2型糖尿病男性患者系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)與骨密度的關(guān)系

摘要：目的評(píng)估2型糖尿?。═2DM）男性患者系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)與骨密度（BMD）的關(guān)系。方法261例男性T2DM患者依據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)分為骨量正常組（96例）、骨量減少組（111例）以及骨質(zhì)疏松組（54例），比較3組系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)和骨代謝指標(biāo)的差異。多因素有序Logistic回歸分析男性T2DM患者骨量正常向骨質(zhì)疏松進(jìn)展的影響因素。受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)價(jià)炎癥指標(biāo)對(duì)T2DM男性患者骨質(zhì)疏松的預(yù)測(cè)價(jià)值。分析炎癥指標(biāo)與患者不同部位BMD及骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)（BTM）的相關(guān)性。結(jié)果骨質(zhì)疏松組中血小板計(jì)數(shù)（PLT）、血小板與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值（PLR）、全身免疫炎癥指數(shù)（SII）、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值（NLR）明顯高于骨量正常組（P＜0.05）。多因素有序Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)PLR與SII升高為T(mén)2DM男性患者從骨量正常進(jìn)展為骨質(zhì)疏松過(guò)程中的危險(xiǎn)因素。ROC曲線顯示PLR預(yù)測(cè)骨量減少的曲線下面積（AUC）為0.590，截?cái)嘀禐?6.67；SII的AUC為0.613，截?cái)嘀禐?07.9；二者聯(lián)合AUC為0.612；但兩指標(biāo)對(duì)預(yù)測(cè)骨質(zhì)疏松方面無(wú)明顯價(jià)值。在骨質(zhì)疏松和骨量減少患者中，SII、PLR、PLT與腰椎L1-4 BMD及左髖關(guān)節(jié)BMD值均呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）；SII與左股骨頸BMD值也呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。結(jié)論炎癥指標(biāo)PLR、SII對(duì)男性T2DM患者從骨量正常進(jìn)展為骨量減少和骨質(zhì)疏松具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

關(guān)鍵詞：糖尿病，2型；骨質(zhì)疏松；骨密度；系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)；血小板與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值；全身免疫炎癥指數(shù)；男性

中圖分類號(hào)：R589.5，R681.4文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.11958/20241148

Correlation between systemic inflammation markers and bone mineral density in"ale patients with type 2 diabetes

WEI Sicheng1，YU Sui1，2△，YU Ying1，LI Huafeng2，ZHANG Qi2，TANG Yuxiao2，WANG Qiuling2，YU Xiao2

1 The Second Clinical Medical College of Binzhou Medical University，Yantai 264000，China;2 Department of Endocrinology and Metabolic Diseases，the Affiliated Hospital of Qingdao University，Yantai Yuhuangding Hospital

△Corresponding Author E-mail：yusuiyhd@163.com

Abstract：Objective To evaluate the relationship between systemic inflammation makers and bone mineral density（BMD）in male patients with type 2 diabetes（T2DM）.Methods A total of 261 male patients with T2DM were selected and divided into three groups based on diagnostic criteria：the normal bone mass group（96 cases），the reduced bone mass group（111 cases）and the osteoporosis group（54 cases）.Differences in systemic inflammation markers and bone metabolic markers were compared between the three groups.Multivariate ordered Logistic regression analysis was used to investigate factors influencing the progression from normal bone mass to osteoporosis in male patients with T2DM.Receiver operating characteristic（ROC）curves were used to evaluate the predictive value of inflammatory markers for osteoporosis in male patients with T2DM.Correlation analysis was conducted to investigate the correlation between inflammatory markers and BMD and bone turnover markers（BTM）in male patients with T2DM.Results Platelet count（PLT），platelet-to-lymphocyte ratio（PLR），systemic inflammatory index（SII）and neutrophil-to-lymphocyte ratio（NLR）were significantly higher in the osteoporosis group than those in the normal bone mass group（P＜0.05）.Multivariate ordered Logistic regression analysis showed that PLR and SII were risk factors for the progression from normal bone mass to osteoporosis in male patients with T2DM（P＜0.05）.The area under the ROC curve of PLR was 0.590，and the cut-off value was 96.67.The area under the curve of SII was 0.613，with a cut-off value of 307.9，and the area under the combined curve of the above two indicators was 0.612.In patients with osteoporosis and osteopenia，SII，PLR and PLT were negatively correlated with L1-4 BMD and left hip BMD（P＜0.05）.SII was also negatively correlated with left femoral neck BMD（P＜0.05）.Conclusion Inflammatorymarkers PLR and SII have predictive values for the progression from normal bone mass to bone loss and osteoporosis in male patients with T2DM.

