免疫檢查點抑制劑治療EGFR-TKIs耐藥NSCLC的研究進展

中圖分類號 R969.3；R734.2 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2025）02-0239-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.02.18

摘要 表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）是治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的靶向藥物，但長期使用會不可避免地出現(xiàn)耐藥。EGFR-TKIs 耐藥后會改變腫瘤微環(huán)境，而EGFR-TKIs 耐藥的NSCLC患者可重新從免疫檢查點抑制劑（ICIs）治療中獲益，但其腫瘤微環(huán)境變化較為復雜，療效并不明確。本文通過對ICIs 治療EGFR-TKIs 耐藥NSCLC患者的臨床研究進行綜述發(fā)現(xiàn)，對于EGFR-TKIs 耐藥的NSCLC患者，ICIs 單藥治療的效果并不明確，需要尋找其他相關生物標志物來篩選獲益人群；ICIs+EGFR-TKIs 存在潛在毒性，不建議臨床選用；ICIs+化療的療效尚存在爭議，建議臨床謹慎應用；ICIs+抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物具有協(xié)同增效的作用，但可能會增加不良事件發(fā)生率；ICIs+化療+抗VEGF藥物治療表現(xiàn)出不錯的療效，且不良事件發(fā)生率與單一化療相當；淋巴細胞激活基因3 抑制劑等ICIs 新藥還處于臨床研究或臨床前研究階段，但其可能成為新的有前景的治療方法。

關鍵詞 免疫檢查點抑制劑；非小細胞肺癌；EGFR-TKIs；耐藥

肺癌是我國最為常見的癌癥類型之一，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌總病例的85%，其最常見的驅動基因突變是EGFR基因突變[1]。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermalgrowth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFRTKIs）可延長EGFR 基因突變型晚期NSCLC 患者的無進展生存期（progression-free survival，PFS），但長期使用會不可避免地出現(xiàn)耐藥問題，因此迫切需要探索有效的個體化治療策略以滿足這部分患者的臨床需求[1]。

免疫檢查點（immune checkpoints，ICs）是維持機體免疫耐受和減少生理免疫反應致組織損傷的共抑制性信號通路分子，但腫瘤細胞可利用該分子實現(xiàn)免疫逃逸。免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）可通過阻斷免疫細胞或腫瘤細胞表面的ICs 與其配體結合，恢復機體抗腫瘤細胞的免疫應答，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。目前，已獲批用于臨床治療晚期NSCLC的ICIs 主要包括程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）抑制劑、程序性死亡受體配體1（programmeddeath-ligand 1，PD-L1）抑制劑和細胞毒性T 淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抑制劑，其中PD-1 抑制劑包括納武利尤單抗、帕博利珠單抗、信迪利單抗、特瑞普利單抗，PD-L1 抑制劑包括阿替利珠單抗、度伐利尤單抗、舒格利單抗，而伊匹木單抗、替西木單抗、卡度尼利單抗等CTLA-4 抑制劑尚未獲批用于肺癌的臨床治療。

腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）重塑是EGFR-TKIs 耐藥的一種潛在機制，包括ICs 上調[2]。PDL1不僅與EGFR 基因突變之間存在調節(jié)關系，而且和EGFR-TKIs 耐藥也有所關聯(lián)：EGFR-TKIs 耐藥可導致EGFR 基因突變NSCLC 患者體內PD-L1 的表達上調[3]；此外，當EGFR-TKIs 耐藥發(fā)生時，患者體內淋巴細胞激活基因3（lymphocyte activation gene 3，LAG3）的表達將增加[4]。由此可見，EGFR-TKIs 耐藥的NSCLC患者可重新從ICIs 治療中獲益，但其TME變化較為復雜，療效并不明確。本文通過對ICIs 治療EGFR-TKIs 耐藥NSCLC的臨床研究進行綜述，探討EGFR-TKIs 耐藥NSCLC 患者的免疫治療方案，旨在為該類患者的抗腫瘤治療提供參考。

1 EGFR-TKIs耐藥后的TME變化

短期EGFR-TKIs 治療不僅可以消除腫瘤細胞，而且可以在初始反應期內調節(jié)TME 中免疫介導的細胞毒性；但EGFR-TKIs 耐藥發(fā)生后，這種積極的治療作用將被逆轉，致使體內TME變得更為復雜[5]。由此可見，腫瘤細胞可通過改變其TME來適應和抵抗EGFR-TKIs 的治療。

