復(fù)方苦參注射液減輕肝癌大鼠5-氟尿嘧啶化療不良反應(yīng)的機(jī)制研究

摘要：目的探討復(fù)方苦參注射液對肝癌大鼠5-氟尿嘧啶（5-FU）化療不良反應(yīng)的影響及其作用機(jī)制。方法通過二乙基亞硝胺（DEN）構(gòu)建肝癌大鼠模型，將其分為肝癌組，化療組和化療+復(fù)方低（L）、中（M）、高劑量（H）組?；熃M、化療+復(fù)方組大鼠成模后24 h腹腔注射5-FU 100 mg/kg，1次/周，化療+復(fù)方L、M、H組分別腹腔注射復(fù)發(fā)苦參注射液0.7、1.4、2.8 mL/kg，1次/d，連續(xù)8周。比較各組心功能、心肌損傷標(biāo)志物水平和心肌組織病理改變，酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清腦鈉肽（BNP）、肌鈣蛋白I（cTnI）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）水平，Western blot檢測心肌組織葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（GRP78）、激活轉(zhuǎn)錄因子6（ATF6）、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白（CHOP）蛋白表達(dá)，比較各組免疫功能指標(biāo)變化。結(jié)果相比肝癌組，化療組的左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室收縮末期前壁厚度（LVAWs）降低（P＜0.05），左室收縮末期內(nèi)徑（LVEDs）和BNP、cTnI、CK-MB水平升高（P＜0.05），心肌組織腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）?1β、IL-6水平和GRP78、ATF6、CHOP蛋白表達(dá)升高（P＜0.05），CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和IgG、IgM、IgA水平降低（P＜0.05），心肌組織排列雜亂、空泡和炎性細(xì)胞浸潤。相比化療組，化療+復(fù)方L、M、H組的上述指標(biāo)水平和心肌病理變化有明顯改善，且高劑量組改善作用更明顯。結(jié)論復(fù)方苦參注射液減輕5-FU所致肝癌大鼠心臟毒性損傷可能與緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激有關(guān)，還能緩解免疫抑制情況。

關(guān)鍵詞：復(fù)方苦參注射液；肝腫瘤；氟尿嘧啶；心臟毒性；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激；免疫功能

中圖分類號：R285.5文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.11958/20241277

Study on the mechanism of Fu Fang Ku Shen Zhu She Ye alleviating adverse reactions of5-fluorouracil chemotherapy in rats with liver cancer

WANG Ruoyu，ZHANG Yu，WANG Jiahui，ZHANG Zhanxia△Tumor Research Institute，Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University ofTraditional Chinese Medicine，Shanghai 200032，China

△Corresponding Author E-mail：13564353259@163.com

Abstract：Objective To explore effects and action mechanism of Fu Fang Ku Shen Zhu She Ye on adverse reactions of 5-fluorouracil（5-FU）chemotherapy in rats with liver cancer.Methods The rat model of liver cancer was constructed by diethylnitrosamine（DEN）.Model rats were divided into the liver cancer group，the chemotherapy group and the chemotherapy+Fu Fang-L/M/H groups.At 24 h after modeling，the chemotherapy group and the chemotherapy+Fu Fang groups were given intraperitoneally injection of 5-FU（100 mg/kg，once/week），and the chemotherapy+Fu Fang-L/M/H groups were given intraperitoneally injection of Fu Fang Ku Shen Zhu She Ye[0.7，1.4 and 2.8 mL/kg，once/d]for 8 weeks.The cardiac function，myocardial injury markers and pathological changes of myocardial tissue were compared between different groups.Serum levels of brain natriuretic peptide（BNP），cardiac troponin I（cTnI）and creatine kinase MB（CK-MB）were detected by enzyme-linked immunosorbent assay.The expression levels of glucose-regulating protein 78（GRP78），activating transcription factor 6（ATF6）and endoplasmic reticulum stress-related protein（CHOP）in myocardial tissue were detected by Western blot assay.Changes of immune function indexes were compared between different groups.Results Compared with the liver cancer group，left ventricular ejection fraction（LVEF）and left ventricular anterior wall thickness in systole（LVAWs）were decreased in the chemotherapy group（P＜0.05），left ventricular end diameter in systole（LVEDs），levels of BNP，cTnI and CK-MB were increased（P＜0.05），levels of tumor necrosis factorα（TNF-α），interleukin（IL）-1βand IL-6 in myocardial tissue，expression levels of GRP78，ATF6 and CHOP were increased（P＜0.05）.Levels of CD3+，CD4+，CD4+/CD8+，IgG，IgM and IgA were decreased in the chemotherapy group（P＜0.05）.The myocardial tissue was disordered，vacuolated and infiltrated by inflammatory cells.Compared with the chemotherapy group，the above indexes and pathological changes"of myocardial tissue were significantly improved in the chemotherapy+Fu Fang-L/M/H groups，and the improvement was more significant in the chemotherapy+Fu Fang-H group.Conclusion Fu Fang Ku Shen Zhu She Ye injection can alleviate cardiotoxic injury induced by 5-FU in rats with liver cancer，which may be related to alleviating endoplasmic reticulum stress.It can also alleviate immunosuppression.

