中藥調(diào)控NLRP3 炎癥小體干預(yù)腦缺血再灌注損傷的研究進展

中圖分類號 R285；R965 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2025）02-0245-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.02.19

摘要 腦缺血再灌注損傷（CIRI）是缺血性腦卒中患者在血流恢復(fù)過程中可能出現(xiàn)的繼發(fā)性腦損傷。NOD 樣受體蛋白3（NLRP3）炎癥小體在CIRI 的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，調(diào)控NLRP3 炎癥小體活性可誘導細胞焦亡、引起神經(jīng)炎癥反應(yīng)、促進巨噬細胞/小膠質(zhì)細胞極化、破壞血腦屏障、影響血管新生和神經(jīng)發(fā)生，從而影響CIRI。中藥在CIRI 治療中具有明顯優(yōu)勢，本文從NLRP3 炎癥小體角度出發(fā)，系統(tǒng)綜述了中藥對CIRI 的作用機制，發(fā)現(xiàn)多種中藥單體（如黃芩苷、遠志皂苷F 等）以及中藥復(fù)方（如黃芪桂枝五物湯、益氣升清方等）均可通過抑制NLRP3 炎癥小體活性來減輕炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，改善神經(jīng)元損傷，進而緩解CIRI。

關(guān)鍵詞 中藥；NLRP3 炎癥小體；腦缺血再灌注損傷；炎癥；氧化應(yīng)激

腦卒中是致死致殘的重大疾病，也是世界范圍內(nèi)的第二大死亡原因[1]。缺血性腦卒中占所有腦卒中的60%～80%，近年來我國缺血性腦卒中的發(fā)病率明顯上升，且發(fā)病呈年輕化趨勢[2]。目前，臨床針對腦卒中行之有效的血管再通治療主要包括溶栓治療和血管內(nèi)介入治療，早期恢復(fù)腦缺血區(qū)血流灌注以挽救缺血半暗帶腦組織為重中之重，但腦組織血流恢復(fù)后可能會引起繼發(fā)性腦損傷，即腦缺血再灌注損傷（cerebral ischemia reperfusioninjury，CIRI）[3―4]。CIRI 涉及多種復(fù)雜病變，包括炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、細胞自噬、細胞損傷、細胞死亡等[5]。NOD 樣受體蛋白3（NOD-like receptor protein 3，NLRP3）炎癥小體作為腦卒中后導致炎癥和神經(jīng)元損傷的關(guān)鍵介質(zhì)，主要通過產(chǎn)生促炎因子和介導神經(jīng)細胞功能障礙來加重腦損傷[6]。因此，抑制NLRP3 炎癥小體活性可能是治療CIRI 的新手段。近年來中藥多途徑、多靶點治療CIRI 取得顯著成效，研究顯示，中藥單體及其活性成分、中藥復(fù)方均可通過調(diào)控NLRP3 炎癥小體而抑制炎癥反應(yīng)、減輕神經(jīng)細胞損傷、保護神經(jīng)功能[7―8]?；诖耍疚母攀隽薔LRP3 炎癥小體在CIRI 發(fā)生發(fā)展中的作用，并對中藥調(diào)控NLRP3 炎癥小體干預(yù)CIRI 的研究進展進行綜述，以期為CIRI 的臨床治療提供參考。

