機(jī)器學(xué)習(xí)在慢性丙型肝炎診療中的應(yīng)用

摘要： 隨著人工智能技術(shù)的發(fā)展，機(jī)器學(xué)習(xí)在醫(yī)療健康領(lǐng)域中展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力。機(jī)器學(xué)習(xí)通過(guò)對(duì)患者的臨床特征、血液檢驗(yàn)、影像學(xué)檢查等數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合分析，建立相應(yīng)的數(shù)學(xué)模型，以實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病的診斷、治療及病情評(píng)估的預(yù)測(cè)，指導(dǎo)疾病的管理。本文結(jié)合最新的研究成果，綜述了機(jī)器學(xué)習(xí)在慢性丙型肝炎中的應(yīng)用情況及研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞： 丙型肝炎， 慢性； 機(jī)器學(xué)習(xí)； 診斷； 治療學(xué)

基金項(xiàng)目： 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院2022年度院內(nèi)中青年人才孵育項(xiàng)目（BJYAYY-YN2022-08）

Application of machine learning in the diagnosis and treatment of chronic hepatitis CHAN Hua 1 ， DUAN Zhongping 2a ， WANG Yang 2b

1. Department of Internal Medicine， North China Electric Power University Hospital， Beijing 102206， China； 2. a. FourthDepartment of Liver Diseases， b. Department of Medical Oncology， Beijing YouAn Hospital， Capital Medical University， Beijing100069， China

Corresponding author： WANG Yang， wangyangdoc@126.com （ORCID： 0000-0002-7631-1660）

Abstract： With the development of artificial intelligence， machine learning has shown great potential in the field of medical health.Machine learning conducts a comprehensive analysis of patient data including clinical features， blood tests， and imagingexaminations and establishes corresponding mathematical models to achieve the diagnosis and treatment of diseases and theprediction of disease conditions， thereby guiding disease management. With reference to the latest research findings， this articlereviews the application of machine learning in chronic hepatitis C and related research advances.

Key words： Hepatitis C， Chronic； Machine Learning； Diagnosis； Therapeutics

Research funding： Scientific Research Project of Beijing YouAn Hospital， CCMU， 2022 （BJYAYY-YN2022-08）

目前，全球約有 1. 13 億 HCV 感染者，其中 70%～80% 的急性 HCV 感染者會(huì)進(jìn)展為慢性攜帶者，10%～20%的慢性HCV感染者會(huì)出現(xiàn)肝硬化、肝功能衰竭或肝細(xì)胞癌［1］。HCV感染具有隱匿性，發(fā)展速度慢［2］，導(dǎo)致診斷率不足20%。傳統(tǒng)的HCV診斷依賴(lài)于血清學(xué)檢測(cè)和聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)技術(shù)，早期感染預(yù)警存在假陰性可能。盡管直接抗病毒藥物（direct antiviral agent，DAA）在治療上極大地提高了治愈率，但目前丙型肝炎的早期診斷率低，導(dǎo)致患者知曉、接受治療的比例偏低。隨著機(jī)器學(xué)習(xí)對(duì)醫(yī)學(xué)的賦能，利用大數(shù)據(jù)和高級(jí)算法，可以在疾病的早期診斷、療效評(píng)估及預(yù)后等方面協(xié)助長(zhǎng)期管理。本文旨在概述機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)在慢性丙型肝炎診斷、治療和預(yù)后中應(yīng)用的研究進(jìn)展。

