瑞美替羅（Resmetirom）治療代謝相關(guān)脂肪性肝炎的臨床試驗(yàn)進(jìn)展

摘要： 代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病是全球第一大肝病，嚴(yán)重危害公眾健康，但一直缺乏獲批的治療藥物。2024年3月14日，Resmetirom（瑞美替羅）成為全球首個美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）的藥物。本文歸納和總結(jié)了Resmetirom治療MASH的作用機(jī)制、相關(guān)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及部分研究結(jié)果，并分析其不足和展望未來?；谀壳耙延械难芯繑?shù)據(jù)，Resmetirom在改善脂肪性肝炎和肝纖維化方面是有效的，但距離理想的MASH治療藥物還有不小的距離，期待更多、更有效的藥物參與其中。

關(guān)鍵詞： 代謝相關(guān)脂肪性肝炎； 瑞美替羅； 臨床試驗(yàn)

基金項(xiàng)目： 南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院博士啟動基金（B2273）

Advances of clinical trials related to Resmetirom as an approved new drug for metabolic dysfunction-associatedsteatohepatitis

LIU Aifang， LUO Lei， YANG WenlongDepartment of Infectious Diseases， The Second Affiliated Hospital of Nanchang University， Nanchang 330006， China

Corresponding authors： YANG Wenlong， wenlooyang@163.com （ORCID： 0000-0003-3756-7468）； LUO Lei， zgll1990@163.com

（ORCID： 0000-0002-7999-9560）

Abstract： Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease is the largest liver disease around the world and is a seriouspublic health hazard， but there has always been a lack of drugs approved for treatment. On March 14， 2024， Resmetirom became thefirst drug approved by the US Food and Drug Administration for the treatment of metabolic dysfunction-associated steatohepatitis（MASH）. This article summarizes the mechanism of action of Resmetirom in the treatment of MASH， related clinical trial designs，and some research results and analyzes shortcomings and future prospects. Current data have shown that Resmetirom is effective inimproving steatohepatitis and liver fibrosis， but there is still a large gap between Resmetirom and the ideal drug for the treatment ofMASH， and it is expected to develop more effective drugs for MASH.

Key words： Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis； Resmetirom； Clinical Trial

Research funding： PHD Startup Fund of the Second Affiliated Hospital of Nanchang University （B2273）

隨著肥胖、糖尿病和代謝綜合征的全球化流行，非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease， NAFLD）及 其 嚴(yán) 重 類 型 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎（non-alcoholicsteatohepatitis， NASH）已成為目前世界慢性肝病最主要的病因，其患病率在全球范圍內(nèi)持續(xù)增加，嚴(yán)重危害公眾健康［1-3］ 。根據(jù)文獻(xiàn) ［4］ 報(bào)道，全球 25% 的成人患有NAFLD，其中 10%～30% 為 NASH，1%～2% 的 NAFLD患者伴有嚴(yán)重肝?。ǜ斡不?、肝功能失代償和肝細(xì)胞癌）。為解除西方語境中的污名化問題并明確診斷，2023年6月，美國肝病學(xué)會、歐洲肝病學(xué)會聯(lián)合拉丁美洲肝病學(xué)會等組織成立了NAFLD更名專家顧問組，將NAFLD更名為代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝?。╩etabolicdysfunction-associated steatotic liver disease， MASLD），NASH更 名 為 代 謝 相 關(guān) 脂 肪 性 肝 炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis， MASH）［5］ 。MASLD 的定義基本涵蓋并擴(kuò)大了原NAFLD定義的患者群體，診斷標(biāo)準(zhǔn)更重視代謝紊亂的存在，且可與酒精性肝病以及其他病因的慢性肝病共存，此新的定義更加綜合、全面，積極推動了臨床診療機(jī)制的更新，提高了公眾對疾病的認(rèn)識。

Resmetirom（瑞美替羅）是美國Madrigal公司研制的一款針對甲狀腺激素受體-β（thyroid hormone receptor-β，THR-β）選擇性激動劑的原研新藥，該藥物可被肝細(xì)胞特異性攝取，通過THR-β調(diào)控多個肝臟代謝通路（圖1），從而減少脂肪堆積、促進(jìn)脂肪酸代謝、減少肝臟炎癥和調(diào)節(jié)膽固醇代謝［6］ 。2023年4月18日，Resmetirom獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）認(rèn)定；2023年9月，F(xiàn)DA正式受理其新藥上市申請。2024年3月14日，Madrigal公司宣布，F(xiàn)DA 批準(zhǔn) Rezdiffra（Resmetirom）聯(lián)合飲食和運(yùn)動，用于治療患有中重度肝纖維化（F2～F3期）的非肝硬化MASH成人患者。Resmetirom的成功獲批，是MASH治療領(lǐng)域的重大突破，對長達(dá)40余年的MASH藥物研發(fā)領(lǐng)域而言是一項(xiàng)重要的里程碑。本綜述旨在總結(jié)Resmetirom相關(guān)臨床試驗(yàn)研究概況（表1），為臨床治療提供理論參考。

