和細(xì)胞外基質(zhì)的降解等5個方面，以期為未來治療肝纖維化提供更精準(zhǔn)的選擇。

關(guān)鍵詞： 肝纖維化； 抗肝纖維化藥（中藥）； 藥理作用分子作用機(jī)制

基金項(xiàng)目： 國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項(xiàng)目（8230081752）

Molecular mechanisms of traditional Chinese medicine in reversing liver fibrosisGUO Xiaoling， JIA Zhansheng， ZHANG Jing

Department of Infectious Diseases and Hepatology， Xi’an International Medical Center Hospital， Xi’an 710100， ChinaCorresponding author： JIA Zhansheng， jiazsh5837@126.com （ORCID： 0009-0009-6743-9927）

Abstract： Liver fibrosis is the intermediate stage in the progression of many chronic liver diseases to liver cirrhosis， and althoughthere is still a lack of widely accepted and effective chemical or biological agents for reversing liver fibrosis， significant progress hasbeen made in the treatment of liver fibrosis with traditional Chinese medicine. This article elaborates on the molecular mechanismsof different herbal extracts， a single Chinese herb， and Chinese patent drugs in reversing liver fibrosis， such as inhibiting liverinflammation， exerting an effect on lipid peroxidation damage， inhibiting the activation and proliferation of hepatic stellate cells，regulating the synthesis and secretion of pro-fibrogenic factors， and regulating the synthesis and degradation of extracellular matrix，in order to provide more precise options for the treatment of liver fibrosis in the future.

Key words： Hepatic Fibrosis； Anti-Hepato Fibrosis Agents （TCD）； Molecular Mechanisms of Pharmacological Action

Research funding： National Natural Science Foundation of China Young Scientist Fund （8230081752）

肝纖維化是許多慢性肝病進(jìn)展為肝硬化、肝癌的中間環(huán)節(jié)。肝纖維化的形成是由于多種病因?qū)е卵装Y免疫細(xì)胞募集，從而驅(qū)動肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cell，HSC）活化細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix， ECM）的一種復(fù)雜的病理過程。肝纖維化具有組織學(xué)上的可逆性，而肝硬化逆轉(zhuǎn)則較為困難［1］ 。目前對肝纖維化的治療仍是以病因治療為主，但僅從病因方面進(jìn)行治療有其局限性，并不能徹底抑制炎癥，因此逆轉(zhuǎn)纖維化是慢性肝病繼續(xù)進(jìn)展的重要治療措施。盡管目前尚未研發(fā)出能被廣泛接受和有效的化學(xué)或生物制劑來逆轉(zhuǎn)肝纖維化［2］ ，但中藥在臨床上已被廣泛用于治療肝纖維化，且效果佳，雖其作用機(jī)制尚未完全闡明［3］ ，但我國在中醫(yī)藥方面已有了很大的進(jìn)展與突破。大量的臨床證據(jù)顯示，草藥提取物、單味中藥、中成藥等對于抗肝纖維化方面有著多靶點(diǎn)、多通路的優(yōu)勢。本文就近年來國內(nèi)外對于中藥逆轉(zhuǎn)肝纖維化的分子機(jī)制相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 肝纖維化形成機(jī)制

肝纖維化的形成是一種復(fù)雜的病理過程，是各種原因造成的肝損傷致使ECM沉淀的結(jié)果［4］ 。在正常情況下，HSC位于竇周隙（Disse間隙），且顯示出靜止表型［1］ 。當(dāng)肝臟受損時，肝臟Kupffer細(xì)胞、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞及損傷的肝細(xì)胞會分泌大量的炎性細(xì)胞因子，包括轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor， TGF）-β、腫瘤壞死因子（tumornecrosis factor， TNF）-α、白細(xì)胞介素（interleukin， IL）和血小板衍生生長因子（platelet-derived growth factor， PDGF）等。隨后這些細(xì)胞因子通過旁分泌的方式活化HSC，同時，活化的HSC自身也會產(chǎn)生細(xì)胞因子，使得TGF-β等細(xì)胞因子的水平上調(diào)，從而通過自分泌的方式激活HSC。被激活的HSC轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維細(xì)胞并表達(dá)α-平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscle actin， α-SMA），在組織修復(fù)部位遷移，并分泌大量ECM，以加速纖維化的進(jìn)程［5］ 。被激活的HSC還具有增殖、收縮性和趨化性等特性［6］ 。從肝臟大體上來看，肝纖維化的特征是由過多的ECM沉積最終形成纖維瘢痕，從而破壞正常肝組織的結(jié)構(gòu)使肝細(xì)胞喪失正常的生理功能，最終導(dǎo)致肝硬化、肝衰竭，甚至肝細(xì)胞癌［7］。

