馬骨續(xù)筋膠囊通過SDF-1/CXCR4信號(hào)通路促進(jìn)老年大鼠髖部骨折愈合

摘要：目的探討馬骨續(xù)筋膠囊對(duì)老年大鼠髖部骨折愈合及基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（SDF-1）/CXC型趨化因子受體4（CXCR4）信號(hào)通路的影響。方法構(gòu)建老年大鼠髖部骨折模型，將造模成功大鼠隨機(jī)分為模型組，馬骨續(xù)筋膠囊低、高劑量組，馬骨續(xù)筋膠囊高劑量+通路抑制劑（AMD3100）組，每組12只，另取12只健康大鼠作為對(duì)照組。X線片觀察大鼠髖部骨折愈合情況并進(jìn)行Garrett評(píng)分；酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)血清骨折愈合相關(guān)炎癥因子腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細(xì)胞介素-10（IL-10）水平；CT掃描分析測(cè)定骨體積分?jǐn)?shù)（BV/TV）與骨表面積/體積比（BS/BV）；免疫組化檢測(cè)骨折愈合因子胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）-1、骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）-2表達(dá)；Western blot檢測(cè)SDF-1/CXCR4信號(hào)通路相關(guān)蛋白表達(dá)。結(jié)果模型組較對(duì)照組Garrett評(píng)分、IL-10水平、BV/TV、BS/BV及IGF-1、BMP-2、SDF-1、CXCR4表達(dá)降低，TNF-α水平升高（P＜0.05）；馬骨續(xù)筋膠囊低、高劑量組較模型組Garrett評(píng)分、IL-10水平、BV/TV、BS/BV及IGF-1、BMP-2、SDF-1、CXCR4表達(dá)升高，TNF-α水平降低（P＜0.05）；馬骨續(xù)筋膠囊高劑量+AMD3100組較馬骨續(xù)筋膠囊高劑量組Garrett評(píng)分、IL-10水平、BV/TV、BS/BV及IGF-1、BMP-2、SDF-1、CXCR4表達(dá)降低，TNF-α水平升高（P＜0.05）。結(jié)論馬骨續(xù)筋膠囊可促進(jìn)老年大鼠髖部骨折愈合，其作用機(jī)制可能與激活SDF-1/CXCR4信號(hào)通路有關(guān)。

關(guān)鍵詞：髖骨折；骨折愈合；趨化因子CXCL12；受體，CXCR6；馬骨續(xù)筋膠囊

中圖分類號(hào)：R683文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.11958/20241261

Magu Xujin capsule promotes hip fracture healing in aged rats throughSDF-1/CXCR4 signaling pathway

HOU Xiuxiu，XING Baorui，F(xiàn)ENG Yuanchao，ZHANG Yadi

Department of Trauma Orthopedics，Cangzhou Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine，Cangzhou 161001，China

Abstract：Objective To explore the effects of Magu Xujin capsule on hip fracture healing and stromal cell-derived factor-1/CXC chemokine receptor 4（SDF-1/CXCR4）signaling pathway in elderly hip fracture rats.Methods The hip fracture model of aged rats was established，and successfully modeled rats were randomly separated into the model group，the low-dose Magu Xujin capsule group，the high-dose Magu Xujin capsule group，the high-dose Magu Xujin capsule+pathway inhibitor group（the high-dose Magu Xujin capsule and AMD3100 group），with 12 rats in each group.An additional 12 healthy rats were selected as the control group.X-ray was used to observe the healing of hip fractures in rats，and Garrett score was performed.Enzyme-linked immunosorbent assay（ELISA）was applied to detect serum levels of inflammatory factors related to fracture healing，such as tumor necrosis factor-alpha（TNF-α）and interleukin-10（IL-10）.CT scanning analysis was used to determine bone volume fraction（BV/TV）and bone surface area/volume ratio（BS/BV）.Immunohistochemistry was applied to detect the expression of fracture healing factor insulin-like growth factor-1（IGF-1）and bone morphogenetic protein-2（BMP-2）.Western blot assay was applied to detect the expression of SDF-1/CXCR4 signaling pathway related proteins.Results Garrett score，IL-10 level，BV/TV，BS/BV，the IGF-1，BMP-2，SDF-1 and CXCR4 expression were lower in the model group than those in the control group，while TNF-αlevel was higher（P＜0.05）.Garrett score，IL-10 level，BV/TV，BS/BV，IGF-1，BMP-2，SDF-1 and CXCR4 expression were higher in the low-dose and high-dose MaguXujin capsule groups than those in the model group，while TNF-αlevel was lower（P＜0.05）.Garrett score，IL-10 level，BV/TV，BS/BV，IGF-1，BMP-2，SDF-1 and CXCR4 expression were lower in the high-dose Magu Xujin capsule+AMD3100 group than those in the high-dose Magu Xujin capsule group，while TNF-αlevel was higher（P＜0.05）.Conclusion Magu Xujin capsule can promote hip fracture healing in aged rats，and its mechanism may be related to the activation of SDF-1/CXCR4 signaling pathway.