1 Ⅰ期臨床試驗(yàn)

Resmetirom（MGL-3196）首次公開亮相是在2012年的美國心臟協(xié)會科學(xué)年會，其Ⅰ期臨床包括一項(xiàng)針對72例健康志愿者的單次劑量遞增研究（NCT01367873）和一項(xiàng)在48例低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）輕度升高的健康志愿者中開展為期2周的多劑量研究（NCT01519531），主要評估 MGL-3196 的安全性、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)。

單次遞增劑量試驗(yàn)中，治療組按0. 25、1. 00、2. 50、5. 00、10. 00、20. 00、50. 00、100. 00和 200. 00 mg MGL-3196的劑量遞增方案給藥；多劑量試驗(yàn)中，治療組隨機(jī)給予5、20、50、80、100 或 200 mg MGL-3196。結(jié)果顯示，MGL-3196在所有劑量下安全且耐受性良好，不良事件輕微，對肝酶、心電圖、生命體征以及中樞甲狀腺軸均沒有影響；多劑量試驗(yàn)給藥2周后，50～200 mg劑量之間，治療組相較于安慰劑組均有顯著的降脂效果，LDL-C、非高密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯（TG）水平下降分別高達(dá)30%、28%和60%，且80 mg的Resmetirom對脂質(zhì)參數(shù)的影響最大［7］。

2 Ⅱ期臨床試驗(yàn)

基于Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)，Madrigal公司啟動了MGL-3196在NASH患者中的Ⅱ期臨床研究（NCT02912260），這是一項(xiàng)在美國25個中心進(jìn)行的為期36周隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)［8］。受試者按照2∶1隨機(jī)分組，治療組84例，安慰劑組41例，分別接受每日1次口服Resmetirom 80 mg或安慰劑。在第12周和第36周采用磁共振成像質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)（magnetic resonance imaging proton density fatfraction， MRI-PDFF）連續(xù)測量肝臟脂肪含量，在第36周進(jìn)行了第二次肝活檢，試驗(yàn)主要終點(diǎn)是第12周時治療組與安慰劑組的肝臟脂肪含量相對變化。結(jié)果顯示，第12周時治療組肝臟脂肪含量下降32. 9%，安慰劑組下降10. 4%（Plt;0. 000 1）；第 36 周時，治療組肝臟脂肪含量下降37. 3%，安慰劑組下降8. 9%（Plt;0. 000 1）。與安慰劑組相比，治療組可顯著降低致動脈粥樣硬化脂質(zhì)（LDL-C、TG）和脂蛋白（載脂蛋白B、脂蛋白a、載脂蛋白CⅢ）、肝酶、肝纖維化等相關(guān)指標(biāo)。兩組不良事件發(fā)生率相似，嚴(yán)重不良事件很少（治療組6%，安慰劑組5%），多為輕中度不良事件，以短暫性輕度腹瀉（治療組33%，安慰劑組7%）和惡心（治療組14%，安慰劑組5%）較常見。

3 Ⅲ期臨床試驗(yàn)

基于Ⅱ期陽性臨床試驗(yàn)結(jié)果，為全方面驗(yàn)證Resmetirom治療NASH的安全性和有效性，Madrigal公司共設(shè)計(jì)了4項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)［9］ ，其中，MAESTRO-NASH探索Resmetirom治療 NASH 伴肝纖維化成人患者的療效；MAESTRO-NAFLD-1 和 MAESTRO-NAFLD-OLE 探索 Resmetirom 的長期安全性及耐受性；MAESTRO-NASH-OUTCOMES探索Resmetirom對早期NASH肝硬化患者的治療作用。以下將詳細(xì)介紹這4項(xiàng)Ⅲ期臨床研究。