2 抗肝纖維化分子機(jī)制

根據(jù)發(fā)病機(jī)制，抗纖維化的治療主要分為去除刺激性肝損傷因素和逆轉(zhuǎn)肝纖維化兩個方面。去除刺激性肝損傷因素主要包括抗病毒、停用引起肝損傷的藥物、戒酒、清淡飲食、減肥、免疫抑制劑等針對不同病因的治療。逆轉(zhuǎn)肝纖維化的機(jī)制包括抑制肝臟炎癥、抗脂質(zhì)過氧化損傷、抑制HSC活化和增殖、調(diào)節(jié)促纖維化因子的合成和分泌、調(diào)節(jié)合成和ECM的降解，其中以下調(diào)HSC的活化和促進(jìn)基質(zhì)降解機(jī)制為主［8］（圖1）。

2. 1 抑制肝臟炎癥 炎癥是肝纖維化發(fā)生的重要因素。當(dāng)肝臟受損時，中性粒細(xì)胞通常被招募到受損的肝臟中，作為第一反應(yīng)者清除凋亡的肝細(xì)胞，其本身具有強(qiáng)烈的促炎效應(yīng)［9］ 。同時，受損的肝臟會產(chǎn)生大量的炎性物質(zhì)，從而進(jìn)一步破壞肝細(xì)胞［10］。在炎癥的不斷刺激下，受損的肝臟又不斷進(jìn)行修復(fù)，即肝損傷和修復(fù)會重復(fù)進(jìn)行，從而導(dǎo)致肝內(nèi)結(jié)締組織的產(chǎn)生，進(jìn)而發(fā)展到肝纖維化甚至肝硬化。大量體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了促炎環(huán)境可促進(jìn)HSC的直接激活。氧化苦參堿是主要從豆科植物苦參和苦豆子中提取的生物堿，具有抗炎特性。Zhao等［11］ 發(fā)現(xiàn)，其可以有效地減輕四氯化碳（CCl4 ）誘導(dǎo)的肝纖維化 ，這可能與 Toll 樣受體 4（Toll-likereceptor 4， TLR4）及其下游促炎細(xì)胞因子的表達(dá)有關(guān)。金銀花屬于一種味甘、性寒的植物，具有抗炎、抗菌的作用；連翹草屬于板藍(lán)根科植物，是一種性微寒、微苦的草藥，具有清熱解毒、疏散風(fēng)熱等功效。研究［12］ 發(fā)現(xiàn)上述兩種植物同樣可逆轉(zhuǎn)CCl 4 誘導(dǎo)的肝纖維化，其主要是通過抑制環(huán)氧化酶2以減輕肝纖維化的程度。環(huán)氧化酶2是一種被各種炎癥因子激活的酶，通過抑制該酶可達(dá)到抑制炎癥因子的作用。軟肝顆粒是一種常見的抗纖維化中成藥，由枳殼、茯苓、鱉甲、穿山甲、三七、桃仁、丹參、五味子、當(dāng)歸、牛地黃、黃芪、葉下珠等藥物組成，全方集補(bǔ)虛清熱、活血化瘀之功于一身。有研究［13］ 顯示，軟肝顆粒可通過改善肝功能、病理學(xué)及降低纖維化標(biāo)志物表現(xiàn)出抗肝纖維化活性。其通過抑制PI3K-Akt信號通路的激活以調(diào)節(jié)嘧啶代謝，同時通過調(diào)節(jié)線粒體形態(tài)改善氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，從而減輕肝纖維化。有部分實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)治療其他系統(tǒng)的中成藥同樣具有軟肝作用。例如：Kim等［14］ 實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)將抗風(fēng)濕藥金諾芬用于硫代乙酰胺或CCl 4 誘導(dǎo)的肝纖維化，可顯著抑制肝纖維化的進(jìn)展，其潛在機(jī)制是金諾芬通過抑制胱氨酸-谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性并立即誘導(dǎo)氧化爆發(fā)，從而抑制NOD樣受體蛋白3炎性小體的活化，最終導(dǎo)致巨噬細(xì)胞中IL-1β分泌減少和誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡。六味地黃丸主要用于滋陰養(yǎng)腎，由熟地黃、山茱萸、干山藥、澤瀉、茯苓、丹皮組成，對腎纖維化具有較好的療效，提示六味地黃丸對纖維化病變具有一定作用，有研究［15］發(fā)現(xiàn)此藥可通過抑制巨噬細(xì)胞的激活來降低CD68、促炎癥因子及趨化因子的表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮抗肝纖維化的作用。