Key words：hip fractures;fracture healing;chemokine CXCL12;receptors，CXCR6;MaguXujin capsule

老年髖部骨折是臨床常見骨科疾病，也是骨相關(guān)疾病致殘、致死的主要原因之一。老年人機(jī)體功能衰退，骨質(zhì)量及強(qiáng)度急速下降，致使摔倒等一些輕微損傷就能導(dǎo)致髖部骨折，嚴(yán)重影響老年人生活質(zhì)量及生命安全［1］。目前主要通過手術(shù)方式治療老年髖部骨折，但其疼痛劇烈且術(shù)后恢復(fù)時(shí)間長(zhǎng)；另外，長(zhǎng)期臥床易引發(fā)一系列并發(fā)癥，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量［2］。故尋求安全高效藥物促進(jìn)老年髖部骨折愈合是目前的研究重點(diǎn)。馬骨續(xù)筋膠囊由骨碎補(bǔ)、土鱉蟲、煅自然銅、馬錢子、續(xù)斷、乳香、麻黃、沒藥、甜瓜子等多味中藥材組方，具有消腫止痛、活血祛瘀、溫散舒筋、續(xù)筋接骨的功效。研究顯示，馬骨續(xù)筋膠囊聯(lián)合可調(diào)背伸外固定支具治療胸腰椎壓縮性骨折，可改善患者的骨代謝水平，增加骨密度，緩解疼痛［3］?；|(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（stromal cell derived factor-1，SDF-1）/CXC型趨化因子受體4（CXC-type chemokine receptor 4，CXCR4）信號(hào)通路參與機(jī)體多個(gè)生理病理進(jìn)程，其中包括骨折愈合，上調(diào)SDF-1、CXCR4表達(dá)可誘導(dǎo)骨痂形成，改善骨痂微結(jié)構(gòu)和力學(xué)性能，從而加快骨折部位的愈合［4］。本研究通過探究馬骨續(xù)筋膠囊對(duì)老年髖部骨折大鼠骨折愈合及SDF-1/CXCR4信號(hào)通路的影響，為治療老年髖部骨折尋求新策略。

1材料與方法

1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及主要材料60只20月齡SPF級(jí)健康雄性SD大鼠購(gòu)自鄭州大學(xué)河南省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，生產(chǎn)許可號(hào)：SCXK（豫）2022－0001，平均體質(zhì)量（600±20）g。馬骨續(xù)筋膠囊為本院院內(nèi)制劑。CXCR4抑制劑AMD3100購(gòu)自武漢博歐特生物科技有限公司。腫瘤壞死因子（TNF）-α和白細(xì)胞介素（IL）-10酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）試劑盒購(gòu)自杭州聯(lián)科生物技術(shù)股份有限公司；兔源多克隆胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）-1、骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）-2一抗購(gòu)自武漢菲恩生物科技有限公司。兔源多克隆SDF-1、CXCR4一抗購(gòu)自上海恒斐生物科技有限公司。兔源多克隆β-actin一抗、HRP標(biāo)記的山羊抗兔二抗購(gòu)自上海雅酶生物醫(yī)藥科技有限公司。BX51顯微鏡購(gòu)自日本Olympus公司。ReadMax1500型酶標(biāo)儀購(gòu)自上海閃譜生物科技有限公司。4200SF型凝膠成像分析系統(tǒng)購(gòu)自上海天能公司。

1.2方法

1.2.1老年大鼠髖部骨折模型構(gòu)建麻醉固定大鼠，消毒后在髖部中心左右定位切口，暴露并固定髖關(guān)節(jié)，骨科牙鉆完全離斷髖部中段，暴露骨髓腔，克氏針雙側(cè)逆行插入骨髓腔內(nèi)固定，逐層縫合傷口，給予加熱毯保溫并注射青霉素預(yù)防感染［5］。若活動(dòng)大鼠下肢明顯可見骨折斷端分離、畸形、移位等骨折特有體征，表示造模成功。