Key words：diabetes mellitus，type 2;osteoporosis;bone density;systemic inflammation markers;PLR;SII;male

隨著社會(huì)發(fā)展和生活方式轉(zhuǎn)變，糖尿病和骨質(zhì)疏松（osteoporosis，OP）患病率呈上升趨勢(shì)。2018年的慢性病調(diào)查顯示，中國(guó)成年人糖尿病患病率高達(dá)12.4%［1］。2型糖尿?。═2DM）患者屬于骨質(zhì)疏松的高危人群，與一般人群相比，其發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)更高。我國(guó)50歲以上和65歲以上男性人群OP患病率分別為6.0%和10.7%，50歲以上男性人群骨量減少患病率為46.9%［2］，與女性相比，男性骨質(zhì)疏松性骨折致死率更高［3］。炎癥與T2DM、OP的發(fā)病緊密相關(guān)。系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)涵蓋全身免疫炎癥指數(shù)（systemic immune-inflammation index，SII）、血小板與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）及單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值（monocyte to lymphocyte ratio，MLR），能夠反映機(jī)體的免疫炎癥狀態(tài)。這些指標(biāo)具有經(jīng)濟(jì)、快速的優(yōu)點(diǎn)，是近年來(lái)比較熱門(mén)的炎癥標(biāo)志物。研究表明其與冠心病、腎小管損傷、慢性阻塞性肺疾病等多種疾病相關(guān)［4-5］。盡管關(guān)于男性患者骨密度（bone mineral density，BMD）與系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)的相關(guān)性研究較少，但已有研究表明，炎癥指標(biāo)可能與OP進(jìn)展有關(guān)，可作為潛在的生物標(biāo)志物［6］。本研究旨在探討男性T2DM患者BMD與系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)的相關(guān)性，評(píng)估這些指標(biāo)在預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展中的作用。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象篩選2021年1月—2024年5月在青島大學(xué)附屬煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病科住院的男性T2DM患者261例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥50歲；（2）符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2020年版）》T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并糖尿病酮癥酸中毒、高滲性高血糖綜合征等糖尿病急性并發(fā)癥；（2）糖尿病腎病Ⅳ期及以上、糖尿病視網(wǎng)膜病變、急性心肌梗死、腦梗死、糖尿病足等嚴(yán)重慢性并發(fā)癥；（3）合并甲狀腺功能異常等內(nèi)分泌疾??；（4）慢性胃腸疾病，肝腎功能不全，感染性疾??；（5）曾長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素等可能影響骨代謝藥物者；（6）血液病、結(jié)締組織疾病、惡性腫瘤和其他嚴(yán)重慢性疾病。根據(jù)BMD檢測(cè)結(jié)果，將患者分為骨量正常組（96例）、骨量減少組（111例）和骨質(zhì)疏松組（54例）。本研究通過(guò)煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：2024-369），患者或家屬簽署知情同意書(shū)。

1.2研究方法

1.2.1基本信息采集采集患者年齡、糖尿病病程、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、病史等。