1 NLRP3炎癥小體在CIRI發(fā)生發(fā)展中的作用

1.1 NLRP3 炎癥小體概述

CIRI 病理機制復(fù)雜，其中神經(jīng)炎癥反應(yīng)是CIRI 誘導致病級聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵。NLRP3 炎癥小體是一種多蛋白復(fù)合物，在多種病原體相關(guān)分子模式和損傷相關(guān)分子模式誘導下可激活多種靶蛋白，如病原體相關(guān)分子模式可促進NLRP3 炎癥小體的組裝并激活胱天蛋白酶1（caspase-1），從而催化前白細胞介素1β（pro-interleukin-1β，pro-IL-1β）轉(zhuǎn)化為IL-1β；損傷相關(guān)分子模式可激活Toll 樣受體（Toll-like receptors，TLRs）/核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號通路，促進NLRP3 炎癥小體和IL-18 蛋白表達，還可通過調(diào)控上下游因子活性來促進多種炎癥級聯(lián)反應(yīng)，從而影響CIRI 的發(fā)生發(fā)展[9]。CIRI 發(fā)生后，NLRP3 炎癥小體被激活，可釋放出大量促炎因子引發(fā)神經(jīng)炎癥反應(yīng)，從而活化巨噬細胞和小膠質(zhì)細胞，導致細胞焦亡和血腦屏障受損，進而引發(fā)神經(jīng)功能障礙，加劇腦組織損傷[10]。

1.2 NLRP3 炎癥小體與CIRI的關(guān)系

1.2.1 誘導細胞焦亡

細胞焦亡會放大炎癥反應(yīng)信號，加重腦組織損傷，促進CIRI 進展。CIRI 可誘發(fā)體內(nèi)炎癥反應(yīng)，促使NLRP3 炎癥小體觸發(fā)由消皮素D（gasdermin D，GSDMD）執(zhí)行的caspase-1 炎癥級聯(lián)反應(yīng)，釋放炎癥因子，從而誘導細胞焦亡[11]。CIRI 發(fā)生后，NLRP3 炎癥小體首先在小膠質(zhì)細胞中表達，繼而驅(qū)動促炎過程并誘導細胞焦亡；此外，神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞、內(nèi)皮細胞也可表達NLRP3 炎癥小體；在CIRI 晚期，NLRP3 炎癥小體主要聚集于神經(jīng)元，長期腦內(nèi)缺血缺氧可促使神經(jīng)元發(fā)生焦亡，并釋放大量炎癥因子，最終加重CIRI[12―13]。

1.2.2 引起神經(jīng)炎癥反應(yīng)

神經(jīng)炎癥廣泛參與缺血性腦卒中的病理生理過程，NLRP3 炎癥小體可通過產(chǎn)生促炎因子或細胞毒性物質(zhì)來影響神經(jīng)功能[14]。在CIRI 早期，神經(jīng)元中的NLRP3炎癥小體會迅速誘導并驅(qū)動炎癥反應(yīng)，引發(fā)血管閉塞和再灌注期的炎癥級聯(lián)反應(yīng)，導致神經(jīng)血管損傷、血腦屏障受損[15―16]。

1.2.3 促進巨噬細胞/小膠質(zhì)細胞極化

巨噬細胞/小膠質(zhì)細胞極化在CIRI 致炎癥反應(yīng)的發(fā)生過程中具有重要作用，當巨噬細胞/小膠質(zhì)細胞極化為M1 表型時，其可過度表達炎癥因子等，從而導致神經(jīng)毒性；當巨噬細胞/小膠質(zhì)細胞極化為M2 表型時，其可釋放抗炎因子等，從而保護神經(jīng)功能；CIRI 發(fā)生時，NLRP3炎癥小體可促進巨噬細胞/小膠質(zhì)細胞發(fā)生M1 表型極化，釋放IL-1β、IL-18 等促炎因子，進而加重腦損傷[17]。研究指出，CIRI 可通過TLR4/NF-κB 信號通路來誘導NLRP3 炎癥小體活化，介導巨噬細胞/小膠質(zhì)細胞發(fā)生M1 表型極化，增加促炎因子的分泌，從而加劇CIRI 炎癥反應(yīng)[18]。