1.2.2分組與處理采用簡(jiǎn)單隨機(jī)抽樣將造模成功大鼠分為模型組，馬骨續(xù)筋膠囊低、高劑量組和馬骨續(xù)筋膠囊高劑量+AMD3100組，每組12只；另取12只健康大鼠作為對(duì)照組。馬骨續(xù)筋膠囊低、高劑量組分別每日3次服用中成藥馬骨續(xù)筋膠囊1.5、3 g，服藥劑量根據(jù)人與大鼠之間劑量換算而得［6］，馬骨續(xù)筋膠囊高劑量+AMD3100組每日3次服用中成藥馬骨續(xù)筋膠囊3 g及每12 h皮下注射AMD3100 0.86 mg/kg，注射劑量根據(jù)大小鼠之間劑量換算而得［7］；連續(xù)治療12周。

1.2.3髖部骨折愈合情況檢測(cè)各組大鼠給藥結(jié)束后處死，取髖部組織，X線片觀察大鼠髖部骨折愈合情況并進(jìn)行Garrett評(píng)分。0分，無橋接、骨痂生成；1分，無橋接，骨折端附近有明顯原始骨痂形成；2分，至少一側(cè)皮質(zhì)有骨橋，骨折端周圍骨痂形成顯著；3分，雙側(cè)骨皮質(zhì)均有骨橋，并且骨痂塑形。

1.2.4骨折愈合相關(guān)炎癥因子水平檢測(cè)各組大鼠處死前尾靜脈取血，靜置后3 000 r/min離心15 min，取血清，ELISA試劑盒檢測(cè)血清TNF-α和IL-10水平。

1.2.5骨體積分?jǐn)?shù)與骨表面積/體積比檢測(cè)X線片觀察結(jié)束后，每組取6個(gè)髖部組織置于4%多聚甲醛，然后采用CT掃描檢測(cè)骨體積分?jǐn)?shù)（BV/TV）與骨表面積/體積比（BS/BV）。

1.2.6免疫組化檢測(cè)骨折愈合相關(guān)蛋白表達(dá)將1.2.5髖部組織掃描后，制成石蠟切片常規(guī)脫蠟至水，抗原修復(fù)，清除內(nèi)源性過氧化物酶，血清封閉，將切片與IGF-1、BMP-2一抗4℃冰箱孵育，次日與HRP標(biāo)記的二抗孵育，再進(jìn)行DAB顯影，蘇木精染色，漂洗后干燥密封，顯微鏡觀察并收集圖像進(jìn)行光密度（OD）值分析。

1.2.7 Western blot檢測(cè)SDF-1/CXCR4信號(hào)通路相關(guān)蛋白表達(dá)將各組剩余6個(gè)髖骨組織與預(yù)冷蛋白裂解液充分反應(yīng)制成勻漿，提取總蛋白并定量，根據(jù)蛋白樣大小進(jìn)行SDS-PAGE，轉(zhuǎn)PVDF膜后血清封閉，將膜與SDF-1、CXCR4一抗4℃冰箱孵育，次日與HRP標(biāo)記的二抗孵育，ECL可視化處理，凝膠成像系統(tǒng)采集圖像并進(jìn)行灰度分析，計(jì)算相對(duì)表達(dá)量。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 25.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料均符合正態(tài)分布，以x±s表示，多組間均數(shù)比較采用單因素方差分析，組間多重比較采用LSD-t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1老年大鼠髖部骨折形態(tài)觀察對(duì)照組大鼠活動(dòng)下肢形體健康正常，模型組活動(dòng)下肢明顯可見骨折斷端分離、畸形、移位等骨折特有體征，見圖1。

2.2馬骨續(xù)筋膠囊對(duì)骨折愈合情況的影響模型組較對(duì)照組Garrett評(píng)分降低（P＜0.05）；馬骨續(xù)筋膠囊低、高劑量組較模型組Garrett評(píng)分升高（Plt;0.05）；馬骨續(xù)筋膠囊高劑量+AMD3100組較馬骨續(xù)筋膠囊高劑量組Garrett評(píng)分降低（P＜0.05）；見表1。

2.3馬骨續(xù)筋膠囊對(duì)炎癥因子水平的影響模型組較對(duì)照組TNF-α水平升高、IL-10水平降低（Plt;0.05）；馬骨續(xù)筋膠囊低、高劑量組較模型組TNF-α水平降低、IL-10水平升高（P＜0.05）；馬骨續(xù)筋膠囊高劑量+AMD3100組較馬骨續(xù)筋膠囊高劑量組TNF-α水平升高、IL-10水平降低（P＜0.05）；見表1。