Key words：Fu Fang Ku Shen Zhu She Ye;liver cancer;fluorouracil;cardiotoxicity;endoplasmic reticulum stress;immune function

肝癌在我國惡性腫瘤的年發(fā)病率排名中居第5位，病死率居第2位；據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)測，至2030年將有100萬患者死于肝癌［1］。隨著對肝癌病理機(jī)制研究的深入，抗腫瘤治療方法日益增多，其中化療作為臨床常用的肝癌治療方式，對縮小病灶、提高手術(shù)切除效果發(fā)揮了主要作用。5-氟尿嘧啶（5-FU）為合成的抗代謝類化療藥物，是目前臨床上應(yīng)用較廣泛的嘧啶類藥物，具有良好的抗腫瘤效果，但是在治療過程中易出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)和免疫抑制等不良反應(yīng)［2］。近年有研究表明，5-FU在治療過程中會引起患者心臟毒性損傷，表現(xiàn)為心律失常、心肌缺血等，臨床應(yīng)用時常需聯(lián)合使用其他藥物以減輕不良反應(yīng)［3］。中醫(yī)中藥治療能改善癌癥患者癥狀，減輕化療不良反應(yīng)［4］。復(fù)方苦參注射液以苦參、白土苓為主要成分，具有清熱利濕、涼血解毒和散結(jié)止痛的功效，可緩解化療引起的肝癌患者骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)［5］，但其作用機(jī)制尚未完全闡明。本研究構(gòu)建了肝癌大鼠模型，旨在探討復(fù)發(fā)苦參注射液減輕化療不良反應(yīng)的潛在作用機(jī)制。

1材料與方法

1.1實驗動物清潔級健康雄性SD大鼠30只，6～7周齡，平均體質(zhì)量（210±20）g，購于河北醫(yī)科大學(xué)實驗動物公共服務(wù)平臺，生產(chǎn)許可證號：SCXK（冀）2020-001。大鼠飼養(yǎng)房溫度（22±2）℃，濕度55%，人工光照12 h/黑暗12 h，自由飲水、進(jìn)食。

1.2主要試劑和儀器復(fù)方苦參注射液（山西振東制藥股份有限公司）。肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌鈣蛋白I（cTnI）、腦鈉肽（BNP）、腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細(xì)胞介素（IL）?1β、IL-6酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）試劑盒（上海烜雅生物科技有限公司）。增強(qiáng)化學(xué)發(fā)光（ECL）化學(xué)試劑，二乙基亞硝胺（DEN），兔抗鼠葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（GRP78）、激活轉(zhuǎn)錄因子6（ATF6）、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白（CHOP）、β-肌動蛋白（β?actin）抗體和山羊抗兔IgG抗體（美國Sigma公司）。CD3-異硫氰酸熒光素（FITC）/CD4-藻紅蛋白（PE）、CD3-FITC/CD8-PE試劑盒和IgG、IgM、IgA比色法檢測試劑盒（美國BD公司）。蘇木素染液、伊紅染液（上海博爾森生物科技有限公司）。SiliconWave小動物超聲儀（廣東麥德森生物科技發(fā)展有限公司）。CytoFLEX LX流式細(xì)胞儀、UniCel DxI 800免疫發(fā)光分析儀（美國Beckman Coulter公司）。EUROStar III Plus熒光顯微鏡（德國EUROIMMUN Medizinische Labordiagnostika AG公司）。