1 機(jī)器學(xué)習(xí)概述

機(jī)器學(xué)習(xí)作為人工智能的一種形式，是使計(jì)算機(jī)具備學(xué)習(xí)能力的技術(shù)，通過(guò)數(shù)據(jù)學(xué)習(xí)和算法對(duì)未出現(xiàn)的情況作出預(yù)測(cè)［3］ 。根據(jù)訓(xùn)練方法的模式，機(jī)器學(xué)習(xí)分為無(wú)監(jiān)督式學(xué)習(xí)、監(jiān)督式學(xué)習(xí)、半監(jiān)督式學(xué)習(xí)和強(qiáng)化學(xué)習(xí)［4］ 。無(wú)監(jiān)督式學(xué)習(xí)的一大優(yōu)勢(shì)在于其能夠處理大量的非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)，如文本、圖像等，而且能夠發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)內(nèi)的潛在結(jié)構(gòu)和規(guī)律，這對(duì)于數(shù)據(jù)預(yù)處理、特征提取以及異常檢測(cè)等具有重大意義，其常用的算法有：k-均值法、主成分分析等。監(jiān)督式學(xué)習(xí)適合處理帶注釋的數(shù)據(jù)，通過(guò)帶標(biāo)簽的訓(xùn)練數(shù)據(jù)來(lái)訓(xùn)練模型，然后用此模型來(lái)預(yù)測(cè)未知數(shù)據(jù)，多用于圖像識(shí)別、語(yǔ)音識(shí)別等領(lǐng)域，其常用的算法包括：線性回歸算法、邏輯回歸算法、決策樹(shù)、支持向量機(jī)、隨機(jī)森林、樸素貝葉斯分類(lèi)和梯度增強(qiáng)等［3］ 。隨機(jī)森林和梯度增強(qiáng)是兩種基于決策樹(shù)的集成統(tǒng)計(jì)方法，可以構(gòu)建分類(lèi)和回歸預(yù)測(cè)模型。半監(jiān)督式學(xué)習(xí)是介于監(jiān)督式學(xué)習(xí)和無(wú)監(jiān)督式學(xué)習(xí)之間的一種方法，其利用大量的未標(biāo)記數(shù)據(jù)和少量的標(biāo)記數(shù)據(jù)進(jìn)行學(xué)習(xí)，降低了人工標(biāo)注的成本，同時(shí)提高模型的泛化能力。不同于上述三種主要依賴(lài)于數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的方法，強(qiáng)化學(xué)習(xí)側(cè)重于智能體與環(huán)境的交互以學(xué)習(xí)最優(yōu)的行為策略，無(wú)需大量標(biāo)注數(shù)據(jù)，而是通過(guò)試錯(cuò)和接收環(huán)境反饋來(lái)逐漸優(yōu)化決策過(guò)程。

深化學(xué)習(xí)則是機(jī)器學(xué)習(xí)的一個(gè)子集，其通過(guò)深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來(lái)模擬人類(lèi)大腦的認(rèn)知功能，構(gòu)建復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)以實(shí)現(xiàn)更高級(jí)的學(xué)習(xí)任務(wù)。深化學(xué)習(xí)模型通常包含更多層次，能夠自動(dòng)提取更加抽象的特征，從而提供更準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)和分類(lèi)。機(jī)器學(xué)習(xí)方法可以?xún)?yōu)化深化學(xué)習(xí)模型的性能，深化學(xué)習(xí)也擴(kuò)展了機(jī)器學(xué)習(xí)的范疇，使其能夠解決更為困難的問(wèn)題，例如語(yǔ)音和圖像識(shí)別。

不同于傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)方法只能處理線性數(shù)據(jù)，機(jī)器學(xué)習(xí)可以處理線性和非線性信息，并識(shí)別大數(shù)據(jù)中變量和結(jié)果之間的隱藏關(guān)系［5］ 。機(jī)器學(xué)習(xí)具有以下優(yōu)勢(shì)：（1）高度的數(shù)據(jù)適應(yīng)性，通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)模型可以捕捉到數(shù)據(jù)中的非線性關(guān)系和高維特征；（2）能夠處理大規(guī)模數(shù)據(jù)集，便于作出精準(zhǔn)的預(yù)測(cè)；（3）通過(guò)集成學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)等技術(shù)實(shí)現(xiàn)復(fù)雜任務(wù)的自動(dòng)化，從而節(jié)省時(shí)間和資源。近些年，機(jī)器學(xué)習(xí)已逐漸用于臨床的決策，包括診斷、治療和預(yù)后的評(píng)估等。

2 機(jī)器學(xué)習(xí)在慢性丙型肝炎診斷中的應(yīng)用

酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法雖然具有較高的敏感性，但在感染初期可能會(huì)出現(xiàn)假陰性結(jié)果。利用機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)，分析電子健康記錄、問(wèn)卷預(yù)測(cè)、臨床實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)等數(shù)據(jù)，創(chuàng)建HCV的診斷模型，可以提高丙型肝炎的早期診斷率，并降低其傳播風(fēng)險(xiǎn)，有助于縮短慢性感染未經(jīng)治療的時(shí)間，進(jìn)而降低進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。

