蛋白酪氨酸磷酸酶受體R型對膠質(zhì)瘤細胞惡性生物學(xué)行為的影響

摘要：目的探索蛋白酪氨酸磷酸酶受體R型（PTPRR）對膠質(zhì)瘤細胞惡性生物學(xué)行為的影響。方法應(yīng)用UALCAN網(wǎng)站對癌癥基因組圖譜（TCGA）數(shù)據(jù)庫中膠質(zhì)瘤樣本PTPRR的表達情況進行分析。取20例膠質(zhì)瘤患者術(shù)中切除的新鮮腦膠質(zhì)瘤組織及20例創(chuàng)傷性腦出血患者的正常腦組織，培養(yǎng)人膠質(zhì)瘤細胞株及人星形膠質(zhì)細胞系，取U87細胞分別轉(zhuǎn)染PTPRR的過表達質(zhì)粒pcDNA3.1/PTPRR（pcDNA3.1/PTPRR組）和空白對照質(zhì)粒pcDNA3.1（pcDNA3.1組）。實時定量聚合酶鏈反應(yīng)（qRT-PCR）檢測膠質(zhì)瘤細胞系及膠質(zhì)瘤組織的PTPRR mRNA表達；CCK-8實驗檢測細胞活性；集落形成實驗檢測細胞增殖能力；Transwell實驗檢測細胞遷移及侵襲能力；并進行細胞凋亡實驗。結(jié)果UALCAN網(wǎng)站分析顯示膠質(zhì)瘤中PTPRR mRNA表達水平低于正常腦組織，且高級別膠質(zhì)瘤低于低級別膠質(zhì)瘤；PTPRR低/中表達者的生存期較高表達者更短。qRT-PCR結(jié)果顯示，PTPRR mRNA在膠質(zhì)瘤細胞系及膠質(zhì)瘤組織中均呈低表達；CCK-8實驗結(jié)果顯示，過表達PTPRR后24 h、48 h的膠質(zhì)瘤細胞活性較pcDNA3.1組均降低。集落形成實驗、Transwell遷移及侵襲實驗結(jié)果顯示，過表達PTPRR后膠質(zhì)瘤細胞集落形成個數(shù)、遷移及侵襲能力較pcDNA3.1組均降低。細胞凋亡實驗結(jié)果顯示，過表達PTPRR后膠質(zhì)瘤細胞凋亡率升高。結(jié)論PTPRR在膠質(zhì)瘤中呈低表達，且作為抑癌基因抑制膠質(zhì)瘤細胞的活性、增殖、遷移及侵襲能力，促進膠質(zhì)瘤細胞凋亡。

關(guān)鍵詞：神經(jīng)膠質(zhì)瘤；細胞增殖；細胞運動；腫瘤浸潤；蛋白酪氨酸磷酸酶受體R型

中圖分類號：R739.41文獻標(biāo)志碼：A DOI：10.11958/20240831

Effect of protein tyrosine phosphatase receptor R-type on malignant biological behavior ofglioma cells

GAO Rui1，ZHOU Guanen1，HONG Yan1，YAN Yan2，3△

1 Department of Neurology，Tianjin Huanhu Hospital，Tianjin 300350，China;2 Clinical College of Neurology，Neurosurgery and Department of Neurological Rehabilitation，Tianjin Medical University;3 Department ofClinical Laboratory，Tianjin Huanhu Hospital

