微流控技術在化妝品檢測領域的瓶頸問題與對策探討

化妝品行業(yè)的發(fā)展與相關政策的出臺，催生出更多且更高標準的化妝品檢測需求，而傳統(tǒng)的化妝品檢測方法正逐漸暴露出其局限性。微流控技術的出現，有望為化妝品檢測領域帶來一輪革新。然而，在實際應用層面，微流控技術遇到一系列瓶頸問題，限制了其潛能的最大化發(fā)揮。本文旨在淺析當前微流控技術在化妝品檢測領域中的瓶頸問題，并結合實例探討可能實行的對策。

關鍵詞：化妝品檢測；微流控；現狀；瓶頸

Part 1前言

隨著科技的發(fā)展，越來越多成分復雜且功能多樣的新型化妝品出現在人們的生活中。然而，種類繁多的化妝品除了給人們帶來各種新的體驗外，也埋下了不少隱憂?；瘖y品被直接應用在人體表面，可以影響人體生理狀況甚至人體健康。因此，化妝品的安全性和功效性的評價很有必要，由此催生出一大批涉及化妝品檢測的研究、技術方法、企業(yè)機構等。如今，隨著《化妝品監(jiān)督管理條例》《化妝品安全評估技術導則》等政策的出臺，化妝品行業(yè)正處于一個“嚴監(jiān)管”時代，對化妝品檢測提出了更高的要求。

然而，當前一些傳統(tǒng)的化妝品檢測方法開始暴露出其局限性。這些方法或多或少有著耗時長、成本高、樣品和試劑消耗量大、檢測靈敏度不足、檢測通量低等問題，難以完全滿足當下化妝品的檢測需求。微流控技術的出現，給予化妝品領域一條全新的發(fā)展路線。微流控技術是基于微流控芯片的、綜合性的、跨領域跨方向的多學科交叉技術[1–4]。以新材料技術為基礎，結合微納加工技術、高精度的流體控制技術與分析檢測技術，微流控技術具有在微米級（μm，10-6 m）尺度下精確操控、處理與檢測納升（nL，10-9 L）甚至是皮升（pL，10-12 L）水平樣品的能力，在眾多基礎科研和實際應用領域如分析化學、細胞篩選、藥物發(fā)現、體外檢測等展現了其不容忽視的潛力[5–8]。與傳統(tǒng)實驗室的方法對比，微流控方法具有占地小、耗時短、低成本、消耗量小，以及高通量高精度高靈敏度等優(yōu)勢。通過融合細胞分析與組織工程技術、電學與電化學分析技術，甚至是人工智能與大數據技術等先進技術，微流控技術有希望革新現有的化妝品檢測策略與方法，構建新的化妝品檢測體系，為化妝品檢測領域注入新的活力。

盡管如此，微流控技術在化妝品檢測領域的應用如今仍處于非常初期的階段。面對這個充滿了挑戰(zhàn)和機遇的新興方向，系統(tǒng)性的研究很有必要。為此，本文從國內近年授權的、與微流控和化妝品相關的專利出發(fā)，初步分析微流控技術應用在化妝品領域的現狀，再結合研究實例去研究探討微流控在化妝品檢測領域可能遇到的部分瓶頸問題及其對策。

Part 2國內微流控技術在化妝品領域的現狀

目前國內微流控在專利化或者產業(yè)化程度上都存在很大的發(fā)展空間。以“微流控”為關鍵詞，檢索國內授權的專利情況（時間范圍為2019年5月至2024年5月）可知，近五年涉及微流控的專利授權有5874項。而與化妝品有關的微流控技術被授權的專利，近五年僅有12項。

從專利歸屬的角度看，相關專利集中在高校和科研機構，僅有4項為企業(yè)的專利，且僅有1項出自專門的化妝品企業(yè)，其余皆屬于生物科學相關企業(yè)。沒有發(fā)現檢測企業(yè)被授權相關的專利。

從專利內容的角度看，大部分的專利都是關于流體力學、細胞生物學、生物分析等的基礎研究。例如，一項自發(fā)形成油包水液滴的微流控芯片的專利，可以在無需外源動力設備的情況下形成低消耗、高通量、獨立分隔的單分散油包水微液滴，在藥物、化妝品等材料合成，或是在生物、化學分析檢測具有應用潛力[9]。再比如，一項多功能微流控心臟芯片的專利，高度集成各種功能組件，實時采集心肌生理參數，從而進行藥物篩選、環(huán)境毒物評價、化妝品心臟毒性檢測等應用[10]。類似地，還有其他的液滴生成與捕捉芯片、皮膚組織芯片等，其共同特點為均屬利用微流控的低消耗、高通量、高精度、高度可控、高度集成等特點的一般性基礎研究，只是泛泛地提及了其在化妝品領域的應用可能性[11–13]。少部分的專利，例如一項關于間充質干細胞外泌體及其在化妝品中的應用的專利，一項外囊泡負載化妝品原料的專利，一項用作化妝品原料的改性羥基磷灰石納米粒子制備的專利，則是與化妝品高度相關的專利。這些專利都利用微流控技術的簡單易用、高通量、可精準控制流體、可自動化連續(xù)性生產等特點，實現了化妝品原料的合成與制備，是微流控在化妝品生產的應用實例[14–16]。然而，專門應用于化妝品檢測的專利仍然是缺失的。