1.2.4 破壞血腦屏障

保持血腦屏障的完整性對于維持正常的大腦活動至關(guān)重要，而內(nèi)皮細胞在維持血腦屏障完整性方面起著重要作用。在CIRI 發(fā)生期間，小膠質(zhì)細胞中的NLRP3炎癥小體活化，可促進鄰近神經(jīng)元和內(nèi)皮細胞中的NLRP3 炎癥小體活化，從而釋放促炎因子，破壞血腦屏障的完整性，增加血腦屏障的通透性[19]。此外，炎癥細胞可促進基質(zhì)金屬蛋白酶的釋放，從而進一步破壞血腦屏障并加重CIRI 引起的腦水腫[20]。研究表明，緊密連接蛋白與血腦屏障的完整性密切相關(guān)，NLRP3 炎癥小體可降低緊密連接蛋白的表達并增加內(nèi)皮細胞的通透性，從而破壞血腦屏障的完整性，加重CIRI[21]。因此，抑制NLRP3 炎癥小體活性可改善缺血相關(guān)血腦屏障的滲透性和完整性。

1.2.5 影響血管新生和神經(jīng)發(fā)生

血管新生和神經(jīng)發(fā)生對大腦功能的恢復(fù)至關(guān)重要，血管新生可為神經(jīng)發(fā)生提供有利條件，兩者相互促進以恢復(fù)大腦生理功能[22]。CIRI 可刺激NLRP3 炎癥小體活化，誘導IL-1β和caspase-1 產(chǎn)生，從而引發(fā)炎癥反應(yīng)和細胞焦亡，進而加劇腦損傷并降低半影區(qū)微血管密度和腦血流量，抑制血管新生和神經(jīng)發(fā)生[23]。CIRI 發(fā)生后，海馬CA1 區(qū)中活性氧（reactive oxygen species，ROS）和線粒體過度積累，從而誘導NLRP3 炎癥小體活化，促進裂解的IL-1β和鈣離子接頭蛋白1 表達，并破壞小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞的超微結(jié)構(gòu)，進而影響神經(jīng)發(fā)生[24]。

2 中藥調(diào)控NLRP3 炎癥小體干預(yù)CIRI

2.1 中藥單體

2.1.1 黃酮類化合物

Zheng 等[25]采用大腦中動脈閉塞/再灌注（middle cerebralartery occlusion-reperfusion，MCAO/R）法建立大鼠CIRI 模型，發(fā)現(xiàn)黃芩苷可通過抑制CIRI 大鼠腦組織中NLRP3 炎癥小體活性，下調(diào)凋亡相關(guān)斑點樣蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing aCARD，ASC）、caspase-1、IL-1β、IL-18 的表達，促進缺氧缺血區(qū)神經(jīng)元存活，從而改善CIRI 大鼠的神經(jīng)功能缺損。Guo 等[26]研究發(fā)現(xiàn)，紅花黃色素可通過干預(yù)NLRP3炎癥小體上游激活因子NF-κB 的表達，下調(diào)CIRI 大鼠血清中腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor- α，TNF-α）、IL-1β和IL-6 的表達，并增強大腦皮層中微管相關(guān)蛋白2 的免疫活性，減輕炎癥和鐵蛋白沉積，從而改善CIRI。Yu 等[27]研究發(fā)現(xiàn)，刺芒柄花素可通過抑制Janus激酶2/信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄活化因子3（Janus kinase 2/signal"transducer and activator of transcription 3，JAK2/STAT3）信號通路來降低CIRI 大鼠血漿中炎癥因子水平以及腦組織中磷酸化JAK2、磷酸化STAT3、NLRP3 蛋白表達水平，減輕炎癥反應(yīng)。補娟等[28]研究發(fā)現(xiàn)，刺槐素可上調(diào)氧糖剝奪/復(fù)氧（oxygen-glucose deprivation/reoxygenation，OGD/R）誘導的小膠質(zhì)細胞中微管相關(guān)蛋白1 輕鏈3-Ⅱ和Beclin-1 蛋白的表達，下調(diào)NLRP3、caspase-1和IL-1β蛋白的表達，抑制ROS 的產(chǎn)生，表明刺槐素可通過下調(diào)ROS 的產(chǎn)生來抑制NLRP3 炎癥小體活性，減輕神經(jīng)炎癥，從而改善CIRI。