1.3肝癌大鼠模型制備、分組及處理大鼠腹腔注射DEN（50 mg/kg）、1次/周，連續(xù)12周，構(gòu)建肝癌模型［6］。成模后，將肝癌大鼠采用隨機(jī)數(shù)字表法均分為肝癌組，化療組和化療+復(fù)方低（L）、中（M）、高劑量（H）組，每組6只。5-FU成人單次注射劑量為10～20 mg/kg，根據(jù)成人與大鼠使用藥物折算系數(shù)6.25換算得出大鼠單次注射藥物為62.5～125 mg/kg，化療組、化療+復(fù)方組大鼠在成模后24 h腹腔注射5-FU 100 mg/kg劑量，1次/周。根據(jù)成人復(fù)方苦參注射液用藥劑量（單日30 mL）換算得出大鼠單日劑量約2.8 mL/kg，由此設(shè)置化療+復(fù)方L、M、H組分別腹腔注射復(fù)方苦參注射液0.7、1.4、2.8 mL/kg，肝癌組、化療組腹腔注射等體積生理鹽水，1次/d，連續(xù)8周。研究過程中各組大鼠均無中途死亡。

1.4肝癌大鼠心功能檢測末次腹腔注射后24 h，麻醉大鼠后使用小動物超聲儀高頻探頭檢測心功能，包括左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室收縮末期內(nèi)徑（LVEDs）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）、左室收縮末期前壁厚度（LVAWs）、左室舒張末期前壁厚度（LVAWd），每只大鼠取連續(xù)測量3個心動周期的均值。

1.5肝癌大鼠血清心肌損傷標(biāo)志物水平檢測大鼠心功能超聲檢查結(jié)束后，采集股靜脈血5 mL，一部分血液樣本經(jīng)3 000 r/min離心15 min，然后收集上清液，置于-80℃超低溫冰箱保存。使用ELISA法按照試劑盒說明書檢測血清BNP、cTnI、CK-MB水平。

1.6 HE染色觀察肝癌大鼠心肌病理改變待血液樣本采集完畢后處死大鼠，快速分離取出心臟組織，一部分用于HE染色觀察大鼠心臟病理變化，HE染色操作參照文獻(xiàn)［7］。

1.7心肌組織炎性因子水平檢測向心肌組織中加入裂解液，研磨成組織勻漿，經(jīng)3 000 r/min離心15 min，收集上清液，使用ELISA法按照試劑盒說明書檢測TNF-α、IL-1β、IL-6水平。

1.8 Western blot檢測心肌組織GRP78、ATF6、CHOP蛋白表達(dá)提取大鼠心肌組織總蛋白，經(jīng)SDS-PAGE、電轉(zhuǎn)膜、密封2 h，加入兔抗鼠一抗（1∶1 000）孵育過夜，加入羊抗兔二抗孵育1 h，ECL化學(xué)試劑顯影，收集蛋白條帶，以β-actin為參照，計算GRP78、ATF6、CHOP蛋白相對表達(dá)量。

1.9肝癌大鼠免疫功能檢測余下血液樣本使用流式細(xì)胞儀檢測大鼠外周血T細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+）分布情況，計算CD4+/CD8+。使用免疫散射比色法檢測IgG、IgM、IgA水平，操作步驟參考文獻(xiàn)［8］。

1.10統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 25.0軟件分析數(shù)據(jù)，滿足正態(tài)分布且方差齊性數(shù)據(jù)以x±s表示，組間比較采用單因素方差分析，多重比較用LSD-t檢驗。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2結(jié)果

2.1各組心功能比較與肝癌組相比，化療組LVEF、LVAWs降低，LVEDs升高（P＜0.05）；與化療組相比，化療+復(fù)方L、M、H組LVEF依次升高，LVEDs依次降低，表現(xiàn)出劑量依賴效應(yīng)（P＜0.05），化療+復(fù)方M組、化療+復(fù)方H組LVAWs升高（Plt;0.05）；各組間LVEDd、LVAWd比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2各組心肌損傷標(biāo)志物水平比較與肝癌組相比，化療組大鼠血清BNP、cTnI、CK-MB水平升高（P＜0.05）；與化療組相比，化療+復(fù)方L、M、H組大鼠血清BNP、cTnI、CK-MB水平依次降低，表現(xiàn)出劑量依賴效應(yīng)（P＜0.05），見表2。

2.3各組心臟病理變化肝癌組心肌組織排列緊密且均勻，無細(xì)胞損傷；化療組心肌組織排列雜亂、有空泡，有炎性細(xì)胞浸潤；化療+復(fù)方L、M、H組心肌排列紊亂、間質(zhì)炎性浸潤和空泡化得到明顯改善，其中以化療+復(fù)方H組改善情況最為明顯，見圖1。