綜合上述角度來看，近年來涉及微流控與化妝品的專利大多出自科研單位，以科研為導向，而非以產業(yè)化為導向。同時，大部分的專利都是一般性基礎研究，而非專門應用于化妝品領域；尤其是在化妝品檢測領域，專門的微流控研究極少。目前，微流控技術用于化妝品檢測時存在的一些瓶頸，導致了其無法在實際的產業(yè)化應用過程中與傳統(tǒng)方法拉開明顯差距。這也是微流控未能大規(guī)模落實到化妝品產業(yè)或者第三方檢測產業(yè)具體業(yè)務中的原因。

Part 3微流控技術的瓶頸問題與對策探討

3.1 微流控進樣技術的瓶頸

微流控的一大優(yōu)勢是允許在微米尺度下進行高通量的反應、檢測、分析和篩選過程，能夠在相同的時間內處理更多的待測目標，極大地提升工作效率以及應對大規(guī)模樣品的能力。例如，液滴微流控技術憑借其生成和操縱成千上萬微液滴的能力，被廣泛應用于各類型的高通量檢測、分析和篩選的應用中，如單細胞篩選、藥物發(fā)現、蛋白質結晶篩選等[17–19]。然而，與微流控芯片處理樣品能力相匹配的、連續(xù)不斷地引入不同樣品的進樣技術仍然缺乏。進樣能力的不足導致其無法完全發(fā)揮并行處理大量目標的優(yōu)勢，無法與傳統(tǒng)技術拉開明顯差距。例如在化妝品美白功效測試中，根據《化妝品原料對酪氨酸酶活性抑制試驗方法（體外法）》團體標準，需要連續(xù)快速構筑數十個不同的反應體系以完成一個待測物的測試。由于微流控進樣技術的滯后，基于液滴微流控的方法在實際產業(yè)化檢測過程中，相較于傳統(tǒng)的微孔板法，并不具備太大的優(yōu)勢。

微流控進樣技術在面對大量的、多種不同的樣品時的瓶頸如今正逐漸被研究者們所重視。例如，He等研究者開發(fā)的基于線性平移臺的缺口管陣列進樣系統(tǒng)，實現了對線性排列的多個樣品的有序導入（圖1a）[20]；Dong等研究者開發(fā)的基于三軸平移臺的多孔板進樣系統(tǒng)，拓展了對大批量樣品的管理與導入能力（圖1b）[21]；Wu等研究者的基于機械臂的進樣系統(tǒng)，進一步增強了大批量樣品導入的靈活性與自動化程度（圖1c）[22]。上面提到的進樣技術一定程度上克服了微流控技術的進樣瓶頸。然而受限于機械裝置的固有性質、工作效率與精度，相對比工作頻率在數十到上千赫茲水平的微流控技術，這些進樣技術的工作頻率還是難以匹配的。今后，開發(fā)新型的進樣機制，降低對低頻機械結構的依賴，以實現與微流控芯片工作頻率的無縫對接，是發(fā)揮微流控高能力上限優(yōu)勢并應用于產業(yè)化檢測的關鍵。

3.2 微流控吸光度檢測的瓶頸

微流控芯片以超小特征尺寸為特點，例如一個直徑400 μm，深度為150 μm的微腔，其容積僅僅約為19 nL，為96孔板的單孔容積的五千分之一。超小的特征尺寸使得微流控在分析領域具有眾多的優(yōu)勢，例如：微流控芯片對液體樣品和試劑的需求量極少、可以實現反應速率的增加、傳質傳熱性能的增強等。這些優(yōu)勢在一些實際的應用場景，如針對珍稀樣品的測試或者是合成反應系統(tǒng)中效果顯著[23–25]。然而，超小的尺寸反而給微流控芯片上的吸光度相關的檢測過程帶來了困難。吸光度檢測在化妝品檢測領域十分常見。一些美白、抗氧化等功效測試，其體系的光吸收會隨著反應的進行而變化，因此可以通過如酶標儀等設備進行吸光度的檢測，從而實現化妝品的功效評價。然而在微流控芯片上，受限于微米尺度，待測液體往往只有幾百甚至幾十微米的厚度，由于光程短所以測得的吸光度值極小且變化不明顯，容易被光散射和折射的信號干擾。綜上，基于吸光度測量的化妝品檢測往往難以在微流控上實現。