由此可知，黃芩苷、紅花黃色素、刺芒柄花素、刺槐素等黃酮類化合物可抑制NLRP3 炎癥小體活性，降低炎癥因子表達，減輕神經(jīng)炎癥，從而改善CIRI。

2.1.2 皂苷類化合物

Chen 等[29]研究發(fā)現(xiàn)，遠志皂苷F可下調(diào)CIRI 大鼠腦組織中NLRP3、ASC、caspase-1、IL-1β、硫氧還蛋白互作蛋白（thioredoxin-interacting protein，TXNIP）、IL-18 的表達，抑制神經(jīng)元細胞焦亡，降低ROS水平，表明遠志皂苷F 可通過抑制TXNIP/NLRP3 信號通路來減輕炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，從而改善CIRI。Wang 等[30]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷Ⅳ可通過負調(diào)控核轉(zhuǎn)錄因子紅系2 相關(guān)因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）/NLRP3/caspase-1/GSDMD信號通路來抑制細胞焦亡，改善CIRI大鼠的神經(jīng)損傷。

由此可知，遠志皂苷F、黃芪甲苷等皂苷類化合物可通過抑制NLRP3 炎癥小體活性來抑制炎癥反應(yīng)和細胞焦亡，減輕氧化應(yīng)激，從而改善CIRI。

2.1.3 酚類化合物

Luo 等[31]研究發(fā)現(xiàn)，6-姜酚可明顯下調(diào)CIRI 大鼠腦組織中NLRP3、IL-1β和IL-18 蛋白的表達，上調(diào)微管相關(guān)蛋白1 輕鏈3-Ⅱ和Beclin-1 蛋白的表達，表明6-姜酚可通過誘導自噬來抑制NLRP3 炎癥小體活性，從而減輕CIRI。Ran 等[32]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可顯著降低小膠質(zhì)細胞中GSDMD、裂解的caspase-1、NLRP3、IL-1β、IL-18蛋白的表達水平，表明姜黃素可通過抑制NLRP3 信號通路來抑制細胞焦亡和炎癥反應(yīng)，從而減輕CIRI。Xu等[33]研究發(fā)現(xiàn)，補骨脂酚可降低CIRI 大鼠腦組織中NLRP3、ASC、IL-1β蛋白的表達水平，并可降低OGD/R誘導的小膠質(zhì)細胞中NLRP3 蛋白的表達水平，表明該成分可通過抑制NLRP3 炎癥小體活性來降低小膠質(zhì)細胞的活化程度，減輕炎癥反應(yīng)，從而改善CIRI。El-Sayyad 等[34]研究發(fā)現(xiàn)，芝麻酚可下調(diào)CIRI 大鼠腦組織中NF-κB、IL-1β蛋白表達，降低B 細胞淋巴瘤2/B 細胞淋巴瘤2 相關(guān)X蛋白比值，下調(diào)NLRP3 的mRNA表達，這表明芝麻酚可通過抑制炎癥反應(yīng)和細胞凋亡，從而減輕CIRI 大鼠的神經(jīng)元損傷。Liu 等[35]研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可抑制CIRI 大鼠小膠質(zhì)細胞中NLRP3 炎癥小體活化，降低小膠質(zhì)細胞中TNF-α、IL-6 和IL-8 蛋白表達水平，表明紅景天苷可通過抑制NLRP3 炎癥小體的激活來減輕CIRI。Li 等[36]研究發(fā)現(xiàn)，連翹酯苷B可顯著升高CIRI大鼠血清中沉默信息調(diào)節(jié)因子1（silent information regulatorfactor 1，SIRT1）、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶的表達，降低NLRP3 和IL-1β蛋白的表達，減少大鼠缺血側(cè)海馬CA1 區(qū)的細胞焦亡，表明連翹酯苷B可通過抑制NLRP3 信號通路來發(fā)揮對CIRI 的神經(jīng)保護和抗炎、抗氧化作用。Zhang 等[37]研究發(fā)現(xiàn)，丹參素鈉可下調(diào)CIRI 大鼠腦組織中IL-1β、IL-18 蛋白表達，抑制NLRP3 炎癥小體激活，表明丹參素鈉可通過抑制NLRP3 炎癥小體活性而緩解CIRI。