2.4各組心肌組織炎性因子水平比較與肝癌組相比，化療組心肌組織TNF-α、IL-1β、IL-6水平升高（P＜0.05）；與化療組相比，化療+復(fù)方L、M、H組心肌組織TNF-α、IL-1β、IL-6水平依次降低，表現(xiàn)出劑量依賴效應(yīng)（P＜0.05），見表3。

2.5各組心肌組織GRP78、ATF6、CHOP蛋白表達(dá)比較與肝癌組相比，化療組心肌組織GRP78、ATF6、CHOP蛋白表達(dá)升高（P＜0.05）；與化療組相比，化療+復(fù)方L、M、H組大鼠心肌組織GRP78、ATF6、CHOP蛋白表達(dá)依次降低，表現(xiàn)出劑量依賴效應(yīng)（P＜0.05），見表4。

2.6各組大鼠免疫功能比較與肝癌組相比，化療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和IgG、IgM、IgA水平降低（P＜0.05）；與化療組相比，化療+復(fù)方L、M、H組大鼠CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和IgG、IgM、IgA水平依次升高，均表現(xiàn)出劑量依賴效應(yīng)（P＜0.05），見表5、6。

3討論

5-FU可通過阻斷脫氧嘧啶核苷酸向胸腺嘧啶核苷酸轉(zhuǎn)換過程以阻礙DNA合成，從而實現(xiàn)抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用［9］，但5-FU可對機(jī)體細(xì)胞產(chǎn)生無差別滅殺，部分肝癌患者化療過程中可能出現(xiàn)心絞痛、心律失常、室性心動過速等癥狀［10］。本研究結(jié)果顯示，肝癌大鼠經(jīng)5-FU化療后LVEF、LVAWs降低，而LVEDs和血清BNP、cTnI、CK-MB水平升高，證實5-FU化療會損傷肝癌大鼠心功能。血清BNP、cTnI、CK-MB水平異常升高提示心肌組織存在損傷。BNP具有擴(kuò)張血管、排鈉排水作用，主要是在心室細(xì)胞負(fù)荷增加時分泌［11］。CK-MB是一種激酶，只有當(dāng)心肌細(xì)胞受到損傷時才會被釋放至血液中［12］。cTnI會在心肌損傷時快速進(jìn)入血液［13］。本研究結(jié)果顯示，肝癌大鼠5-FU化療過程中給予復(fù)方苦參注射液能夠明顯緩解上述心功能指標(biāo)水平變化程度，改善化療引起的心功能損傷。

本研究顯示，肝癌大鼠化療后的心肌組織排列紊亂，有空泡和炎性細(xì)胞浸潤，心肌組織TNF-α、IL-1β、IL-6水平明顯升高，而給予復(fù)方苦參注射液干預(yù)后，肝癌化療大鼠的心肌組織排列紊亂、間質(zhì)炎性浸潤和空泡化程度得到明顯改善并且心肌組織TNF-α、IL-1β、IL-6等炎性因子水平降低。5-FU通過釋放多種促炎因子，使Toll樣受體激活，啟動核因子（NF）-κB通路并促進(jìn)TNF-α、IL-1β、IL-6等產(chǎn)生，增強(qiáng)細(xì)胞程序性凋亡過程，導(dǎo)致心臟損傷［14］。而復(fù)方苦參注射液具有清熱涼血功效，對炎癥反應(yīng)有明顯改善作用［15］，其中含有的苦參堿可降低促炎因子水平［16］。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)為蛋白折疊、修飾、組裝和存儲的主要場所，但未折疊/錯誤折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留過量，一旦超出內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的負(fù)荷范圍，就會產(chǎn)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS），長期持續(xù)性ERS可激活炎癥反應(yīng)，啟動細(xì)胞凋亡程序［17］。未折疊蛋白可激活NF-κB信號通路，致其下游促炎因子TNF-α、IL-6表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)增強(qiáng)［18］。有研究表明5-FU能激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激ATF6通路，上調(diào)GRP78和ATF6表達(dá)，影響心肌細(xì)胞功能，產(chǎn)生心臟毒性［19］。ATF6通路為ERS信號通路之一，ATF6能在應(yīng)激狀態(tài)下從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的膜蛋白中釋放，進(jìn)入細(xì)胞核后促進(jìn)轉(zhuǎn)錄啟動子活性，參與調(diào)節(jié)蛋白合成和分泌、凋亡和炎癥反應(yīng)等過程［20］。GRP78主要分布于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，ERS未激活時GRP78與ATF6結(jié)合呈失活狀態(tài)，一旦ERS活化后兩者解離并發(fā)揮相應(yīng)功能，ATF6能促進(jìn)其下游CHOP表達(dá)，誘導(dǎo)組織炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡［21］。本研究結(jié)果顯示，肝癌化療大鼠心肌組織GRP78、ATF6、CHOP蛋白表達(dá)升高，而復(fù)方苦參注射液干預(yù)可以抑制其表達(dá)，與文獻(xiàn)［22］結(jié)果相似，說明復(fù)方苦參注射液改善肝癌化療大鼠心臟損傷的作用可能與抑制ERS ATF6信號通路有關(guān)。