Doyle等［6］通過(guò)分析美國(guó)約1 000萬(wàn)患者的處方數(shù)據(jù)和縱向醫(yī)療索賠等電子健康記錄數(shù)據(jù)，開(kāi)發(fā)了預(yù)測(cè)模型，來(lái)識(shí)別未確診的HCV患者。該研究從患者的病史中提取了與HCV相關(guān)的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息、危險(xiǎn)因素、癥狀、治療等特征，基于邏輯回歸、隨機(jī)森林、梯度增強(qiáng)和集成等算法，從284個(gè)特征中確定了46個(gè)HCV感染最重要的危險(xiǎn)因素。該研究表明，被診斷為HCV的患者在診斷前平均 2～3年表現(xiàn)出已知的 HCV 癥狀。當(dāng)召回率lt;10%時(shí)，所有算法的準(zhǔn)確率至少為95%；當(dāng)召回率gt;50%時(shí)，集成算法表現(xiàn)最好，準(zhǔn)確率為97%［受試者工作特征曲線下面積（AUC）為0. 96］，而梯度增強(qiáng)樹(shù)的精度為87%，邏輯回歸的精度僅為 31%。Elshewey 等［7］ 建立了 hyOPTGB模型，利用梯度增強(qiáng)模型和 OPTUNA 超參數(shù)調(diào)整來(lái)預(yù)測(cè)埃及的HCV相關(guān)疾病，同時(shí)使用前向選擇法來(lái)識(shí)別數(shù)據(jù)集中的基本特征，采用Min-Max歸一化預(yù)處理技術(shù)將數(shù)據(jù)集的值縮放到固定范圍，準(zhǔn)確率可達(dá) 95. 3%。Reiser等［8］ 通過(guò)Kohonen人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分析了180萬(wàn)參保者的社會(huì)醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，建立了識(shí)別早期HCV感染的自組織圖譜。該網(wǎng)絡(luò)使用從2 544例確診HCV患者亞組中獲得的變量進(jìn)行訓(xùn)練，排除了與HCV診斷直接相關(guān)的變量，并將訓(xùn)練結(jié)果三維可視化，從而在地圖中探索聚類(lèi)的分布與特征。這種人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法可以更有效地篩查HCV感染，但預(yù)測(cè)模型還需要額外的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

對(duì)于無(wú)癥狀人群，可以通過(guò)針對(duì)性的問(wèn)卷數(shù)據(jù)識(shí)別HCV 感染。Butaru 等［9］ 使用 12 項(xiàng)問(wèn)卷建立了用來(lái)預(yù)測(cè)HCV感染的深度人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（deep artificial neural network，DANN），DANN預(yù)測(cè)器與第三代快速HCV抗體測(cè)試報(bào)告的特異度和陰性預(yù)測(cè)值分別為99. 7% vs 99. 7%和99. 2% vs99. 99%，可以將其推廣為資源有限的高流行環(huán)境中排除HCV感染的快速低成本工具。

基于常規(guī)血液檢測(cè)數(shù)據(jù)，利用機(jī)器學(xué)習(xí)來(lái)預(yù)測(cè)丙型肝炎，可以提高患者的確診率和接受治療的比例。一項(xiàng)基于患者血液檢查的 HCV 發(fā)病分類(lèi)概率自動(dòng)分類(lèi)器研究［10］ ，通過(guò)結(jié)合隨機(jī)森林和邏輯回歸的級(jí)聯(lián)兩階段混合算法，再利用人工蜂群算法確定濾波分離所需的最優(yōu)閾值，建立了HCV檢測(cè)模型，準(zhǔn)確率最高達(dá)94. 5%。Alizargar等［11］利用美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與營(yíng)養(yǎng)檢查調(diào)查數(shù)據(jù)庫(kù)，比較了各種機(jī)器學(xué)習(xí)算法在預(yù)測(cè)丙型肝炎方面的性能，支持向量機(jī)和XGBoost技術(shù)具有較高的準(zhǔn)確率（AUCgt;80%），可以作為基于血液檢測(cè)數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)丙型肝炎的有效工具。

該研究還確定了丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、白蛋白、堿性磷酸酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、膽固醇、膽堿酯酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、血肌酐、性別和年齡等變量在診斷中的重要性。

3 機(jī)器學(xué)習(xí)在慢性丙型肝炎治療中的應(yīng)用

DAA的出現(xiàn)徹底改變了HCV感染的治療，90%以上的患者接受治療8或12周后，可以實(shí)現(xiàn)持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（sustained virologic response，SVR），幾乎沒(méi)有副作用［12］ 。Chirikov等［13］ 利用反映腎臟和肝臟功能的15個(gè)臨床變量以及HCV特征（RNA載量、基因型、耐藥相關(guān)突變）建立了數(shù)學(xué)模型來(lái)預(yù)測(cè)SVR，在接受DAA治療的隊(duì)列中，輸入器顯示外部馬修斯相關(guān)系數(shù)（Matthews correlationcoefficient，MCC）和F1評(píng)分分別為0. 98和0. 999，MCC和F1評(píng)分都是用于評(píng)估二元分類(lèi)模型性能的常用指標(biāo)。