1.1 TME中細胞因子的變化

惡性腫瘤相關成纖維細胞分泌的肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）可以誘發(fā)腫瘤細胞對EGFR-TKIs 耐藥[6]。對EGFR-TKIs 耐藥的腫瘤細胞可導致T細胞分泌的γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）水平明顯降低[7]。以上研究表明，對EGFR-TKIs 耐藥的腫瘤細胞可能通過上調HGF或下調IFN-γ的分泌來逃避腫瘤細胞介導的免疫反應。

1.2 TME中免疫細胞的變化

EGFR-TKIs 耐藥肺腺癌患者的細胞毒性T 細胞比例明顯低于其初始活檢結果，且其體內表達吲哚胺2，3-雙加氧酶1 的巨噬細胞數(shù)量明顯增加并傾向于M2 樣極化，對腫瘤細胞的吞噬作用明顯減弱[8―9]。在對EGFRTKIs治療產(chǎn)生耐藥的NSCLC患者血液中，有研究者觀察到髓系抑制性細胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）數(shù)量的增加[10]。MDSCs 可削弱機體的抗腫瘤能力，影響免疫療法的效果，故靶向MDSCs已成為提高免疫療法成功率的關鍵策略[11]。以上研究表明，EGFRTKIs耐藥發(fā)生后，腫瘤細胞可重塑TME中免疫細胞表型，降低EGFR-TKIs的抗腫瘤療效。

1.3 TME中ICs 的變化

PD-L1 是PD-1 的配體，阻斷PD-L1 可恢復T細胞功能[1]。EGFR-TKIs 耐藥發(fā)生后，腫瘤比例分數(shù)（tumorproportion score，TPS）≥50% 的患者比例增加了14%，其中EGFR 基因T790M陰性腫瘤患者的比例增加最為明顯[12]。此外，其他抑制性ICs 基因（如PD-1、LAG3）和刺激性ICs 基因（如CD27）的表達均在EGFR-TKIs 耐藥發(fā)生后明顯增加[7，13]。上述研究表明，EGFR-TKIs 耐藥患者體內存在不同的ICs 表達，并可通過ICIs 重新激活機體免疫系統(tǒng)，進而使這類患者從以ICIs 為基礎的治療中獲益。

2 EGFR-TKIs耐藥患者的ICIs 單藥治療策略

ICIs 在肺癌治療領域取得了部分成功，但EGFRTKIs耐藥患者在其單藥治療中的獲益有限。一項多中心Ⅲb/Ⅳ期臨床研究納入了既往接受過其他治療的轉移性NSCLC患者，結果顯示，其中接受PD-1 抑制劑（納武利尤單抗）治療的EGFR 基因突變型和EGFR 基因野生型患者的疾病控制率（disease control rate，DCR）均不足20%[14]。CHECKMATE 057 是一項Ⅲ期臨床研究，納入了82 例EGFR-TKIs 治療失敗后接受納武利尤單抗治療的EGFR基因突變型NSCLC患者，結果顯示，與多西他賽相比，接受納武利尤單抗治療的患者的總生存期（overall survival，OS）未顯著延長[風險比（hazard ratio，HR）＝1.18，95% 置信區(qū)間（confidence interval，CI）為0.69～2.00][15]。美國臨床腫瘤學會開展的WJOG8515L試驗納入了EGFR-TKIs 治療后疾病進展（progressive disease，PD）的EGFR基因突變型NSCLC患者，結果表明，納武利尤單抗的療效明顯低于含鉑類化療方案[客觀緩解率（objective response rate，ORR）分別為9.6%、36.0%，DCR 分別為38.4%、76.0%，中位PFS（median PFS，mPFS）分別為1.7、5.6 個月]，而這種差異并不受患者體內PD-L1 表達的影響[16―17]。一項薈萃分析對EGFRTKIs耐藥的EGFR基因突變型晚期NSCLC患者經(jīng)ICIs（包括納武利尤單抗、帕博利珠單抗和阿替利珠單抗）治療后的效果進行了評估。該研究共納入了CHECKMATE 057、KEYNOTE-010 和POPLAR 3 項研究，結果顯示，在OS 方面，EGFR 基因突變型患者接受ICIs 治療的效果不如多西他賽[18]。以上研究結果表明，對于EGFR-TKIs 耐藥的EGFR 基因突變型NSCLC 患者，ICIs 單藥治療的效果并不優(yōu)于化療。