化療還會對機(jī)體免疫功能產(chǎn)生影響，產(chǎn)生免疫抑制作用，包括細(xì)胞免疫和體液免疫。有研究表明，由人參、斑蝥組成的艾迪注射液能緩解肝癌化療患者免疫功能降低情況［23］。本研究結(jié)果顯示，肝癌化療大鼠CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和IgG、IgM、IgA水平降低，給予復(fù)方苦參注射液干預(yù)可以緩解上述免疫指標(biāo)降低趨勢。臨床研究表明，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療在縮小晚期肝癌腫瘤體積的同時，還能改善肝癌患者的免疫狀態(tài)［24］。本研究結(jié)果也支持該觀點，說明復(fù)方苦參注射液能改善5-FU化療所致肝癌大鼠免疫抑制。有研究表明苦參堿能通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞免疫功能發(fā)揮抗新冠病毒所致小鼠肺損傷［25］。還有研究者發(fā)現(xiàn)，苦參堿能調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞中CD4+/CD8+T細(xì)胞和T細(xì)胞水平，參與心臟急性排斥反應(yīng)［26］。

綜上所述，復(fù)方苦參注射液對5-FU所致肝癌大鼠心臟毒性損傷有減輕作用，可能與緩解心臟ERS反應(yīng)有關(guān)，同時還能緩解肝癌大鼠化療引起的免疫抑制情況，但復(fù)方苦參注射液在其中具體作用機(jī)制較為復(fù)雜，還需要進(jìn)行深入探究。

參考文獻(xiàn)

［1］CAO W，CHEN H D，YU Y W，et al.Changing profiles of cancer burden worldwide and in China：a secondary analysis of the global cancer statistics 2020［J］.Chin Med J（Engl），2021，134（7）：783-791.doi：10.1097/CM9.0000000000001474.

［2］TONG Z，CHENG M，YU Y，et al.Correlation between pharmacokinetic parameters of 5-fluorouracil and related metabolites and adverse reactions in East-Asian patients with advanced colorectal cancer［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2022，89（3）：323-330.doi：10.1007/s00280-021-04387-y.

［3］MOGHADDAM Z，ROSTAMI M，ZERAATCHI A，et al.Evaluation of 5-fluorouracil-induced cardiotoxicity：role of cardiac biomarkers［J］.Exp Oncol，2022，44（1）：60-66.doi：10.32471/exp-oncology.2312-8852.vol-44-no-1.17496.

［4］蔣銳沅，王同彪，滿婷婷，等.敷和備化方聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)治療肝郁脾虛型原發(fā)性肝癌患者的近期療效及其對血漿血管生成因子水平的影響研究［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2020，23（33）：4214-4221.JIANG R Y，WANG T B，MAN T T，et al.Short-term curative and plasma angiogenic responses to Fuhe Beihua decoction with transcatheter arterial chemoembolization in primary liver cancer patients with liver depression and spleen deficiency syndrome［J］.Chin Gen Prac，2020，23（33）：4214-4221.doi：10.12114/j.issn.1007-9572.2020.00.489.

［5］王軍，厲晶萍.復(fù)方苦參注射液聯(lián)合順鉑治療肝癌并發(fā)血性腹水患者的臨床觀察［J］.中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2021，31（1）：44-46.WANG J，LI J P.Clinical observation on the treatment of the hepatoma bloody ascites by compound Kushen injection combined with cisplatin［J］.Chin J Inte Trad Western Med Liver Dis，2021，31（1）：44-46.doi：10.3969/j.issn.1005-0264.2021.01.012.