△Corresponding Author E-mail：yanyandoctor1982@163.com

Abstract：Objective To explore effects of protein tyrosine phosphatase receptor type R（PTPRR）on malignant biological behavior of glioma cells.Methods UALCAN website was used to analyze the expression of PTPRR in glioma samples from the Cancer Genome Atlas（TCGA）database.The fresh brain glioma tissue samples of 20 patients with glioma and normal brain tissue samples of 20 patients with traumatic cerebral hemorrhage removed during operation were obtained.Human glioma cell line and human astrocyte cell line were cultured.U87 cells were respectively transfected with PTPRR over-expression plasmid pcDNA3.1/PTPRR（pcDNA3.1/PTPRR group）and blank control plasmid pcDNA3.1（pcDNA3.1 group）.The expression of PTPRR mRNA in different glioma cell lines and glioma tissue samples were detected by quantitative real-time PCR.Cell activity was detected by CCK-8 assay.Cell proliferation capacity was detected by colony formation assay.Cell migration and invasion ability were detected by transwell assay.Meanwhile，the cell apoptosis experiment was performed.Results The result of UALCAN database analysis indicated that the expression of PTPRR in glioma was lower than that in normal brain tissue，and the expression of PTPRR was lower in high grade gliomas than that of low grade gliomas.The survival time of glioma patients with low/medium PTPRR expression was shorter than that of patients with high PTPRR expression.The result quantitative real-time PCR showed that the expression levels of PTPRR mRNA in different glioma cell lines and glioma tissue were decreased.CCK-8 assay showed that the cell viability at 24 h and 48 hafter over-expression of PTPRR was decreased respectively compared with the pcDNA3.1 group.Results of colony formation assay，Transwell migration and invasion assays showed that the number of colony formation，migration and invasion ability of glioma cells after over-expression of PTPRR were lower than the pcDNA3.1 group.The result of apoptosis experiment showed that the apoptosis rate of glioma cells after over-expression of PTPRR was increased compared with that of the pcDNA3.1 group.Conclusion The expression of PTPRR in glioma is lower.PTPRR acted as a tumor suppressor gene inhibits the activity，proliferation，migration and invasion of glioma cells，and promotes glioma cell apoptosis.

Key words：glioma;cell proliferation;cell movement;neoplasm invasiveness;protein tyrosine phosphatase receptor type R

膠質(zhì)瘤是常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性腫瘤，約占所有原發(fā)性腦腫瘤的30%，占惡性腦腫瘤的80%，是原發(fā)性腦腫瘤患者死亡的主要原因［1］。2021年世界衛(wèi)生組織（WHO）根據(jù)腫瘤惡性程度及組織學(xué)特性將膠質(zhì)瘤分為低級別膠質(zhì)瘤（Ⅰ—Ⅱ級，良性）和高級別膠質(zhì)瘤（Ⅲ—Ⅳ級，惡性）［2-3］。膠質(zhì)瘤的治療主要通過手術(shù)切除，結(jié)合放療和化療，但惡性膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)率高，部分患者出現(xiàn)治療抵抗，預(yù)后不良［4］。因此，探索膠質(zhì)瘤的發(fā)病機制并尋找新的潛在治療靶點至關(guān)重要。有研究顯示，異常蛋白磷酸化與膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)［5］，蛋白酪氨酸磷酸酶受體R型（PTPRR）通過調(diào)控蛋白的去磷酸化調(diào)節(jié)MAPK［6］、Wnt［7］等信號通路的級聯(lián)反應(yīng)，從而調(diào)節(jié)細胞凋亡、增殖和轉(zhuǎn)移等多種生物學(xué)行為。研究表明PTPRR可作為抑癌基因抑制卵巢癌［8］、結(jié)腸癌［9］等腫瘤的發(fā)生發(fā)展。但PTPRR在膠質(zhì)瘤中的作用尚鮮見報道。本研究旨在探討PTPRR在膠質(zhì)瘤中的表達情況及其對膠質(zhì)瘤細胞惡性生物學(xué)行為的影響，為揭示膠質(zhì)瘤的發(fā)病機制提供參考。

1材料與方法

1.1實驗材料

1.1.1細胞系、主要試劑及儀器人膠質(zhì)瘤細胞株（U87、U251、SHG44、T98G、U373）和人星形膠質(zhì)細胞系（NHA）購自中國科學(xué)院細胞庫。DMEM培養(yǎng)基和胎牛血清（FBS）購自美國Gibco公司；Lipofectamine2000購自美國Invitrogen公司；miScript Reverse Transcription試劑盒購自德國Qiagen公司；SYBR Premix Ex Taq試劑盒購自日本TaKaRa公司；實時定量聚合酶鏈反應(yīng)（qRT-PCR）相關(guān)引物及PTPRR過表達質(zhì)粒購自上海吉瑪制藥技術(shù)有限公司；CCK-8購自美國Ameresco公司；Transwell小室購自美國Coring Incorparated公司；Matrigel Matrix膠購自美國BD公司；Annexin V-FITC細胞凋亡檢測試劑盒購自上海碧云天生物技術(shù)有限公司。倒置顯微鏡購自日本OLYMPUS公司；iQ5 Real-Time PCR擴增儀購自美國Applied Bios ystems公司；流式細胞儀購自美國BD公司。