雖然以上研究提示，ICIs 單藥治療EGFR-TKIs 耐藥的EGFR基因突變型NSCLC患者的療效不甚理想，但來自ATLANTIC、BIRCH等研究的數(shù)據(jù)卻并不支持上述觀點。ATLANTIC 研究探討了度伐利尤單抗治療EGFRTKIs耐藥NSCLC患者的效果，結果顯示，EGFR突變陽性/ALK 突變陽性和PD-L1 腫瘤細胞表達≥25% 的患者的ORR 為12.2%，中位OS（median OS，mOS）為13.3 個月[19]。BIRCH研究是一項針對NSCLC患者的Ⅱ期臨床試驗，評估了阿替利珠單抗用于EGFR-TKIs 耐藥患者的療效，結果顯示，無論患者是否發(fā)生EGFR基因突變，其均可獲得一定的治療獲益，尤其是PD-L1 高表達的EGFR基因突變患者，其ORR可達31%[20]。一項基于隨機對照試驗的薈萃分析評估了帕博利珠單抗用于EGFR-TKIs 耐藥且PD-L1 突變陽性的晚期NSCLC患者的療效，也得出了類似的結論，即帕博利珠單抗的治療效果優(yōu)于多西他賽[21]。以上數(shù)據(jù)表明，ICIs 單藥治療EGFR-TKIs 耐藥NSCLC 患者的效果并不明確，其效果可能與患者體內PD-L1 的表達水平有關，PD-L1 高表達的EGFR-TKIs 耐藥患者更有可能從ICIs 單藥治療中獲益[22]。由此可見，臨床可嘗試應用ICIs 單藥治療EGFRTKIs耐藥NSCLC患者，但仍需尋找其他相關的生物學標志物來篩選獲益人群。

3 EGFR-TKIs耐藥患者的ICIs 聯(lián)合治療策略

3.1 ICIs+EGFR-TKIs

EGFR基因突變可通過激活EGFR信號通路來上調PD-L1 的表達并促進腫瘤細胞免疫逃逸，提示ICIs 與EGFR-TKIs 的聯(lián)合方案可能是EGFR-TKIs 耐藥患者臨床治療的理想選擇[3]。一項研究評價了納武利尤單抗聯(lián)合厄洛替尼治療EGFR-TKIs 耐藥的EGFR 基因突變型NSCLC 患者的效果，結果顯示，經(jīng)聯(lián)合方案治療后，患者的ORR 為15%，反應持續(xù)時間長達38.2 個月，但有20% 的患者發(fā)生了Ⅲ級不良事件[23]。TATTON試驗（Ⅰb期試驗）結果顯示，對于既往接受過EGFR-TKIs 治療的EGFR基因突變型晚期NSCLC患者，度伐利尤單抗聯(lián)合奧希替尼治療的ORR為43%（95%CI 為23%～66%），但超過20% 的患者發(fā)生了不良事件，主要表現(xiàn)為皮疹、嘔吐、腹瀉等，且因部分患者出現(xiàn)間質性肺炎最后中止了該研究的進一步評價[24]。GEFTREM是一項Ⅰ期臨床研究，納入了EGFR基因突變且接受第一代EGFR-TKIs 類藥物治療后進展的患者，給予替西木單抗+吉非替尼聯(lián)合治療后，72% 的患者被評估為疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）、完全緩解（complete response，CR）或部分緩解（partial response，PR），mPFS 為2.2 個月（95%CI 為1.8～4.2），但Ⅲ級不良事件的發(fā)生率為81%，主要表現(xiàn)為腹瀉（30%）和肝酶升高（15%），該研究因藥物毒性中止了對這種組合治療方案的進一步評價[25]。以上研究表明，對于EGFR-TKIs 耐藥的NSCLC患者，從作用機制上看，ICIs+EGFR-TKIs 聯(lián)合方案是可行的，但鑒于聯(lián)合治療的潛在毒性，遂不建議應用于臨床。

3.2 ICIs+化療

一項Ⅱ期臨床研究（NCT03513666）納入了一線EGFR-TKIs 治療失敗且未攜帶T790M突變等位基因的患者，結果顯示，特瑞普利單抗聯(lián)合化療的ORR為50%（95%CI 為33.8%～66.2%），DCR 為87.5%（95%CI 為73.2%～95.8%），mPFS、mOS 分別為7、23.5 個月[26]。另一項特瑞普利單抗聯(lián)合培美曲塞/卡鉑用于EGFR-TKIs治療失敗的EGFR基因突變型NSCLC患者的Ⅱ期臨床研究結果顯示，在納入的40 例患者中，50% 的患者達到PR，15% 的患者達到SD，ORR、DCR 分別為50%、87.5%，mPFS 為7.0 個月，其中PD-L1 突變陽性患者的mPFS 達到8.2 個月[27]。以上結果表明，ICIs 聯(lián)合化療用于EGFR-TKIs耐藥NSCLC患者具有一定的療效。