［6］馮穎，楊雪，孫樂，等.扶正解毒消積方對二乙基亞硝胺誘導(dǎo)肝癌大鼠核受體共刺激因子5-信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3信號通路的調(diào)控機(jī)制［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2020，35（7）：3711-3714.FENG Y，YANG X，SUN L，et al.Regulatory effects of Fuzheng Jiedu Xiaoji Formula on the nuclear receptor coactivator 5-signal transducer and activator of transcription 3 signal pathway in rats with hepatocellular carcinoma induced by diethylnitrosamine［J］.Chin J Tradit Chin Med Pharm，2020，35（7）：3711-3714.

［7］TAMBE P K，MATHEW A J，BHARATI S.Cardioprotective potential of mitochondria-targeted antioxidant，mito-TEMPO，in 5-fluorouracil-induced cardiotoxicity［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2023，91（5）：389-400.doi：10.1007/s00280-023-04529-4.

［8］陳路，胡何節(jié)，方征東，等.丹酚酸B通過JAK2/STAT3信號通路抑制大鼠胸主動脈瘤的機(jī)制研究［J］.中藥材，2021，44（8）：1971-1975.CHEN L，HU H J，F(xiàn)ANG Z D，et al.Mechanism of salvianolic acid B inhibiting thoracic aortic aneurysms in rats through JAK2/STAT3 signaling pathway［J］.J Chin Med Mat，2021，44（8）：1971-1975.doi：10.13863/j.issn1001-4454.2021.08.036.

［9］CARDONA-G W，HERRERA-R A，CASTRILLóN-L W，et al.Chemistry and anticancer activity of hybrid molecules and derivatives based on 5-fluorouracil［J］.Curr Med Chem，2021，28（27）：5551-5601.doi：10.2174/0929867328666210211164314.

［10］TEPERIKIDIS E，BOULMPOU A，CHARALAMPIDIS P，et al.5-Fluorouracil，capecitabine and vasospasm：a scoping review of pathogenesis，management options and future research considerations［J］.Acta Cardiol，2022，77（1）：1-13.doi：10.1080/00015385.2021.1873548.

［11］SUN Y，MA M，CAO D，et al.Inhibition of Fap promotes cardiac repair by stabilizing BNP［J］.Circ Res，2023，132（5）：586-600.doi：10.1161/CIRCRESAHA.122.320781.

［12］HASSAN G M，EBRAHIM R H.The myokine decorin improves the cardiac function in a rat model of isoprenaline-induced myocardial infarction［J］.Can J Physiol Pharmacol，2023，101（6）：286-293.doi：10.1139/cjpp-2022-0482.

［13］YANG B，ZHAO H，DONG R.MiR-449 improves cardiac function by regulating HDAC1 and cTnI［J］.Eur Rev Med Pharmacol Sci，2020，24（24）：12827-12835.doi：10.26355/eurrev_202012_24184.

［14］REFAIE M M M，SHEHATA S，EL-HUSSIENY M，et al.Molecular mechanism of empagliflozin cardioprotection in 5-fluorouracil（5-FU）-induced cardiotoxicity via modulation of SGLT2 and TNFα/TLR/NF-κB signaling pathway in rats［J］.Toxicol Res，2023，40（1）：139-151.doi：10.1007/s43188-023-00204-1.

［15］游蓉麗，范慧君，劉金峰，等.復(fù)方苦參注射液對放射性口腔黏膜炎的作用研究及機(jī)制推測［J］.遼寧中醫(yī)雜志，2022，49（5）：213-216.YOU R L，F(xiàn)AN H J，LIU J F，et al.Effect of compound Kushen injection on radiation oral mucositis and mechanism speculation［J］.Liaoning J Trad Chin Med，2022，49（5）：213-216.doi：10.13192/j.issn.1000-1719.2022.05.058.

［16］孟京紅，嚴(yán)力軍，李敏，等.苦參堿對角叉菜膠誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎大鼠炎癥反應(yīng)及血小板中精氨酸酶和腺苷核苷酸水解酶活性的影響［J］.中醫(yī)學(xué)報，2021，36（4）：817-823.MENG J H，YAN L J，LI M，et al.Effect of matrine on inflammatory response and activity of arginase and adenosine nucleotide hydrolase in plateletsin rats with carrageenan-induced arthritis［J］.China J Chin Med，2021，36（4）：817-823.doi：10.16368/j.issn.1674-8999.2021.04.175.