1.1.2組織標(biāo)本來源選擇2019年1月—2020年12月于天津市環(huán)湖醫(yī)院神經(jīng)外科行手術(shù)治療的膠質(zhì)瘤患者20例，其中男12例，女8例，年齡29～66歲，平均（43.0±11.6）歲；低級別膠質(zhì)瘤5例，高級別膠質(zhì)瘤15例。組織病理學(xué)分型：毛細胞型星形細胞瘤2例、少突膠質(zhì)細胞瘤3例、間變性星形細胞瘤5例、間變性少突膠質(zhì)細胞瘤2例、膠質(zhì)母細胞瘤8例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)術(shù)后組織病理檢查確診為腦膠質(zhì)瘤，病理分級符合WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)。（2）年齡≥18歲。（3）入院前未接受任何抗腫瘤治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）腦轉(zhuǎn)移瘤者。（2）合并顱內(nèi)其他疾病。（3）合并其他部位惡性腫瘤。另擇同期于我院神經(jīng)外科行腦外傷手術(shù)的創(chuàng)傷性腦出血患者20例，其中男15例，女5例，年齡25～69歲，平均（41.0±14.5）歲。2組患者性別（χ2=0.456）、年齡（t=0.469）差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。取術(shù)中切除的新鮮腦膠質(zhì)瘤組織及正常腦組織于液氮（-80℃）中保存?zhèn)溆谩１狙芯拷?jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（審批號：2024-104），患者或家屬簽署知情同意書。

1.2生物信息學(xué)分析應(yīng)用UALCAN（The University of ALabama at Birmingham CANcer data analysis Portal）網(wǎng)站數(shù)據(jù)分析網(wǎng)頁（https：//ualcan.path.uab.edu/）比較癌癥基因組圖譜（TCGA）數(shù)據(jù)庫中的多形性膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）組織和正常腦組織中PTPRR mRNA的表達差異。同時對低級別（Ⅱ級）與高級別（Ⅲ級）腦膠質(zhì)瘤中PTPRR mRNA的表達差異進行了分析，并通過UALCAN網(wǎng)站數(shù)據(jù)分析網(wǎng)頁分析PTPRR的表達對膠質(zhì)瘤患者生存期的影響。獲取PTPRR mRNA在膠質(zhì)瘤中的表達情況及膠質(zhì)瘤患者的生存曲線。

1.3實驗方法

1.3.1細胞培養(yǎng)及轉(zhuǎn)染U87細胞系用含10%胎牛血清的DMEM培養(yǎng)基，于5%CO2、37℃孵箱中培養(yǎng)。每天更換細胞培養(yǎng)液1次，當(dāng)細胞融合度達80%時進行消化傳代。取對數(shù)生長期細胞，以1×104/mL接種于6孔細胞培養(yǎng)板中，培養(yǎng)18～24 h，當(dāng)細胞密度為60%～70%時，參照Lipofectamine 2000試劑盒說明書分別轉(zhuǎn)染PTPRR的過表達質(zhì)粒pcDNA3.1/PTPRR（pcDNA3.1/PTPRR組）和空白對照質(zhì)粒pcDNA3.1（pcDNA3.1組），用于后續(xù)實驗。

1.3.2 qRT-PCR檢測膠質(zhì)瘤細胞系及膠質(zhì)瘤組織的PTPRR mRNA表達分別取對數(shù)生長期的U251、U87、SHG44、T98G、U373細胞和NHA，以2×104/mL接種于6孔細胞培養(yǎng)板中（每孔3 mL），取各膠質(zhì)瘤組織及正常腦組織標(biāo)本約200 mg，采用TRIzol法提取總RNA。采用miScript Reverse Transcription試劑盒將RNA反轉(zhuǎn)錄為cDNA。qRT-PCR采用SYBR Green I試劑盒，反應(yīng)體系（20μL）：2×SYBR Premix Ex Taq 10.0μL，上、下游引物（5 mmol/L）各1.0μL，cDNA模板1.0μL，雙蒸水補至20μL。反應(yīng)條件：94℃預(yù)變性4 min；94℃變性30 s，58℃退火30 s、72℃延伸30 s，40個循環(huán)。以β-actin作為內(nèi)參，采用2-ΔΔCt法計算mRNA相對表達量。引物序列見表1。

1.3.3 CCK-8實驗檢測細胞活性取轉(zhuǎn)染24 h后的U87細胞，以1×105/mL接種于96孔板中，于37℃細胞培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，0 h、24 h、48 h時每孔分別加入10μL CCK-8試劑，孵育30 min。采用酶標(biāo)儀測定波長450 nm處各孔的光密度（OD）值。