2. 2 抗脂質(zhì)過氧化損傷 病毒、酒精、膽汁積聚、脂質(zhì)積聚等多種因素都可能導(dǎo)致活性氧的產(chǎn)生，以及降低機(jī)體清除活性氧的能力，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激［16］ ，嚴(yán)重的氧化應(yīng)激會引起細(xì)胞衰老，衰老的肝細(xì)胞顯著增加HSC的活化和促纖維化分子的表達(dá)。有研究［17］發(fā)現(xiàn)，在衰老的肝細(xì)胞中上調(diào)的抗氧化調(diào)節(jié)因子核因子 2 相關(guān)因子（nuclear factor 2-related factor， Nrf2）與共培養(yǎng)的HSC激活有關(guān)。此外，在受傷的肝臟中，凋亡的肝細(xì)胞、活化的Kupffer細(xì)胞及產(chǎn)生的中性粒細(xì)胞會促進(jìn)HSC活化，從而產(chǎn)生活性氧［18］，故抗氧化劑和自由基清除是逆轉(zhuǎn)肝纖維化的重要機(jī)制。柚皮素是柚皮苷的苷元，具有清除自由基、抗氧化的能力，在CCl 4 誘導(dǎo)的小鼠模型中，已證實(shí)其可通過抑制NF-κB、TGF-β/Smad3和JNK-Smad3途徑，防止肝臟炎癥、壞死和纖維化［19］。同時苯醌衍生物作為活性氧清除分子，可以降低由過量活性氧引起的肝損傷標(biāo)志物和脂質(zhì)過氧化水平。Miao等［20］ 使用硫代乙酰胺誘導(dǎo)的小鼠模型中揭示了苯醌衍生物在細(xì)胞水平上潛在的抗纖維化活性，發(fā)現(xiàn)其主要通過調(diào)節(jié)TLR4-CD14信號通路抑制細(xì)胞中半胱天冬酶原-1和IL-1β的表達(dá)，并抑制激活的人肝星狀細(xì)胞系（LX-2）中抗凋亡蛋白FLIP（弗氏抑制蛋白）和XIAP（X連鎖凋亡抑制蛋白）的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)。紅樹莓已被發(fā)現(xiàn)可以減弱氧化應(yīng)激，主要是因?yàn)槠涓缓锘钚猿煞?。有研究?1］發(fā)現(xiàn)，紅樹莓提取物通過調(diào)節(jié)半胱氨酸天冬酶/聚腺苷酸二磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶、Nrf2/血紅素加氧酶-1和過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPAR-γ）途徑有效地消除了細(xì)胞內(nèi)的氧化損傷，并減少了蛋白質(zhì)的羰基化，進(jìn)而去除氧化應(yīng)激并緩解HSC的活化。玉郎傘是一種甘苦、味辛而性平的藥物，歸肝經(jīng)，有消瘀消腫、補(bǔ)虛凝神的作用。有學(xué)者［22］分析了玉郎傘對CCl 4 誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠模型的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)玉郎傘可減少自由基、抑制脂質(zhì)過氧化和通過下調(diào)相關(guān)基因的表達(dá)來加速ECM降解，進(jìn)而達(dá)到更好的療效。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)無論是草藥提取物還是單味中藥，通過減弱氧化應(yīng)激來抗纖維化的同時對于肝臟炎癥也有所減輕，因此同樣的藥物可通過多靶點(diǎn)來發(fā)揮作用，這對于臨床中成藥的研制具有一定參考價值。