DAA的治療帶來(lái)了革命性的變化，固定時(shí)間的DAA治療轉(zhuǎn)變?yōu)閭€(gè)體化治療，可以顯著節(jié)約醫(yī)療資源，并為其他病毒感染的抗病毒治療提供啟示。HCV動(dòng)力學(xué)的數(shù)學(xué)模型為評(píng)估抗病毒治療的有效性和估計(jì)治療結(jié)果，提供了一種有效手段。Churkin等［14］ 使用模擬體內(nèi)病毒動(dòng)力學(xué)的雙方程動(dòng)力學(xué)模型為假設(shè)的HCV感染者創(chuàng)建了HCV RNA載量測(cè)量的訓(xùn)練數(shù)據(jù)集，再用該數(shù)據(jù)集訓(xùn)練了一個(gè)多層感知回歸器，以預(yù)測(cè)DAA治療后病毒轉(zhuǎn)陰的確切時(shí)間。將臨床研究的患者數(shù)據(jù)與來(lái)自計(jì)算機(jī)患者的數(shù)據(jù)集相結(jié)合，機(jī)器學(xué)習(xí)算法可以幫助處理關(guān)于優(yōu)化治療持續(xù)時(shí)間的過(guò)程，有助于準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)丙型肝炎的治愈時(shí)間，從而通過(guò)個(gè)體化抗病毒治療的持續(xù)時(shí)間來(lái)改變丙型肝炎的治療模式。

Park等［15］ 評(píng)估了4個(gè)機(jī)器學(xué)習(xí)模型的性能，以預(yù)測(cè)DAA治療的無(wú)應(yīng)答。經(jīng)典的多變量邏輯回歸只能檢查6個(gè)臨床和實(shí)驗(yàn)室可能的危險(xiǎn)因素，而機(jī)器學(xué)習(xí)模型設(shè)法調(diào)查179個(gè)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床變量作為治療失敗的候選預(yù)測(cè)因素。其中，梯度增強(qiáng)是最突出的機(jī)器學(xué)習(xí)算法，但該模型的 MCC 和 F1 評(píng)分分別為 0. 14 和 0. 15。Haga等［16］ 將從109例SVR和64例非SVR患者中分離的HCV基因組的全長(zhǎng)序列納入9個(gè)機(jī)器學(xué)習(xí)模型，研究結(jié)果表明，支持向量機(jī)是最準(zhǔn)確的機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)器，其MCC和F1評(píng)分分別為0. 88和0. 94，而且在1 867個(gè)基因變異序列中，支持向量機(jī)識(shí)別出81個(gè)導(dǎo)致DAA治療失敗的遺傳變異。Janczewska等［17］ 也開(kāi)發(fā)了4個(gè)機(jī)器學(xué)習(xí)模型，通過(guò)14 012例患者記錄的36個(gè)變量，包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征和臨床相關(guān)因素，來(lái)確定與DAA治療失敗相關(guān)的因素。除此之外，隨機(jī)森林分類(lèi)器達(dá)到了最佳的外部性能，準(zhǔn)確率和k統(tǒng)計(jì)量約為100%。根據(jù)該模型，控制治療失敗的最重要變量是肝功能、病毒載量和基因型、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)、血紅蛋白以及血清肌酐水平。相反，共感染HBV或艾滋病毒、肝外表現(xiàn)和肝細(xì)胞癌共存對(duì)治療失敗的影響最小。