1.3.4集落形成實驗檢測細胞增殖能力取轉(zhuǎn)染24 h后的U87細胞（200個）接種于12孔板，培養(yǎng)1～2周，待每個克隆細胞數(shù)長至50個以上，棄去完全培養(yǎng)基，以4%多聚甲醛固定細胞，0.1%結(jié)晶紫染色并用水沖洗，數(shù)碼相機拍照計數(shù)克隆形成數(shù)。

1.3.5 Transwell實驗檢測細胞遷移及侵襲情況（1）遷移實驗。每個Transwell小室底面涂10μL纖維連接蛋白（0.5 g/L），在超凈臺內(nèi)風(fēng)干。消化各組細胞并計數(shù)，取1×105個細胞經(jīng)200μL無血清DMEM培養(yǎng)基稀釋后加入Transwell小室中。下層小室加入含20%Gibico血清的DMEM培養(yǎng)基。放入37℃孵箱中培養(yǎng)24 h。用棉簽擦除上層未遷移的細胞。用甲醇、冰醋酸按照3∶1配制成混合液固定30 min，0.1%結(jié)晶紫染色15 min。顯微鏡下取3個隨機視野進行拍照。（2）侵襲實驗。提前溶解Matrigel Matrix膠，以無血清培養(yǎng)基稀釋至300μL/L，取50μL稀釋液均勻地涂抹在小室的PET膜上，余步驟同遷移實驗。

1.3.6細胞凋亡實驗取轉(zhuǎn)染后的U87細胞培養(yǎng)48 h，經(jīng)0.25%胰蛋白酶消化，取5萬～10萬個重懸的細胞，1 000×g離心5 min，棄上清液，加入195μL Annexin V-FITC結(jié)合液輕輕重懸細胞，加入5μL Annexin V-FITC，輕輕混勻，加入10μL碘化丙啶（PI）染色液，輕輕混勻，室溫（20～25℃）避光孵育10～20 min，隨后置于冰浴中。流式細胞儀檢測細胞凋亡率。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法采用GraphPad 8.0軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計量資料以x±s表示，2組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 UALCAN網(wǎng)站分析PTPRR在膠質(zhì)瘤中的表達情況多形性膠質(zhì)母細胞瘤中PTPRR mRNA表達水平低于正常腦組織［0.75（0.40，1.42）vs.29.89（28.46，32.37），P=0.026］（圖1A），高級別膠質(zhì)瘤中PTPRR mRNA表達水平低于低級別膠質(zhì)瘤［0.76（0.33，1.86）vs.1.22（0.51，2.94），P=0.016］（圖1B）。低級別膠質(zhì)瘤中PTPRR高表達者的生存期較低/中表達者更長（P=0.035，圖1C），低級別膠質(zhì)瘤PTPRR高表達者、低級別膠質(zhì)瘤PTPRR低/中表達者、高級別膠質(zhì)瘤PTPRR高表達者、高級別膠質(zhì)瘤PTPRR低/中表達者的生存期依次縮短（P＜0.001，圖1D）。

2.2 PTPRR mRNA在膠質(zhì)瘤細胞及膠質(zhì)瘤組織中的表達膠質(zhì)瘤細胞系U251、U87、SHG44、T98G、U373中PTPRR mRNA的表達水平分別為0.29±0.03、0.81±0.04、0.49±0.03、0.44±0.04、0.64±0.05，均低于NHA（1.00±0.03），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t分別為23.920、4.661、19.900、19.380、8.202，均P＜0.05）。低、高級別膠質(zhì)瘤組織中PTPRR mRNA的表達水平（分別為1.03±0.07、0.53±0.22）均低于正常腦組織（1.90±0.55），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t分別為3.390、8.868，均P＜0.05）。

2.3過表達PTPRR抑制膠質(zhì)瘤細胞活性和細胞增殖pcDNA3.1/PTPRR組PTPRR mRNA的表達水平高于pcDNA3.1組（P＜0.05）；過表達PTPRR后24 h、48 h的細胞活性低于pcDNA3.1組；過表達PTPRR后膠質(zhì)瘤細胞集落形成個數(shù)少于pcDNA3.1組（Plt;0.05），見表2、圖2。

2.4過表達PTPRR抑制膠質(zhì)瘤細胞遷移和侵襲能力pcDNA3.1/PTPRR組膠質(zhì)瘤細胞遷移和侵襲能力均低于pcDNA3.1組，見表3、圖3。