2. 3 抑制 HSC 的活化和增殖 持續(xù)性肝損傷可激活HSC，而HSC是肝臟瘢痕形成的主要來源之一。HSC分為4種不同的表型，即靜止、活化、滅活和衰老，每一種表型在肝纖維化中都起著關(guān)鍵作用。活化的HSC喪失了貯存脂肪微粒的能力，并向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化。從而產(chǎn)生大量的促炎因子、促纖維化細(xì)胞因子及ECM，并導(dǎo)致肝纖維化。衰老的HSC表現(xiàn)為膠原蛋白的生成和增殖降低。因此，抑制HSC活化和增殖、誘導(dǎo)衰老可能是對抗肝纖維化進(jìn)展的保護(hù)機(jī)制［23］ 。咖啡因?qū)冱S嘌呤生物堿化合物，是一種中樞神經(jīng)興奮劑。Wang等［24］ 對咖啡因可以抑制HSC激活的假設(shè)進(jìn)行了驗(yàn)證，研究中發(fā)現(xiàn)咖啡因可能是通過HSC中的腺苷A2A受體來抑制cAMP/PKA/CREB信號通路從而發(fā)揮作用。金蓮花是一種異喹啉生物堿，其從金蓮（毛茛科）的花中分離出來。研究者發(fā)現(xiàn)金蓮花顯著降低了CCl 4 誘導(dǎo)的SD大鼠的肝損傷和膠原沉積。此外，還發(fā)現(xiàn)此提取物通過下調(diào)自噬的主要蛋白LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ、Beclin-1和p62的比例來抑制大鼠HSC的自噬，從而減少膠原的形成［25］。莪術(shù)醇亦稱姜黃烯醇，是從中藥莪術(shù)揮發(fā)油中分離的具有抗癌作用的主要活性成分。有研究［26］ 表明莪術(shù)醇是通過抑制HSC增殖，促進(jìn)其凋亡來減少膠原蛋白的形成，且深入研究發(fā)現(xiàn)莪術(shù)醇與調(diào)控 miR-125b/NLRP3 信號通路的活動有關(guān)。扶正化瘀由丹參、蟲草菌絲、桃仁、松花粉、絞股藍(lán)、五味子6味中藥組成，是國內(nèi)臨床常用的肝纖維化中成藥。邢心睿［27］運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與多種組學(xué)結(jié)合的方法，發(fā)現(xiàn)扶正化瘀方可能是通過調(diào)控HIF-1、PI3K-Akt、FoxO和趨化因子等多種信號通路抑制HSC的活性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明方中二氫丹參酮Ⅰ、五味子乙素、丹酚酸A等均可以顯著降低 HSC的活性，其中二氫丹參酮Ⅰ的抑制活力最強(qiáng)，其在體外對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子 3、腫瘤抑制因子p53具有靶向性抑制作用，從而降低肝纖維化的程度。五味子乙素、丹酚酸 A 和山柰酚可直接與PPAR-γ 結(jié)合，降低 HSC 的活力，發(fā)揮抗纖維化作用。另外，扶正化瘀對自然殺傷細(xì)胞的功能有正向調(diào)節(jié)作用，可通過增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞與HSC表面分子NKG2D-RAE-1 的直接接觸途徑抑制 HSC 的活化，從而發(fā)揮抗肝纖維化的作用［28］ 。HSC可轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維細(xì)胞并分泌大量 ECM，所以 HSC是肝纖維化形成過程中最重要且最主要的環(huán)節(jié)，若通過研究發(fā)現(xiàn)有中藥可直接抑制HSC活化或增殖、誘導(dǎo)衰老，這對于抗肝纖維化將成為重要的里程碑。