4 機(jī)器學(xué)習(xí)在慢性丙型肝炎預(yù)后方面的應(yīng)用

肝纖維化分期是丙型肝炎病情管理中評(píng)估患者預(yù)后的重要組成部分，機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)可以作為預(yù)測(cè)慢性丙型肝炎肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)的非侵入性方法，以減少肝活檢。Shousha等［18］ 將數(shù)據(jù)挖掘策略和白細(xì)胞介素28B基因分型相結(jié)合，使用比天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶與血小板比值和FIB-4指數(shù)性能更高的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法多層感知機(jī)（multilayerperceptron，MLP）來(lái)預(yù)測(cè)HCV患者的晚期纖維化。MLP屬于監(jiān)督神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，是一種通過(guò)反向傳播學(xué)習(xí)的多層前饋人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，對(duì)427例慢性丙型肝炎患者白細(xì)胞介素28B基因型和生化標(biāo)志物的回顧性研究顯示，MLP作為最佳分類(lèi)器來(lái)預(yù)測(cè)晚期纖維化，其敏感度為0. 825，特異度為0. 811，AUC為0. 880。Hashem等［19］通過(guò)39 567例慢性丙型肝炎患者的血清生物標(biāo)志物和臨床信息建立了分類(lèi)模型，開(kāi)發(fā)了決策樹(shù)、多元線性回歸、粒子群優(yōu)化和遺傳算法，這些算法的準(zhǔn)確率為66. 3%～84. 4%，AUC為0. 73～0. 76，能夠成功預(yù)測(cè)慢性丙型肝炎患者的晚期肝纖維化，而且預(yù)測(cè)中起重要作用的變量為年齡、血小板計(jì)數(shù)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和白蛋白。在長(zhǎng)期抗病毒治療肝硬化的慢性丙型肝炎患者隊(duì)列中，Konerman等［20］ 利用縱向臨床數(shù)據(jù)和使用邏輯回歸、隨機(jī)森林以及梯度增強(qiáng)構(gòu)建的進(jìn)展模型，預(yù)測(cè)纖維化進(jìn)展（增加≥2個(gè)Ishak分期）和肝臟相關(guān)死亡（肝失代償、肝細(xì)胞癌、肝移植或Child-Pugh評(píng)分≥7），其AUC分別為0. 79、0. 86和0. 84。納入縱向數(shù)據(jù)的預(yù)測(cè)模型可以捕捉慢性丙型肝炎的非線性疾病進(jìn)展，在不影響風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性的情況下合并大量預(yù)測(cè)變量，從而克服傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)分析形式的局限性。該模型能夠準(zhǔn)確區(qū)分高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)患者，敏感度為74%，特異度為78%，陰性預(yù)測(cè)值為94%，并且進(jìn)一步證實(shí)對(duì)模型預(yù)測(cè)能力貢獻(xiàn)最重要的變量是晚期肝病的縱向?qū)嶒?yàn)室標(biāo)志物，包括血小板計(jì)數(shù)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶與血小板比值和白蛋白的變化。

深度學(xué)習(xí)是一系列使用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，其使用的循環(huán)機(jī)制可以幫助捕獲數(shù)據(jù)中的動(dòng)態(tài)信息，還可以處理具有不同隨訪長(zhǎng)度的縱向數(shù)據(jù)。Ioannou等［21］通過(guò)使用電子健康記錄中提取的原始縱向數(shù)據(jù)，建立了深度學(xué)習(xí)遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，而且該模型在預(yù)測(cè)HCV相關(guān)肝硬化患者發(fā)生肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)方面優(yōu)于傳統(tǒng)的邏輯回歸算法模型。該研究表明，通過(guò)循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型計(jì)算的肝細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分前51%的樣本中，包含80% 的未來(lái) 3 年將發(fā)展為肝細(xì)胞癌的患者，而目標(biāo)前66%的樣本包含90%將發(fā)展為肝細(xì)胞癌的患者。

5 展望

早期發(fā)現(xiàn)和治療HCV感染對(duì)于成功治療和預(yù)防長(zhǎng)期并發(fā)癥至關(guān)重要。機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)能夠幫助識(shí)別HCV感染的高風(fēng)險(xiǎn)患者并給予個(gè)體化的治療方案。機(jī)器學(xué)習(xí)在丙型肝炎的應(yīng)用中具有巨大的潛力，然而這些方法也存在一些局限性，比如對(duì)大數(shù)據(jù)集的依賴(lài)、算法偏見(jiàn)、模型解釋性的限制，以及臨床實(shí)踐中技術(shù)實(shí)施的挑戰(zhàn)。未來(lái)的研究應(yīng)致力于解決這些問(wèn)題，并進(jìn)一步驗(yàn)證這些算法在多樣化人群中的有效性和可擴(kuò)展性。機(jī)器學(xué)習(xí)在丙型肝炎中的應(yīng)用仍然是一個(gè)新興領(lǐng)域，需更多的跨學(xué)科合作，通過(guò)不斷的方法優(yōu)化，最終實(shí)現(xiàn)更高效的健康服務(wù)。

利益沖突聲明： 本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明： 王揚(yáng)負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，擬定寫(xiě)作思路；韓華負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)，撰寫(xiě)論文，修改論文；段鐘平負(fù)責(zé)指導(dǎo)文章撰寫(xiě)并最后定稿。

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收稿日期：2024-05-22；錄用日期：2024-07-05

本文編輯：劉曉紅