1.2.2實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)患者禁食8 h后，于第2天空腹?fàn)顟B(tài)采集外周靜脈血，運(yùn)用全自動(dòng)生化儀檢測(cè)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（NEU）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（LYM）、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)（MONO）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、血尿酸（UA）、空腹血糖（FBG）、血鈣、血磷。高效液相色譜法檢測(cè)糖化血紅蛋白（HbA1c）。電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)空腹C肽、25羥基維生素D［25（OH）D］以及骨代謝指標(biāo)（bone turnover markers，BTM），包括骨鈣素（osteocalcin，OC）、β-膠原特殊序列（β?caroxyl terminal peptide，β-CTX）、總I型膠原氨基端延長(zhǎng)肽（type I procollagen N-terminal proeptide，P1NP）、甲狀旁腺素（parathyroid hormone，PTH）。系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)計(jì)算：NLR=NEU/LYM，SII=PLT×NEU/LYM，MLR=MONO/LYM，PLR=PLT/LYM。

1.2.3 BMD測(cè)定采用GE lunar iDXA雙能X線骨密度測(cè)量?jī)x。檢測(cè)區(qū)域包括L1—L4椎體、左側(cè)股骨頸和左側(cè)髖關(guān)節(jié)。根據(jù)T值來(lái)判斷骨質(zhì)疏松：T值≥-1.0 SD為骨量正常，-2.5 SD≤T值≤-1.0 SD為骨量減少，T值≤-2.5 SD為骨質(zhì)疏松。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以x±s表示。2組間均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；多組間均數(shù)比較采用單因素方差分析，若方差不齊，則采用Welch校正，并用LSD-t法進(jìn)行多重比較。非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以M（P25，P75）表示，2組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，多組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)，事后多重比較采用Bonferroni法進(jìn)行校正。定性資料使用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，事后兩兩比較通過(guò)Bonferroni法校正。將基線資料有差異的指標(biāo)納入多因素有序Logistic回歸分析。繪制受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)價(jià)炎癥指標(biāo)對(duì)OP的預(yù)測(cè)效能。Spearman相關(guān)分析各項(xiàng)炎癥指標(biāo)與BMD的相關(guān)性。雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 3組患者臨床特征比較與骨量正常組相比，骨質(zhì)疏松組和骨量減少組的BMI均明顯下降（Plt;0.05），而骨質(zhì)疏松組HbA1c、β-CTX、OC、P1NP均明顯升高（P＜0.05），骨量減少組的β-CTX亦明顯升高（P＜0.05）；與骨量減少組比較，骨質(zhì)疏松組FBG、β-CTX及P1NP均明顯升高（P＜0.05），見(jiàn)表1。

2.2 3組患者系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)比較與骨量正常組相比，骨質(zhì)疏松組的PLT、SII、NLR、PLR均明顯升高（P＜0.05），骨量減少組的NEU、SII、NLR亦明顯升高（P＜0.05）；骨量減少組與骨質(zhì)疏松組上述炎癥指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

2.3男性T2DM患者OP的影響因素分析將在單因素分析中存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)以及PLT、NEU、SII、NLR、PLR等作為自變量，因變量為骨量正常、骨量減少、骨質(zhì)疏松（賦值情況：骨量正常=0，骨量減少=1，骨質(zhì)疏松=2），把自變量及因變量代入多因素有序Logistic回歸方程中。結(jié)果顯示SII與PLR升高為T(mén)2DM男性患者從骨量正常進(jìn)展為骨質(zhì)疏松過(guò)程中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表3。

2.4 SII及PLR對(duì)骨量減少和骨質(zhì)疏松的預(yù)測(cè)價(jià)值ROC曲線可見(jiàn)SII及PLR無(wú)論單獨(dú)還是聯(lián)合分析對(duì)骨質(zhì)疏松的預(yù)測(cè)價(jià)值均較低（P＞0.05），見(jiàn)圖1。但SII及PLR單獨(dú)或聯(lián)合分析對(duì)骨量正常進(jìn)展為骨量減少患者有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值（P＜0.05），SII的曲線下面積（AUC）為0.613，截?cái)嘀禐?07.9，敏感度及特異度分別為67.2%、55.2%；PLR的AUC為0.590，截?cái)嘀禐?6.67，敏感度及特異度分別為63.0%、55.2%；二者聯(lián)合AUC為0.612，見(jiàn)圖2。