然而，CHECKMATE 722 Ⅲ期臨床試驗納入了經(jīng)EGFR-TKIs 治療后進展的EGFR基因突變型NSCLC患者，比較了納武利尤單抗聯(lián)合化療與單一化療的療效，結果顯示，納武利尤單抗聯(lián)合組和化療組患者的mPFS分別為5.4、5.6 個月（HR＝0.75，95%CI 為0.56～1.00，P＝0.052 8），mOS 分別為19.4、15.9 個月，ORR 分別為31.3%、26.7%，中位緩解持續(xù)時間（median duration of response，mDOR）分別為6.7、5.6 個月，Ⅲ/Ⅳ級不良事件發(fā)生率分別為44.7%、29.4%[28]。KEYNOTE-789 Ⅲ期臨床研究比較了帕博利珠單抗聯(lián)合化療與單一化療用于EGFR-TKIs 耐藥EGFR 基因突變型NSCLC 患者的療效，結果顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合組和化療組患者的mPFS 分別為5.6、5.5 個月，mOS分別為15.9、14.7 個月，意向治療人群的ORR 分別為29%（95%CI 為23.4%～35.1%）和27.1%（95%CI 為21.7%～33.1%），mDOR分別為6.3、5.6 個月，Ⅲ級及以上不良事件發(fā)生率分別為44.1%、39.4%[29]。由此可見，與單一化療相比，ICIs 聯(lián)合化療在改善EGFR-TKIs 耐藥EGFR基因突變型NSCLC患者OS、ORR、DOR方面，并未表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢。

以上研究表明，ICIs 聯(lián)合化療用于EGFR-TKIs 治療失敗NSCLC患者的療效存在爭議。該聯(lián)合方案可使部分EGFR-TKIs 耐藥患者獲益，但CHECKMATE 722、KEYNOTE-789 臨床研究并不支持上述結果。針對這種差異，研究者可能需要探索更多的療效預測標志物，并篩選出ICIs 聯(lián)合化療方案的潛在獲益人群。就目前而言，EGFR-TKIs 耐藥EGFR 基因突變型NSCLC 患者應極為謹慎地使用ICIs 聯(lián)合化療方案。

3.3 ICIs+抗血管內皮生長因子藥物

抗血管內皮生長因子（vascular endothelial growthfactor，VEGF）藥物單用對比聯(lián)合ICIs 用于EGFR-TKIs耐藥EGFR基因突變型NSCLC患者的回顧性研究結果顯示，與抗VEGF 藥物單用相比，接受抗VEGF 藥物+ICIs 聯(lián)合治療的患者的mPFS 更長，但不良事件發(fā)生率更高[30]。另一項回顧性研究納入了EGFR-TKIs 治療失敗的EGFR基因突變型NSCLC患者，探討了ICIs 單藥對比ICIs 聯(lián)合抗VEGF 藥物治療的臨床效果，結果顯示，與ICIs 單藥相比，ICIs 聯(lián)合抗VEGF藥物治療可顯著延長患者的PFS（HR＝0.41，95%CI 為0.23～0.73，P＝0.002）、OS（HR＝0.41，95%CI 為0.19～0.87，P＝0.02），并可顯著提高患者的ORR（P＝0.031）[31]。有研究納入了既往經(jīng)EGFR-TKIs 治療失敗的NSCLC 患者，評價了ICIs 聯(lián)合抗VEGF藥物（安羅替尼）對比ICIs 單藥治療的療效，結果顯示，接受ICIs 聯(lián)合抗VEGF 藥物治療的患者的ORR、DCR、mPFS 均優(yōu)于ICIs 單藥治療[32]?？筕EGF藥物可以激活機體免疫系統(tǒng)，其免疫療法也可以對抗血管生成[22]。以上研究表明，ICIs 聯(lián)合抗VEGF 藥物治療EGFR-TKIs 耐藥NSCLC患者具有協(xié)同增效的作用，但可能會增加不良事件發(fā)生率。