2.4馬骨續(xù)筋膠囊對(duì)BV/TV與BS/BV的影響模型組較對(duì)照組BV/TV、BS/BV降低（P＜0.05）；馬骨續(xù)筋膠囊低、高劑量組較模型組BV/TV、BS/BV升高（P＜0.05）；馬骨續(xù)筋膠囊高劑量+AMD3100組較馬骨續(xù)筋膠囊高劑量組BV/TV、BS/BV降低（Plt;0.05）；見表2。

2.5馬骨續(xù)筋膠囊對(duì)髖骨組織骨折愈合因子表達(dá)的影響模型組較對(duì)照組IGF-1、BMP-2表達(dá)降低（P＜0.05）；馬骨續(xù)筋膠囊低、高劑量組較模型組IGF-1、BMP-2表達(dá)升高（P＜0.05）；馬骨續(xù)筋膠囊高劑量+AMD3100組較馬骨續(xù)筋膠囊高劑量組IGF-1、BMP-2表達(dá)降低（P＜0.05）；見圖2、表3。

2.6馬骨續(xù)筋膠囊對(duì)髖骨組織SDF-1/CXCR4信號(hào)通路的影響模型組較對(duì)照組SDF-1、CXCR4表達(dá)降低（P＜0.05）；馬骨續(xù)筋膠囊低、高劑量組較模型組SDF-1、CXCR4表達(dá)升高（P＜0.05）；馬骨續(xù)筋膠囊高劑量+AMD3100組較馬骨續(xù)筋膠囊高劑量組SDF-1、CXCR4表達(dá)降低（P＜0.05）；見圖3、表4。

3討論

中醫(yī)認(rèn)為骨折可造成經(jīng)絡(luò)受阻、氣滯血瘀、筋骨失養(yǎng)，而行氣止痛、活血祛瘀、強(qiáng)筋健骨則是促進(jìn)骨折愈合的關(guān)鍵。馬骨續(xù)筋膠囊中的骨碎補(bǔ)續(xù)傷止痛、溫經(jīng)通絡(luò)、補(bǔ)腎強(qiáng)骨，土鱉蟲和煅自然銅散瘀止痛、續(xù)筋接骨，馬錢子散結(jié)消腫、通絡(luò)止痛，續(xù)斷補(bǔ)肝腎、續(xù)折傷、強(qiáng)筋骨，乳香行氣活血，麻黃活血祛瘀、宣通陽(yáng)氣，沒藥活血散瘀、消腫生肌，甜瓜子散結(jié)消瘀，諸藥合理配伍可除血瘀、通脈絡(luò)，使氣血通暢，關(guān)節(jié)筋肉得以濡養(yǎng)，強(qiáng)筋壯骨，促進(jìn)術(shù)后骨折處的快速愈合［8］。研究顯示，中醫(yī)手法復(fù)位孟氏架固定術(shù)后加用馬骨續(xù)筋膠囊治療脛腓骨骨折患者，可有效改善患者臨床癥狀，提高術(shù)后膝關(guān)節(jié)活動(dòng)功能［9］。馬骨續(xù)筋膠囊聯(lián)合微創(chuàng)經(jīng)皮椎弓根螺釘固定術(shù)治療胸腰椎壓縮性骨折患者，可促進(jìn)骨折愈合，恢復(fù)傷椎正常生理結(jié)構(gòu)，降低術(shù)后疼痛，改善骨代謝，提高各項(xiàng)生長(zhǎng)因子水平［6］。本研究結(jié)果顯示，馬骨續(xù)筋膠囊可促進(jìn)骨橋連接及骨痂生成，加快骨折愈合。

骨折愈合是一個(gè)包括炎性期、修復(fù)期、重建期的骨重建過程，其過程受炎癥反應(yīng)、營(yíng)養(yǎng)水平、康復(fù)鍛煉等多因素多機(jī)制影響［10-11］。其中，機(jī)體在骨折愈合炎性期出現(xiàn)血腫，骨折部位血管擴(kuò)張、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，誘發(fā)炎癥相關(guān)因子TNF-α等大量釋放，提高破骨細(xì)胞的活性并促進(jìn)其分化能力，使中性粒細(xì)胞對(duì)細(xì)胞碎片的吞噬作用增強(qiáng)，骨吸收能力提高，成骨細(xì)胞的合成受到抑制，進(jìn)而影響骨折愈合［12-13］。有研究顯示，抑制炎癥因子TNF-α釋放，減輕創(chuàng)傷性骨折大鼠炎癥反應(yīng)可促進(jìn)骨折愈合［14］。IL-10過度表達(dá)可降低TNF-α水平，抑制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)骨形成，加速糖尿病小鼠股骨骨折修復(fù)［15］。本研究結(jié)果顯示，馬骨續(xù)筋膠囊可降低TNF-α水平、升高IL-10水平，抑制炎癥反應(yīng)，改善老年髖部骨折大鼠骨折愈合。