3. 1 MAESTRO-NASH（NCT03900429） NCT03900429 是FDA批準(zhǔn)上市的核心Ⅲ期試驗(yàn)，旨在評估口服Resmetirom治療成人NASH伴肝纖維化的療效，詳細(xì)研究方案見圖2。前期結(jié)果顯示，在第52周時，低劑量組（80 mg）和高劑量組（100 mg）有 25. 9% 與 29. 9% 的患者實(shí)現(xiàn) NASH 緩解［NAFLD活動度評分（NAFLD activity score， NAS）降低≥2分］且肝纖維化未惡化，而安慰劑組為9. 7%（P值均lt;0. 001）；低劑量組和高劑量組患者有24. 2%與25. 9%實(shí)現(xiàn)了肝纖維化改善至少一個階段且NAS沒有惡化，而安慰劑組為 14. 2%（P 值均lt;0. 001）［10］ 。此外，次要終點(diǎn)LDL-C下降幅度方面，與基線相比，第24周低劑量組和高劑量組LDL-C水平分別降低了13. 6%和16. 3%，安慰劑組則增加了0. 1%（P值均lt;0. 001）。該項(xiàng)研究還達(dá)到了多個次要終點(diǎn)，Resmetirom顯著降低致動脈粥樣硬化脂質(zhì)和脂蛋白、肝酶、肝纖維化生物標(biāo)志物和影像學(xué)檢查指標(biāo)。安全性方面與前期研究結(jié)果類似，不良事件以腹瀉和惡心更常見，各研究組的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率相似：低劑量組為10. 9%，高劑量組為12. 7%，安慰劑組為11. 5%。

所有受試者在最初的52周后繼續(xù)接受長達(dá)54個月的治療，以累積和測量肝臟臨床結(jié)果事件，包括活檢進(jìn)展為肝硬化、肝移植、肝臟失代償事件和全因死亡率以及終末期肝病模型評分從lt;12分增至≥15分，該臨床試驗(yàn)54個月的長期結(jié)果數(shù)據(jù)暫未發(fā)布。

3. 2 MAESTRO-NAFLD-1（NCT04197479） NCT04197479是一項(xiàng)為期 52 周的非侵入性Ⅲ期試驗(yàn)，旨在評估Resmetirom在高危NAFLD和NASH人群中的安全性和耐受性，具體研究方案詳見圖3，結(jié)果顯示，治療組和安慰劑組的不良事件發(fā)生率分別為86. 1%～88. 4%和81. 8%（Pgt;0. 05），多數(shù)不良事件為輕中度，常見不良事件有腹瀉、惡心、皮膚瘙癢、腹痛、嘔吐、頭暈等，以腹瀉和惡心最為常見，治療組腹瀉發(fā)生率為23. 5%～31. 2%，安慰劑組為13. 8%；治療組惡心發(fā)生率為11. 9%～18. 2%，安慰劑組為7. 9%［11］。

3.3 MAESTRO-NAFLD-OLE（NCT04951219） NCT04951219是在MAESTRO-NAFLD-1的基礎(chǔ)上繼續(xù)開展的多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)［12］ ，即MAESTRO-NAFLD-1的開放標(biāo)簽（openlabel， OL）擴(kuò)展研究（圖3），旨在進(jìn)一步評估Resmetirom的長期安全性和耐受性，為監(jiān)管申報(bào)提供長達(dá)2年的安全數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)于2026年4月完成。

3. 4 MAESTRO-NASH-OUTCOMES（NCT05500222）NCT05500222是一項(xiàng)為期36個月針對早期NASH肝硬化患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的跨國、多中心臨床研究［13］ ，旨在評估Resmetirom對代償良好（Child-Pugh A）的NASH肝硬化患者臨床結(jié)局的影響，詳細(xì)研究方案見圖4。這項(xiàng)持續(xù)2～3年的事件驅(qū)動試驗(yàn)需監(jiān)測的復(fù)合臨床結(jié)局包括全因死亡率、肝移植和重大肝臟事件，如潛在的肝失代償事件（腹水、肝性腦病或胃食管靜脈曲張出血）、肝細(xì)胞癌以及終末期肝病模型評分從lt;12分增加至≥15分。積極的研究結(jié)果將支持Resmetirom用于治療代償良好的NASH伴肝硬化適應(yīng)證的批準(zhǔn)，預(yù)計(jì)于2027年1月完成。