3.4 ICIs+化療+抗VEGF藥物

ICIs聯(lián)合化療應對惡性腫瘤靶向耐藥的表現(xiàn)存在爭議，在ORIENT-31 Ⅲ期臨床試驗[33]和ATTLAS Ⅲ期臨床試驗[34]中，與單一化療相比，ICIs+化療+抗VEGF藥物聯(lián)合方案可使EGFR-TKIs 耐藥EGFR基因突變型NSCLC患者的mPFS 顯著延長（單一化療4.3 個月，聯(lián)合方案6.9個月；HR＝0.46，95%CI為0.34～0.64，P＜0.000 1），且Ⅲ/Ⅳ級不良事件發(fā)生率相當（單一化療18%，聯(lián)合方案20%）[33]；對于EGFR-TKIs 耐藥EGFR/ALK 基因突變型NSCLC患者，ICIs+化療+抗VEGF藥物聯(lián)合方案和單一化療的ORR 分別為69.5%、41.9%，mPFS 分別為8.48、5.62 個月[34]，可見在ICIs 聯(lián)合化療中加入抗VEGF 藥物可以顯著延長患者的生存期。另一項薈萃分析納入了EGFR-TKIs 耐藥NSCLC患者，結果顯示，與ICIs 聯(lián)合化療相比，ICIs 聯(lián)合化療和抗VEGF藥物可顯著延長患者的PFS[35]。目前，ICIs 聯(lián)合化療和抗VEGF 藥物治療EGFR 靶向耐藥的探索仍在繼續(xù)，BGB-A317-2001-ⅡT是一項評價ICIs 聯(lián)合化療和抗VEGF 藥物療效及安全性的臨床研究，其納入了既往經(jīng)EGFR-TKIs 治療失敗的EGFR基因突變型NSCLC患者，但具體結果尚未公布。就目前研究而言，對于EGFR-TKIs 耐藥患者，將抗VEGF藥物添加至ICIs+化療方案中是一種合理的方式，且聯(lián)合方案的不良事件發(fā)生率與單一化療相當。

4 EGFR-TKIs耐藥患者的ICIs 新藥治療策略

根據(jù)免疫治療的基本原理，克服當前ICIs 低效的方式就是靶向其他ICs[36]。除上文所提到的ICIs 外，還有一批處于臨床試驗階段的ICIs 新藥，例如LAG3 抑制劑、T 淋巴細胞免疫球蛋白黏蛋白分子3（T cell immunoglobulinand mucin-3，TIM-3）抑制劑、T細胞免疫球蛋白和ITIM 結構域蛋白（T cell immunoreceptor with immunoglobulinand ITIM domains，TIGIT）抑制劑等。其中，LAG3 是僅次于PD-1 和CTLA-4 的最有前途的ICs[37]。EGFR-TKIs 耐藥發(fā)生后，患者TME發(fā)生改變，包括但不限于一種ICs 的改變（如PD-L1 和LAG3 上調）。LAG3與其配體纖維蛋白原樣蛋白1（fibrinogen-like protein 1，F(xiàn)GL1）的相互作用可影響TME，包括增加免疫細胞浸潤、促進細胞因子（白細胞介素12 和腫瘤壞死因子α）分泌、誘導腫瘤進展[37]。這為新型ICIs 治療EGFR-TKIs 耐藥NSCLC患者奠定了基礎。然而，目前LAG3 抑制劑用于既往經(jīng)EGFR-TKIs 治療失敗的NSCLC患者的臨床研究較少，已開展的評估該制劑療效的NCT02750514 臨床試驗的結果尚未公布。但已有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GL1 和LAG3表達增高與NSCLC 患者較差的5 年生存期相關[38]。此外，針對TIM-3 抑制劑和TIGIT 抑制劑的研究仍處于臨床前階段，但已顯示出一定的抗NSCLC活性[39]。

5 結語

EGFR-TKIs 用于NSCLC 雖顯示出一定的療效，但長期使用會不可避免地出現(xiàn)耐藥問題。ICIs 的引入改變了EGFR-TKIs 耐藥NSCLC 患者的治療選擇。在EGFR-TKIs 耐藥的NSCLC 患者中，ICIs 單藥治療需要尋找其他相關生物學標志物來篩選獲益人群，因為有無EGFR 基因突變、EGFR 基因突變類型不同，甚至ICs 表達不同，均會對ICIs 的治療效果產(chǎn)生影響。ICIs 聯(lián)合治療中，ICIs 聯(lián)合EGFR-TKIs 存在潛在毒性，不建議臨床選用；ICIs 聯(lián)合化療的療效尚存有爭議，建議臨床謹慎應用；ICIs 聯(lián)合抗VEGF藥物具有協(xié)同增效的作用，但可能會增加不良事件發(fā)生率；ICIs 聯(lián)合化療和抗VEGF藥物治療方案表現(xiàn)出不錯的療效，且不良事件發(fā)生率與單一化療相當。LAG3 抑制劑、TIM-3 抑制劑、TIGIT 抑制劑等ICIs 新藥還處于臨床研究或臨床前研究階段，其中LAG3 抑制劑在黑色素瘤、肝癌等實體腫瘤中已表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性[40―41]，但針對NSCLC的研究較少，有待更多的臨床研究予以驗證。

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（收稿日期：2024-06-24 修回日期：2024-12-24）

（編輯：鄒麗娟）