骨折愈合過程離不開骨生長(zhǎng)因子的調(diào)控，因其在誘導(dǎo)成骨、合成骨基質(zhì)、軟骨骨化及重建局部微循環(huán)等過程中發(fā)揮重要作用。BMP-2可誘導(dǎo)未分化的間充質(zhì)細(xì)胞分化為成熟軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞，被認(rèn)為是較強(qiáng)的骨誘導(dǎo)分化因子；另外，其還可誘導(dǎo)間充質(zhì)細(xì)胞遷徙、增殖、分化，促進(jìn)成骨因子的表達(dá)和成骨細(xì)胞分化，誘導(dǎo)體外成骨，在骨愈合后期還可刺激破骨細(xì)胞分化，參與骨重建。IGF-1是一種結(jié)構(gòu)類似胰島素的多肽，可促進(jìn)骨合成代謝，加速軟骨細(xì)胞的增殖分化，促進(jìn)骨形成；而骨折愈合過程中，其以自分泌、旁分泌的方式分泌，抑制膠原酶合成，減少膠原降解，促進(jìn)骨基質(zhì)合成與礦化。兩者在骨愈合不同階段共同發(fā)揮作用，刺激并誘導(dǎo)成骨細(xì)胞增殖分化，提高成骨細(xì)胞活性，增加骨量，促進(jìn)骨折愈合。研究顯示，上調(diào)BMP-2、IGF-I蛋白等骨折愈合因子的表達(dá)水平，可促進(jìn)股骨骨折愈合［16］。而在顱骨缺損部位注射BMP-2和IGF-1，可促進(jìn)顱骨缺損愈合［17］。本研究結(jié)果顯示，馬骨續(xù)筋膠囊可上調(diào)BMP-2、IGF-1表達(dá)，改善老年大鼠髖部骨折的愈合。

SDF-1/CXCR4信號(hào)通路可通過促進(jìn)細(xì)胞增殖、歸巢、募集參與骨折愈合進(jìn)程，即當(dāng)機(jī)體受到刺激時(shí)，SDF-1被激活并與其特異性受體CXCR4結(jié)合，參與促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖分化進(jìn)程。研究顯示，激活SDF?1/CXCR4信號(hào)通路可促進(jìn)成骨并募集間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs），加速顱腦損傷骨折愈合［18］，同時(shí)還可上調(diào)骨生成相關(guān)基因，改善骨折愈合，增加骨礦物質(zhì)密度，增加骨強(qiáng)度［19］。本研究結(jié)果顯示，馬骨續(xù)筋膠囊可上調(diào)SDF?1、CXCR4表達(dá)，促進(jìn)老年髖部骨折大鼠骨折愈合，推測(cè)其可能通過激活SDF?1/CXCR4信號(hào)通路促進(jìn)骨折愈合。為驗(yàn)證這一猜測(cè)，本文利用SDF?1/CXCR4信號(hào)通路抑制劑AMD3100處理馬骨續(xù)筋膠囊高劑量組的髖部骨折老年大鼠，發(fā)現(xiàn)其可部分逆轉(zhuǎn)馬骨續(xù)筋膠囊對(duì)大鼠骨折愈合的促進(jìn)作用。

綜上所述，馬骨續(xù)筋膠囊可促進(jìn)老年大鼠髖部骨折愈合，其作用機(jī)制可能與激活SDF?1/CXCR4信號(hào)通路有關(guān)。本研究尚存在不足之處，如馬骨續(xù)筋膠囊對(duì)老年髖部骨折的作用機(jī)制尚不清楚，且本研究樣本量也較??；老年髖部骨折發(fā)病機(jī)制是復(fù)雜的，但本研究?jī)H從炎癥及骨折愈合因子水平進(jìn)行了探究，后續(xù)還需擴(kuò)大樣本進(jìn)行深入探索論證。

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（2024-09-03收稿2024-10-18修回）

（本文編輯李國(guó)琪）