2.5炎癥指標(biāo)與不同部位BMD值的相關(guān)性在骨質(zhì)疏松和骨量減少患者中，PLT、SII、PLR與L1—4BMD呈負(fù)相關(guān)；SII與左股骨頸BMD值呈負(fù)相關(guān)；NEU、PLT、SII、NLR與左髖關(guān)節(jié)BMD值均呈負(fù)相關(guān)，見(jiàn)表4。

2.6炎癥指標(biāo)與BTM的相關(guān)性分析在3組比較中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的炎癥指標(biāo)與BTM（P1NP、OC、β-CTX）的相關(guān)性，結(jié)果顯示NEU與P1NP呈正相關(guān)，PLT與β-CTX呈正相關(guān)，MLR與P1NP呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），OC與各炎癥指標(biāo)均無(wú)相關(guān)性。見(jiàn)表5。

3討論

男性人群發(fā)生骨質(zhì)疏松主要是由于年齡增長(zhǎng)的相關(guān)因素所導(dǎo)致，其中炎癥是重要的影響因素。多種炎癥因子，如白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-1、IL-3、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、IL-10和IL-8等在骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制中扮演重要角色［7-8］。炎癥因子總體上改變了骨吸收與骨形成的平衡，如IL-1和IL-6可以促進(jìn)骨吸收，TNF-α可以抑制骨形成，并在某些階段刺激骨吸收［7］。有研究表明，盡管T2DM患者為低骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)，其骨密度可能正常，但骨微結(jié)構(gòu)和骨材料強(qiáng)度性能的改變可能導(dǎo)致對(duì)負(fù)載和應(yīng)力的抵抗力降低，從而顯著增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)［9-10］。因此，T2DM患者具有獨(dú)特的骨骼特征。

新型炎癥指標(biāo)，如NLR、SII、PLR等反映了機(jī)體的全身性免疫狀態(tài)。近年來(lái)，一些研究已經(jīng)證實(shí)這些炎癥指標(biāo)對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松以及合并T2DM女性患者骨質(zhì)疏松的診斷及骨質(zhì)疏松性骨折的預(yù)測(cè)價(jià)值，但研究結(jié)果不盡相同。Trifan等［11］研究發(fā)現(xiàn)較高的SII水平增加了絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥和脆性骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并且可以作為診斷OP的有力指標(biāo)。Li等［12］研究則發(fā)現(xiàn)MLR與T2DM絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松相關(guān)。馮紅紅等［13］研究顯示SII、NLR、PLR、MLR在T2DM骨質(zhì)疏松組與骨量正常組有明顯差異，但該研究中男性患者數(shù)量極少。目前對(duì)于男性群體以及合并T2DM的男性患者系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)與BMD的關(guān)系研究非常少。周澤霖等［6］觀察到男性原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者表現(xiàn)出較高的SII、NLR、PLR、MLR水平以及紅細(xì)胞沉降率，這些炎癥指標(biāo)的異常升高對(duì)男性原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的診斷具有重要的參考價(jià)值。Chen等［14］研究發(fā)現(xiàn)PLR與腰椎BMD呈負(fù)相關(guān)，且按性別進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，男性PLR水平與腰椎BMD呈負(fù)相關(guān)，而在女性中則未發(fā)現(xiàn)。