由此可知，6-姜酚、姜黃素、補骨脂酚、芝麻酚、紅景天苷、連翹酯苷B、丹參素鈉等酚類化合物可通過抑制NLRP3 炎癥小體活性來減輕炎癥反應(yīng)，從而改善CIRI。

2.1.4 萜類化合物

Chu 等[38]研究發(fā)現(xiàn)，葫蘆素B可降低CIRI 大鼠腦組織中NLRP3、caspase-1、IL-1β、TNF-α、IL-6 蛋白表達水平和ROS 水平，表明葫蘆素B 可抑制NLRP3 炎癥小體介導的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，縮小腦梗死體積并減少神經(jīng)元死亡，從而減輕CIRI。Jia 等[39]研究表明，冬凌草素可通過抑制BV2 小膠質(zhì)細胞中NLRP3 炎癥小體的激活來減少促炎因子的釋放，從而減輕CIRI。Dai 等[40]研究發(fā)現(xiàn)，D- 香芹酮可降低CIRI 大鼠腦組織中NLRP3、caspase-1、ASC、TLR4 mRNA和蛋白的表達水平以及丙二醛和乙酰膽堿酯酶水平，升高超氧化物歧化酶水平，表明D-香芹酮可通過抑制TLR4/NLRP3 信號通路來發(fā)揮抗膽堿能、抗氧化應(yīng)激和抗神經(jīng)炎癥的作用，進而改善CIRI。He 等[41]研究發(fā)現(xiàn)，銀膠菊素可降低CIRI 大鼠腦組織中NLRP3、TLR4、血管內(nèi)皮生長因子蛋白表達，表明銀膠菊素可通過抑制TLR4/NLRP3 信號通路活性，從而緩解CIRI。

由此可知，葫蘆素B、冬凌草素、D-香芹酮、銀膠菊素等萜類化合物可通過抑制NLRP3 炎癥小體活性來抑制炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，從而減少神經(jīng)元死亡，進而改善CIRI。

2.1.5 生物堿類化合物

Zhao等[42]研究發(fā)現(xiàn)，千金藤素可明顯下調(diào)CIRI 小鼠腦組織中IL-1β、IL-18 蛋白表達水平以及花生四烯酸15-脂氧合酶、丙二醛水平，上調(diào)超氧化物歧化酶水平，表明千金藤素可通過抑制NLRP3 炎癥小體活性來減輕炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，從而改善CIRI。Wang 等[43]研究發(fā)現(xiàn)，粉防己堿可下調(diào)CIRI 小鼠腦組織中NLRP3、SIRT1 蛋白表達水平，表明粉防己堿可通過抑制NLRP3炎癥小體活性來減輕小鼠CIRI。Li 等[44]研究發(fā)現(xiàn)，荷葉堿可下調(diào)CIRI 大鼠腦組織中NF-κB 的磷酸化水平和NLRP3 蛋白的表達水平，降低大鼠血清中TNF-α和IL-6等炎癥因子水平，并改善大鼠認知和運動功能障礙，從而減輕CIRI。

由此可知，千金藤素、粉防己堿、荷葉堿等生物堿類化合物可通過抑制NLRP3 炎癥小體活性來減輕炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，從而改善CIRI。