2. 4 調(diào)節(jié)促纖維化因子的合成和分泌 某些細(xì)胞因子對于肝纖維化的形成有著重要作用。通常，這些細(xì)胞因子與特定的細(xì)胞表面受體結(jié)合，從而啟動細(xì)胞內(nèi)信號級聯(lián)，以修飾基因來發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。在既往數(shù)十年的研究中，已確定了許多與肝纖維化發(fā)病機(jī)制相關(guān)的細(xì)胞因子。與疾病發(fā)生或進(jìn)展有關(guān)且最突出的代表性細(xì)胞因子包括TGF-β、IL、TNF-α、PDGF等，其中TGF-β是已知的最強(qiáng)促肝纖維化因子，是重要的肝纖維化治療靶標(biāo)［29］。黃烷酮類化合物中含有槲皮素、木犀草素、山柰酚和異鼠李素。目前，已有報道稱其可以治療慢性炎癥，防止細(xì)菌滋生，預(yù)防肝瘤，治療急性肝損傷。此外，還具有抑制HSC 增殖、誘導(dǎo) HSC 凋亡和預(yù)防纖維化的作用。Lin等［30］評估了黃烷酮對肝纖維化大鼠的治療效果，研究結(jié)果表明，黃烷酮類化合物是通過阻斷 TGF-β/TβR/Smad途徑抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化來減輕CCl 4 誘導(dǎo)的肝纖維化。越橘中的植物化學(xué)物質(zhì)具有豐富的藥理價值，可能在治療肝病方面發(fā)揮重要作用。Zhang等［31］ 研究發(fā)現(xiàn)越橘花青素可以減輕CCl 4 誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化，減少膠原蛋白的聚集和產(chǎn)生，其主要機(jī)制是促進(jìn)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞增殖并抑制TGF-β/Smad/ERK信號通路相關(guān)基因的表達(dá)?？梢奣GF-β在肝纖維化中發(fā)揮著重要的作用，如果能合理調(diào)控TGF-β及其相關(guān)受體，則可更好地發(fā)揮治療肝纖維化的作用。辣椒素是紅辣椒中的主要生物活性物質(zhì)，由辣椒果實(shí)中的香草胺和支鏈脂肪酸合成。對于CCl 4 所誘導(dǎo)的肝纖維化小鼠模型，辣椒素在其體內(nèi)外均能減輕肝損傷和肝纖維化，其機(jī)制是辣椒素通過靶向Notch信號通路抑制M1型巨噬細(xì)胞分泌TNF-α，從而減輕肝纖維化。其中Notch受體主要表達(dá)于免疫細(xì)胞表面，Notch信號通路的激活可能誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)和組織損傷［32］ 。柴胡皂苷D來源于傘形科植物柴胡及狹葉柴胡等的干燥根，具有抗病毒、抗炎、抗肝損傷作用。黃祎等［33］研究表明，高劑量柴胡皂苷D能夠顯著降低大鼠血清ALT、AST水平，并且可減少TNF-α、IL-1β和IL-18等促進(jìn)肝纖維化的炎癥因子的表達(dá)，降低肝纖維化程度，從而減輕肝細(xì)胞損傷、改善肝功能。綜上，調(diào)節(jié)促纖維化因子的合成和分泌在逆轉(zhuǎn)肝纖維化中發(fā)揮著重要作用；此外，由于TGF-β是最強(qiáng)的促肝纖維化因子，因此有關(guān)其抑制方面的研究對于逆轉(zhuǎn)肝纖維化同樣有著重要意義。