2.5過表達PTPRR促進膠質(zhì)瘤細胞凋亡凋亡實驗結(jié)果顯示，pcDNA3.1/PTPRR組膠質(zhì)瘤細胞凋亡率高于pcDNA3.1組（1.98±0.11 vs.1.00±0.09，t=11.950，P＜0.05），見圖4。

3討論

PTPRR是蛋白酪氨酸磷酸酶家族成員之一，使蛋白質(zhì)去磷酸化并參與調(diào)控多種生物學(xué)過程，包括細胞生長、分化及調(diào)控腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的多種信號通路［10］。研究表明，PTPRR在宮頸癌［5-6］、結(jié)腸癌［8］、卵巢癌［9］、前列腺癌［11］、多發(fā)性骨髓瘤［12］等腫瘤中呈低表達并發(fā)揮腫瘤抑制因子的作用。膠質(zhì)瘤的進展受多種因素調(diào)控［13-14］，目前研究較為廣泛的蛋白酪氨酸磷酸酶為蛋白酪氨酸磷酸酶受體Z1［15］，PTPRR在膠質(zhì)瘤中的表達尚鮮見報道。

本研究采用UALCAN網(wǎng)站數(shù)據(jù)分析網(wǎng)頁對TCGA數(shù)據(jù)庫中膠質(zhì)瘤組織PTPRR的表達進行分析顯示，多形性膠質(zhì)母細胞瘤中PTPRR mRNA表達水平低于正常腦組織，高級別膠質(zhì)瘤中PTPRR mRNA表達水平低于低級別膠質(zhì)瘤。本研究分別在細胞及組織水平驗證此結(jié)果，結(jié)果表明PTPRR在膠質(zhì)瘤細胞及膠質(zhì)瘤組織中均呈低表達。

有研究表明，PTPRR可通過調(diào)控多種信號通路影響細胞生物學(xué)功能［16］，其通過去磷酸化和失活β-catenin，抑制Wnt信號通路，從而抑制細胞生長［9］。另有研究表明，PTPRR可通過負向調(diào)控RAS/ERK1/2信號通路抑制細胞增殖［11］。筆者推測，PTPRR在膠質(zhì)瘤中亦可作為抑癌基因抑制腫瘤的發(fā)展。本研究結(jié)果顯示，過表達PTPRR可抑制膠質(zhì)瘤細胞的活性、增殖、遷移及侵襲能力，并促進膠質(zhì)瘤細胞凋亡。這與既往研究結(jié)果基本一致，提示PTPRR在膠質(zhì)瘤中作為抑癌基因抑制腫瘤的惡性行為，但具體分子生物學(xué)機制尚不明確，其可能涉及的信號通路有待進一步探索，如PTPRR對Wnt/β-catenin、MAPK、RAS/ERK1/2等信號通路關(guān)鍵調(diào)控蛋白的去磷酸化的影響。

有研究表明，PTPRR的表達受多種表觀遺傳學(xué)調(diào)控，在結(jié)直腸癌中PTPRR啟動子均呈現(xiàn)高甲基化狀態(tài)［17］；在宮頸癌中通過DNMT3B介導(dǎo)的甲基化可沉默PTPRR［18］；在肺癌細胞中，PTPRR啟動子區(qū)組蛋白乙?；患苫謴?fù)PTPRR轉(zhuǎn)錄［19］。另有研究表明，PTPRR受miR-218-5p［8］、miR-125b［20］等非編碼RNA調(diào)控。本研究證實PTPRR在膠質(zhì)瘤細胞及組織中均呈低表達，但其具體機制尚不明確，在膠質(zhì)瘤中PTPRR的啟動子區(qū)域表觀遺傳學(xué)的調(diào)控機制及轉(zhuǎn)錄后的非編碼RNA的調(diào)控機制尚待進一步探索。本研究通過生物信息學(xué)篩選了調(diào)控PTPRR表達的非編碼RNA，未來將進一步探索非編碼RNA以及PTPRR啟動子區(qū)域甲基化及乙酰化程度對PTPRR表達的調(diào)控機制。

綜上，PTPRR在膠質(zhì)瘤中呈低表達，過表達PTPRR可抑制膠質(zhì)瘤細胞的活性、增殖、遷移及侵襲能力，并促進膠質(zhì)瘤細胞凋亡，但調(diào)控PTPRR表達的具體機制及PTPRR抑制膠質(zhì)瘤細胞惡性生物學(xué)行為的具體機制尚不明確，仍需進一步探索。

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（2024-07-08收稿2024-10-21修回）

（本文編輯陳麗潔）