2.2 中藥復(fù)方及制劑

Ou 等[45]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪桂枝五物湯可下調(diào)CIRI 大鼠腦組織中NF-κB、NLRP3、ASC、caspase-1 等蛋白的磷酸化水平和丙二醛、谷胱甘肽等氧化應(yīng)激因子的表達水平，減輕炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激；還可通過激活SIRT1/NF-κB/NLRP3 信號通路來調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞的M2 型極化和突觸可塑性，從而改善CIRI。王月等[46]研究發(fā)現(xiàn)，益氣升清方可下調(diào)CIRI 大鼠腦組織中IL-1β、IL-18、低氧誘導因子1α、NLRP3 蛋白表達，表明益氣升清方可通過抑制低氧誘導因子1α/NLRP3 信號通路活性來改善CIRI。Cai 等[47]研究發(fā)現(xiàn)，清達顆粒可降低CIRI 大鼠血清和腦組織中TNF-α、IL-1β、IL-6 和單核細胞趨化蛋白1 的表達水平，下調(diào)CIRI 大鼠腦組織中TLR4、NLRP3 蛋白的表達，另外還可抑制大鼠體內(nèi)巨噬細胞浸潤和NF-κB核轉(zhuǎn)位，表明清達顆?？赏ㄟ^抑制TLR4/NF-κB/NLRP3 信號通路活性來改善神經(jīng)功能，從而減輕CIRI 損傷。Zhu等[48]研究發(fā)現(xiàn)，麝香通心滴丸可下調(diào)CIRI 小鼠腦組織中丙二醛、ROS表達，降低腦微血管內(nèi)皮中TXNIP、NLRP3蛋白表達，表明麝香通心滴丸可抑制TXNIP/NLRP3 信號通路活性，減輕氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，改善腦微血管功能障礙，從而減輕CIRI 損傷。劉孟涵等[49]研究發(fā)現(xiàn)，清腦滴丸可通過抑制CIRI 大鼠腦組織中NLRP3 炎癥小體活性來減輕炎癥反應(yīng)，從而改善CIRI。方歡樂等[50]研究發(fā)現(xiàn)，龍生蛭膠囊可下調(diào)CIRI 大鼠腦組織中TLR4mRNA 和蛋白表達以及NLRP3 蛋白表達，抑制NF-κB蛋白磷酸化，表明龍生蛭膠囊可通過抑制TLR4/NF-κB/NLRP3 信號通路來減輕CIRI損傷。

由此可知，黃芪桂枝五物湯、益氣升清方、清達顆粒等中藥復(fù)方和制劑可通過抑制NLRP3 炎癥小體活性來抑制炎癥反應(yīng)，減輕氧化應(yīng)激，改善腦血管障礙，從而改善CIRI。

3 結(jié)語

本文梳理近年來文獻發(fā)現(xiàn)，中藥單體黃酮類（如黃芩苷、紅花黃色素、刺芒柄花素等）、皂苷類（如遠志皂苷F、黃芪甲苷等）、酚類（如6-姜酚、姜黃素、補骨脂酚等）、萜類（如葫蘆素B、冬凌草素、D-香芹酮等）、生物堿類（如千金藤素、粉防己堿、荷葉堿等）及中藥復(fù)方（如黃芪桂枝五物湯、益氣升清方、清達顆粒等）可通過抑制NLRP3 炎癥小體活性來減輕炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，改善神經(jīng)元損傷，進而緩解CIRI。

中藥調(diào)控NLRP3 炎癥小體干預(yù)CIRI 具有顯著優(yōu)勢，但目前研究仍有不足。首先，NLRP3 炎癥小體的激活涉及多個信號通路，各信號通路間的相互作用復(fù)雜多樣，難以闡明其具體調(diào)控機制。其次，目前研究多集中在動物實驗或細胞實驗，且尚未進行臨床大樣本驗證，臨床用藥安全性及有效性仍缺乏證據(jù)支撐。基于以上問題，今后應(yīng)開展大規(guī)模臨床試驗，將理論應(yīng)用于臨床實踐，從多維度、多層面挖掘中藥治療CIRI 的機制。

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（收稿日期：2024-06-25 修回日期：2024-11-04）

（編輯：唐曉蓮）