本研究發(fā)現(xiàn)，T2DM男性骨質(zhì)疏松組患者的PLT、PLR、SII、NLR均明顯高于骨量正常組，但未發(fā)現(xiàn)MLR在骨質(zhì)疏松組與骨量正常組有差異。PLT是巨核細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞質(zhì)片段，在骨穩(wěn)態(tài)、骨形成和骨吸收中起重要作用［15-17］，但其影響骨代謝的確切機(jī)制尚不明確。有研究發(fā)現(xiàn)它可以通過(guò)促進(jìn)促炎因子（IL-1、IL-6等）的生成，啟動(dòng)并加劇炎癥，促進(jìn)骨吸收［18］；活化的血小板還可以通過(guò)前列腺素RANKL依賴的機(jī)制影響破骨細(xì)胞的形成［19］。還有一些研究強(qiáng)調(diào)了PLT對(duì)骨形成的支持作用，其中血小板衍生生長(zhǎng)因子通過(guò)影響細(xì)胞增殖、趨化分化和細(xì)胞外基質(zhì)合成促進(jìn)骨形成［20］。本研究顯示PLT與β-CTX呈正相關(guān)，但與P1NP及OC均無(wú)相關(guān)性，提示PLT在T2DM男性患者中對(duì)骨代謝的影響可能與骨吸收的增強(qiáng)有關(guān)。馮紅紅等［13］也發(fā)現(xiàn)NLR、SII與β-CTX呈正相關(guān)，與P1NP無(wú)相關(guān)性，但本研究中PLR、SII、NLR均未顯示出與BTM的相關(guān)性。本研究還發(fā)現(xiàn)SII和NLR在骨量減少組亦明顯高于骨量正常組，且PLT、PLR、SII、NLR等4項(xiàng)炎癥指標(biāo)在骨質(zhì)疏松與骨量減少組均無(wú)明顯差異。進(jìn)一步的有序Logistic回歸分析與ROC曲線結(jié)果證實(shí)SII和PLR是T2DM男性骨質(zhì)疏松疾病進(jìn)展過(guò)程中的獨(dú)立影響因素，且對(duì)從骨量正常進(jìn)展為骨量減少和骨質(zhì)疏松具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究中SII、PLT、PLR與T2DM男性骨質(zhì)疏松和骨量減少兩組患者BMD值的負(fù)相關(guān)關(guān)系對(duì)上述研究結(jié)果提供了進(jìn)一步的支持。但筆者并未發(fā)現(xiàn)SII和PLR對(duì)骨質(zhì)疏松有預(yù)測(cè)價(jià)值。目前臨床上應(yīng)用的雙能X射線骨密度儀（DXA）及骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具經(jīng)常會(huì)低估T2DM患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)SII及PLR這兩個(gè)指標(biāo)在T2DM男性骨量減少患者中已經(jīng)有所增高，提示這2個(gè)炎癥指標(biāo)未來(lái)或許可以作為評(píng)估T2DM男性患者骨折高風(fēng)險(xiǎn)的依據(jù)。值得注意的是，NEU在骨量減少組也明顯高于骨量正常組，且與左髖關(guān)節(jié)BMD呈負(fù)相關(guān)。有研究顯示NEU可以通過(guò)多種機(jī)制影響破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松［21］。Li等［22］研究也發(fā)現(xiàn)NEU可以降低雄性小鼠的骨量。但本研究通過(guò)回歸分析未顯示出NEU對(duì)骨質(zhì)疏松疾病及其進(jìn)展的危害，未來(lái)或許可以加大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證。相較于DXA法，通過(guò)簡(jiǎn)單的血常規(guī)檢測(cè)即可獲取PLT、PLR、SII和NLR等炎癥指標(biāo)，這些指標(biāo)不僅經(jīng)濟(jì)實(shí)惠，而且易于操作，可通過(guò)這些系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)，連同患者的年齡、BMI、血糖等風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行早期的OP及T2DM其他相關(guān)并發(fā)癥的篩查和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)男性T2DM患者的BMD與多項(xiàng)系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)，結(jié)合系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)的可獲得性及其經(jīng)濟(jì)性，建議在臨床診療中可以將系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)作為男性T2DM患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的預(yù)警指標(biāo)以及評(píng)估骨折高風(fēng)險(xiǎn)的參考值之一。然而，本研究尚有一定的局限性，如SII、PLR來(lái)源于血細(xì)胞，容易受多種因素的影響，存在一定的不穩(wěn)定性，故臨床單獨(dú)使用它們預(yù)測(cè)疾病尚需進(jìn)一步確認(rèn)。

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（2024-08-20收稿2024-11-05修回）

（本文編輯胡小寧）