4 小結(jié)與展望MASH是一種累及全身各系統(tǒng)器官的慢性進(jìn)展性肝病［14］ ，患者基數(shù)大，藥物市場空間廣闊，除發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、缺乏有效的評估手段等問題外，F(xiàn)DA對MASH治療的臨床終點(diǎn)認(rèn)定非常嚴(yán)格：（1）需要肝穿刺的病理學(xué)評價(jià)，影像學(xué)和血清學(xué)評價(jià)均不能作為上市審批的主要終點(diǎn)；（2）考慮只有肝纖維化分期與MASH的遠(yuǎn)期預(yù)后相關(guān)［15］ ，若要取得病理學(xué)驗(yàn)證的成功，需要達(dá)到NAS改善和肝纖維化無惡化的雙重標(biāo)準(zhǔn)，即NAS改善且肝纖維化無進(jìn)展或肝纖維化改善且 NAS 無惡化。自 1980 年至今，所有針對MASH的藥物研發(fā)幾乎都以失敗告終。在Resmetirom 獲批前，MASH治療領(lǐng)域備受關(guān)注的是法尼醇X受體激動劑奧貝膽酸（obeticholic acid， OCA）。OCA是全球第一個進(jìn)入Ⅲ期臨床（NCT02548351）的NASH治療藥物［16-17］，與安慰劑相比，OCA（25 mg/d或10 mg/d）組中分別有23%和18%的患者達(dá)到肝纖維化改善終點(diǎn)且NASH無惡化，而安慰劑組只有12%（P值均lt;0. 05），但OCA在NASH消退且肝纖維化無惡化方面并未顯著優(yōu)于安慰劑。此外，OCA的常見副作用包括瘙癢和LDL-C水平升高，尤其是后者，心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)可能隨之增加，嚴(yán)重影響MASLD的臨床結(jié)局［18］ ，暴露出安全隱患，加之組織學(xué)終點(diǎn)數(shù)據(jù)獲益的不確定性，影響其獲批用于MASH，已被FDA拒絕批準(zhǔn)。

Resmetirom是繼OCA失敗后進(jìn)展最快的創(chuàng)新藥，由于在NAS和肝纖維化改善方面均有良好表現(xiàn)，成為首個獲得 FDA 批準(zhǔn)用于治療 MASH 的藥物，該藥于 2024 年4月在美國上市供應(yīng)，且確定了治療前不再需要進(jìn)行肝穿刺活檢，極大地方便了患者的使用。然而，新的MASH治療藥物也面臨一系列問題：（1）由于MASH常無癥狀，導(dǎo)致部分患者未能及時得到治療。（2）Resmetirom屬于新上市藥物，最新的定價(jià)為47 400美元/年，價(jià)格昂貴，加之需要長期治療，用藥患者需要承擔(dān)很大的經(jīng)濟(jì)壓力。（3）除去安慰劑效應(yīng)，Resmetirom高劑量100 mg治療MASH改善率僅為 20. 2%，肝纖維化改善率為 11. 7%，有效率偏低，需要進(jìn)一步提升。MASH其他新靶點(diǎn)藥物均處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段，部分藥物呈現(xiàn)非常高的有效率，如成纖維細(xì)胞生長因子21類似物Efruxifermin治療24周肝纖維化改善且NASH無惡化的比例為21%，NASH癥狀緩解且肝纖維化沒有惡化的比例為 61%［19］ ；Pegozafermin治療24周肝纖維化改善且NASH無惡化的比例為19%，NASH癥狀緩解且肝纖維化無惡化的比例為21%［20］。此外，胰高血糖素樣肽-1受體激動劑索馬魯肽（0. 4 mg）治療72周NASH消退且肝纖維化未惡化的比例為42%［21］ ，雖然對肝纖維化無效，考慮MASH常合并2型糖尿病，故也是值得關(guān)注的藥物。期待上述藥物的Ⅲ期臨床試驗(yàn)獲得良好的結(jié)果。（4）Resmetirom 應(yīng)答不佳的患者其后續(xù)治療如何開展？是否聯(lián)合胰高血糖素樣肽-1受體激動劑［5］ 或胰島素增敏劑 ［22］ ？（5）52周的短期臨床試驗(yàn)結(jié)果提示有效，但其長期療效如何［23］ ？如何監(jiān)測治療反應(yīng)？何時可以停藥［24-25］ ？停藥后是否會反彈？潛在的甲狀腺、性腺及骨骼等器官代謝副作用的概率有多大？以上問題均有待于Ⅲ期54個月的臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)布。

綜上，Resmetirom 的成功獲批固然可喜，但其在應(yīng)用于MASH治療的道路上仍將面臨不少挑戰(zhàn)。

利益沖突聲明： 本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明： 劉愛芳負(fù)責(zé)論文構(gòu)思，設(shè)計(jì)及撰寫；羅磊和楊文龍負(fù)責(zé)論文修訂、指導(dǎo)、質(zhì)量控制與審校。

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收稿日期：2024-04-17；錄用日期：2024-05-11

本文編輯：葛俊