在微米尺度限制下進行靈敏、快速的吸光度檢測是一個瓶頸和挑戰(zhàn)。Gielen等研究者提出了一種吸光度激活液滴分選技術，通過微通道擠壓拉長流經的液滴，從而減少吸光度檢測過程中液滴邊界干擾信號的影響，突出中間的信號峰（圖2a）[26]。Dumcombe等研究者開發(fā)了一種測量液滴的紫外可見光譜技術，通過調整微通道走向和尺寸，增加測量光程從而增強檢測到的吸光度信號（圖2b）[27]。Richter等研究者面對微流控液滴吸光度檢測時，通過在芯片集成兩個微透鏡，實現對光的準直以及信號的改善（圖2c）[28]。然而，微流控吸光度檢測瓶頸的突破還有很長的路要走。例如Gielen等的技術雖然檢測通量高，但面對過低濃度的樣品依然有干擾信號覆蓋的問題。Dumcombe等的技術雖然測量全紫外可見光譜，但通量不高。在微流控吸光度檢測中兼顧高精度與高通量，根據需求靈活地調整檢測重心，是確保今后微流控吸光度檢測廣泛應用的一個研究重點。

3.3 現場即時檢測的瓶頸

微流控把傳統(tǒng)的實驗室過程集成在芯片上，起到簡化流程、提高效率、節(jié)約資源和空間等作用，是微流控技術應用在現場即時檢測的基礎。現場即時檢測意味著待測樣品無需運輸回實驗室，極大地縮短了檢測周期，提高了緊急情況下的響應速度?；谖⒘骺氐募磿r檢測相關研究和產品，已應用在如病毒檢測、微生物檢測、重金屬檢測等實際場景中[29–31]。然而，當前針對化妝品的現場檢測的微流控技術是極其匱乏的，導致盡管化妝品處于嚴監(jiān)管時代，但在市場流通和消費端的監(jiān)管依然存在困難和滯后性。傳統(tǒng)送檢流程耗時耗力，難以快速對化妝品產品進行評價，既不利于監(jiān)管人員的現場抽檢工作，也不利于消費者現場獲取更多信息。因此，開發(fā)化妝品的現場即時檢測應用是一個迫切的需求，其中一個思路就是發(fā)展紙基微流控。

紙基微流控技術是以輕便廉價的紙基材料為載體的微流控技術，利用紙的微觀多孔結構，實現液體在微米尺度下的傳輸調控[32，33]。紙基微流控應用于檢測領域的研究早有報道，如Martinez等研究者結合比色法，利用紙基材料把待測液體輸送到負載有檢測試劑的區(qū)域，完成顏色反應（圖3a）[34]。Tee-ngam等研究者在紙基材料上集成微電極，拓展了高靈敏度的電化學檢測機理，實現了阿魏酸的電化學測量（圖3b）[35]。Sulistyarti等研究者利用計算機和圖像分析軟件來實現紙基材料上顏色反應的定量，檢測了美白霜中對苯二酚的含量（圖3c）[36]。得益于其靈活便攜簡單等特點，紙基微流控為化妝品的現場即時檢測指出了一條高效可行的途徑。然而在實際的化妝品現場檢測應用中還存在著不少挑戰(zhàn)。例如，測試對象往往是化妝品成品，其形態(tài)各異，成分復雜多樣，需要進行一定的前處理才能在紙基微流控平臺上使用。今后，開發(fā)紙基微流控的配套技術，如化妝品前處理技術，以排除干擾物質，是紙基微流控技術在化妝品現場即時檢測中不可或缺的一環(huán)。

Part 4總結

隨著化妝品行業(yè)的發(fā)展，化妝品檢測的需求也在不斷增加。微流控技術憑借其在微米尺度下精確操縱和處理超小體積液體的能力，有望為化妝品檢測領域帶來一輪革新。目前，以微流控技術進行化妝品檢測這一方向在我國還存在很大的發(fā)展空間，一個表現是專門適配于化妝品檢測的專利缺乏。究其原因，微流控技術在實際的化妝品檢測過程中，許多方面的瓶頸仍有待突破。不少研究者已經注意到并著力于這些瓶頸問題，進行了一系列的研究和開發(fā)。本文分析了其中三個方面的瓶頸，即微流控技術在進樣、吸光度檢測以及現場即時檢測的問題，并結合研究案例去探討對策以及今后的發(fā)展方向?？傮w來說，針對瓶頸問題的研究與開發(fā)，有希望使得微流控技術能夠在具體的應用場景中發(fā)揮優(yōu)勢，拉開與傳統(tǒng)技術的差距，最終廣泛地應用在化妝品和化妝品檢測行業(yè)中。

作者介紹

王鑫，楊錦斌，張巖，廖婉雯，涂建國，李虹，陳壽：供職于深圳市八六三新材料技術有限責任公司

羅山，陳壽：供職于深圳市通產麗星科技集團有限公司

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