［17］LIANG H，XU P，XU G，et al.Histidine deficiency inhibits intestinal antioxidant capacity and induces intestinal endoplasmic-reticulum stress，inflammatory response，apoptosis，and necroptosis in largemouth bass（micropterus salmoides）［J］.Antioxidants（Basel），2022，11（12）：2399.doi：10.3390/antiox11122399.

［18］JI Y，GE Y，XU X，et al.Vildagliptin reduces stenosis of injured carotid artery in diabetic mouse through inhibiting vascular smooth muscle cell proliferation via ER stress/NF-κB pathway［J］.Front Pharmacol，2019，10：142.doi：10.3389/fphar.2019.00142.

［19］WANG W，DONG L，LV H，et al.Downregulating miRNA-199a-5p exacerbates fluorouracil-induced cardiotoxicity by activating the ATF6 signaling pathway［J］.Aging（Albany NY），2024，16（7）：5916-5928.doi：10.18632/aging.205679.

［20］CHEN Y T，JHAO P Y，HUNG C T，et al.Endoplasmic reticulum protein TXNDC5 promotes renal fibrosis by enforcing TGF-βsignaling in kidney fibroblasts［J］.J Clin Invest，2021，131（5）：e143645.doi：10.1172/JCI143645.

［21］SU S，WANG J，WANG J，et al.Cardioprotective effects ofgypenoside XVII against ischemia/reperfusion injury：role of endoplasmic reticulum stress，autophagy，and mitochondrial fusion fission balance［J］.Phytother Res，2022，36（7）：2982-2998.doi：10.1002/ptr.7493.

［22］高鵬，周鳳蕊，劉俊華，等.基于GRP78-ATF6-CHOP通路研究雷公藤多苷對壞死性小腸結(jié)腸炎新生大鼠的影響［J］.中醫(yī)學(xué)報，2021，36（4）：801-806.GAO P，ZHOU F R，LIU J H，et al.Effects of tripterygium glycoside on the distribution of intestinal flora in neonatal rats with necrotizing enterocolitis and its mechanism based on GRP78-ATF6-CHOP pathway［J］.China J Chin Med，2021，36（4）：801-806.doi：10.16368/j.issn.1674-8999.2021.04.172.

［23］易愛芬，李文，劉靜莉.艾迪注射液聯(lián)合5-氟尿嘧啶對乙型肝炎相關(guān)性肝癌患者免疫功能的影響［J］.癌癥進(jìn)展，2022，20（7）：691-694.YI A F，LI W，LIU J L.Effect of aidi injection combined with 5-fluorouracil on immune function inpatients with hepatitis B-associated liver cancer［J］.Oncol Prog，2022，20（7）：691-694.doi：10.11877/j.issn.1672-1535.2022.20.07.12.

［24］姚華，杜謝琴，陳卓.復(fù)方苦參注射液聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)治療中晚期肝癌臨床療效及對免疫調(diào)控的影響［J］.湖北中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2021，23（1）：22-25.YAO H，DU X Q，CHEN Z.Clinical efficacy of Fangkushen Injection combined with hepatic artery chemoembolization and its effects on immune regulation of middle and advanced liver cancer［J］.J Hubei Univ Chin Med，2021，23（1）：22-25.doi：10.3969/j.issn.1008-987x.2021.01.05.

［25］孫靜，趙榮華，郭姍姍，等.苦參堿氯化鈉注射液對人冠狀病毒肺炎寒濕疫毒襲肺證小鼠病證結(jié)合模型的治療作用［J］.藥學(xué)學(xué)報，2020，55（3）：366-373.SUN J，ZHAO R H，GUO S S，et al.Effect of matrine sodium chloride injection on a mouse model combining disease with syndrome of human coronavirus pneumonia with cold-dampness pestilence attacking the lung［J］.Acta Pharmaceutica Sinica，2020，55（3）：366-373.doi：10.16438/j.0513-4870.2020-0222.

［26］ZHENG S，CHEN Y，WANG Z，et al.Combination of matrine and tacrolimus alleviates acute rejection in murine heart transplantation by inhibiting DCs maturation through ROS/ERK/NF-κB pathway［J］.Int Immunopharmacol，2021，101（Pt B）：108218.doi：10.1016/j.intimp.2021.108218.

（2024-09-04收稿2024-10-14修回）

（本文編輯李國琪）