2. 5 調(diào)節(jié)合成和 ECM 的降解 ECM 是一種由膠原蛋白、彈性蛋白、糖蛋白、蛋白多糖構(gòu)成的不溶性結(jié)構(gòu)，同時也含有一系列的生長因子和ECM酶。肝臟受到損傷后，由膠原蛋白Ⅰ、Ⅲ和纖連蛋白構(gòu)成的纖維狀膠原蛋白影響基質(zhì)的沉積。ECM的這種定量和定性的變化會影響基質(zhì)的微環(huán)境。因此，ECM的沉積影響門靜脈血流和肝細(xì)胞之間正常的代謝交換，從而導(dǎo)致疾病的進(jìn)一步進(jìn)展［34］ ，故抑制ECM的形成或有效地降解ECM則能夠很好地改善肝纖維化程度。蒙古山蘿卜是蒙藥治療肝病獨(dú)特的藥用植物，從該味藥提取的總黃酮對肝纖維化具有很好的預(yù)防作用。其可能通過PPAR、ECM受體相互作用通路中關(guān)鍵蛋白FABP（脂肪酸結(jié)合蛋白）和vWF（血管假性血友病因子）的抑制來降低肝組織中α-SMA、Ⅰ型膠原蛋白的含量以減輕肝纖維化［35］ 。柔肝方主要成分為淫羊藿苷、綠原酸、丹酚酸B、黃芪甲苷、芒柄花黃素、丹參酮ⅡA、苦參堿和氧化苦參堿。李茜等［36］ 實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，各劑量柔肝方均可通過調(diào)節(jié)α-SMA、Ⅰ型膠原蛋白、TGF-β1和纖維化蛋白的表達(dá)來減少小鼠肝臟的膠原沉積，提示柔肝方可抑制HSC的活化，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)纖維化蛋白表達(dá)有關(guān)。柔肝方中的丹酚酸B可能是抗肝纖維化作用的主要物質(zhì)，其主要是通過抑制HSC激活生物標(biāo)志物（α-SMA和Ⅰ型膠原）的表達(dá)、抑制HSC的活化和膠原的沉積以減輕肝纖維化的發(fā)生［37］ 。環(huán)黃芪醇屬于三萜皂苷類化合物，主要由黃芪甲苷的水解所獲得。吳紅雁等［38］ 應(yīng)用環(huán)黃芪醇治療CCl4 誘導(dǎo)的肝纖維化小鼠，發(fā)現(xiàn)環(huán)黃芪醇不僅能改善肝功能，還可顯著降低肝組織中Ⅰ型膠原蛋白和α-SMA水平，減輕肝纖維化損傷。Guo等［39］ 研究發(fā)現(xiàn)，在當(dāng)歸補(bǔ)血湯中，黃芪甲苷Ⅰ同樣具有降低肝組織中膠原沉積的功效。Sun等［40］ 發(fā)現(xiàn)，扶正化瘀的活性成分在體外對LX-2的活化和人肝竇內(nèi)皮細(xì)胞的增殖具有很強(qiáng)的抑制作用，從而能夠減輕肝膠原沉積，改善肝竇毛細(xì)血管化。

3 總結(jié)與展望病毒、藥物、毒物、肥胖、酗酒、膽汁淤積及自身免疫等多種因素均可引起肝纖維化的發(fā)生發(fā)展。目前，對肝纖維化的治療仍存在很大的局限性，但大量研究發(fā)現(xiàn)多種草藥提取物、單味中藥、中成藥等在抗肝纖維化治療方面具有多靶點(diǎn)、多途徑的優(yōu)勢，同時部分中成藥已得到專家認(rèn)可并應(yīng)用于臨床，表明國內(nèi)外對于中醫(yī)藥方面研究已有跨越式的進(jìn)步。為了更好地緩解肝臟炎癥、減少ECM沉積、改善患者預(yù)后，應(yīng)在去除病因的基礎(chǔ)上，對肝纖維化形成的各個環(huán)節(jié)進(jìn)行深入研究。探究不同環(huán)節(jié)的發(fā)生機(jī)制，才能更加準(zhǔn)確地尋找藥物治療的靶點(diǎn)，采用藥物協(xié)同作用進(jìn)行綜合性、互補(bǔ)性的治療，以實(shí)現(xiàn)多途徑抗肝纖維化作用。未來可能會研發(fā)出更多中藥和西藥來調(diào)節(jié)肝纖維化的不同階段，做到精準(zhǔn)治療，才能減少不良反應(yīng)及并發(fā)癥的發(fā)生，使肝纖維化或肝硬化患者獲益。

利益沖突聲明： 本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明： 郭曉玲負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索，撰寫論文；張靜負(fù)責(zé)擬定文章思路；賈戰(zhàn)生負(fù)責(zé)指導(dǎo)及最終定稿。

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收稿日期：2024-04-17；錄用日期：2024-05-28本文編輯：葛俊