應(yīng)用芳香化酶抑制劑的老年乳腺癌患者骨質(zhì)疏松的防治

［摘" 要］" 乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展與雌激素水平升高密切相關(guān)，以雌激素為靶點(diǎn)的內(nèi)分泌治療是雌激素受體陽性乳腺癌患者術(shù)后的主要治療手段。芳香化酶作為雌激素合成的關(guān)鍵酶，在乳腺癌組織及癌旁區(qū)域表達(dá)最為明顯，因此芳香化酶抑制劑（AI）作為乳腺癌內(nèi)分泌治療手段得到廣泛應(yīng)用。AI可以降低乳腺癌復(fù)發(fā)率，但是也會(huì)引起骨量減低、骨質(zhì)疏松，甚至骨質(zhì)疏松性骨折，尤其對(duì)于老年乳腺癌患者，骨量丟失較為迅速，骨質(zhì)疏松發(fā)生率高。本文主要對(duì)AI的作用機(jī)制、導(dǎo)致骨量下降及骨質(zhì)疏松的機(jī)制以及引起骨質(zhì)疏松骨折的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)進(jìn)行綜述，并探討預(yù)防和治療因使用AI而導(dǎo)致的老年乳腺癌患者骨質(zhì)疏松的有效策略，以更好地理解應(yīng)用AI的老年乳腺癌患者所面臨的骨質(zhì)疏松問題，以期提高患者的生活質(zhì)量并減少并發(fā)癥的發(fā)生。

［關(guān)鍵詞］" 芳香化酶抑制劑；乳腺癌；骨質(zhì)疏松

doi：10.3969/j.issn.1674-7593.2025.01.001

收稿日期：2024-10-10" 修回日期：2024-11-29" 錄用日期：2024-11-29

*大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院臨床能力提升 “１＋Ｘ”計(jì)劃臨床研究孵化項(xiàng)目 （2022LCYJYB19）; 2023年度大連市生命健康領(lǐng)域指導(dǎo)計(jì)劃項(xiàng)目

**通信作者：張春玉，電子郵箱zhangchunyu0924@qq.com

張春玉教授，大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科主任、全科/老年科教研室主任，碩士研究生導(dǎo)師。美國(guó)維克森林大學(xué)訪問學(xué)者。現(xiàn)任中華醫(yī)學(xué)會(huì)老年醫(yī)學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌學(xué)組委員;中華醫(yī)學(xué)會(huì)身心醫(yī)學(xué)分會(huì)第二屆老年身心協(xié)作學(xué)組委員；遼寧省醫(yī)學(xué)會(huì)老年醫(yī)學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌學(xué)組副組長(zhǎng);遼寧省醫(yī)師協(xié)會(huì)老年醫(yī)學(xué)科醫(yī)師分會(huì)常委;大連市醫(yī)學(xué)會(huì)老年醫(yī)學(xué)分會(huì)主任委員;大連市醫(yī)師協(xié)會(huì)老年醫(yī)學(xué)科醫(yī)師分會(huì)副主任委員;《國(guó)際老年醫(yī)學(xué)雜志》常務(wù)編委。從事內(nèi)科內(nèi)分泌學(xué)和老年醫(yī)學(xué)醫(yī)、教、研工作30 年。主持6項(xiàng)省、市、院級(jí)橫向課題，參與科技部橫向課題1項(xiàng)。以第一作者或通信作者發(fā)表學(xué)術(shù)論文20余篇，參編老年醫(yī)學(xué)專著5部，參編老年醫(yī)學(xué)相關(guān)專家共識(shí)5項(xiàng)。

Strategies for preventing and managing osteoporosis in elderly breast cancer

patients undergoing aromatase inhibitor therapy

Tian Andi， Zhang Chunyu

**

Department of Geriatrics， the Second Affiliated Hospital of Dalian Medical University， Dalian" 116023

**Corresponding author：Zhang Chunyu，email： zhangchunyu0924@qq.com" ［Abstract］" The development and progression of breast cancer are closely linked to estrogen levels. For patients with estrogen receptor-positive breast cancer， endocrine therapy targeting estrogen pathways remains a cornerstone of postoperative treatment. Aromatase， a critical enzyme in estrogen biosynthesis， exhibits heightened expression in breast tumors and their surrounding tissues. Consequently， aromatase inhibitors （AI） have become widely adopted as a primary endocrine therapy for breast cancer. While AI effectively lower tumor recurrence rates， they are associated with adverse effects such as bone loss， osteoporosis， and increased risk of osteoporotic fractures. These effects are particularly pronounced in elderly breast cancer patients， who are predisposed to accelerated bone mass loss and a higher prevalence of osteoporosis. This review explores the mechanisms of action of AI， the pathways through which they contribute to bone density reduction and osteoporosis， and the risk stratification for osteoporotic fractures. Additionally， it highlights evidence-based strategies for preventing and managing AI-induced osteoporosis in elderly breast cancer patients. By addressing these challenges， the review aims to enhance understanding of the bone health issues faced by this patient population， improve their quality of life， and reduce the incidence of complications.

［Key words］" Aromatase inhibitor; Breast cancer; Osteoporosis

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，芳香化酶在乳腺癌組織及其周邊顯著表達(dá)，驅(qū)動(dòng)雌激素合成，故采用芳香化酶抑制劑（Aromatase inhibitors，AI）作為乳腺癌內(nèi)分泌療法，旨在阻斷雌激素生成，控制腫瘤發(fā)展。但AI可致骨量迅速下降，加劇骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)，增加骨質(zhì)疏松性骨折概率，尤其對(duì)老年乳腺癌患者影響顯著。本文對(duì)AI的作用機(jī)制，如何導(dǎo)致骨量減少和增加骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)防和治療AI導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松的有效策略作一綜述，以期更好地預(yù)防和治療使用AI的老年乳腺癌患者所面臨的骨質(zhì)疏松問題。

1" AI與雌激素

雌激素在女性絕經(jīng)期前，其主要來源為卵巢與胎盤，腎上腺也可少量分泌。絕經(jīng)后，因卵巢功能衰退，其分泌的雌激素水平減少，此時(shí)，70%以上的雌激素是由腎上腺產(chǎn)生的雄激素前體經(jīng)芳香化酶作用而生成［1］。其余在女性的外周脂肪組織、腦、血管、皮膚等多種組織中通過芳香化酶將雄激素前體轉(zhuǎn)化為雌激素。應(yīng)用AI可以阻斷芳香化酶與雄激素結(jié)合，抑制雌激素生成，從而降低外周血雌激素水平，AI降低雌激素的效果可達(dá)90%以上。

芳香化酶作為雌激素合成的關(guān)鍵酶，屬于細(xì)胞色素P450（Cytochrome P450，CYP450）超家族中的一種復(fù)合酶，它特異性地與雄激素結(jié)合，通過兩個(gè)連續(xù)的氧化反應(yīng)，促成雌激素中酚環(huán)的生成，最后通過芳構(gòu)化合成雌激素［2］。芳香化酶在絕經(jīng)前女性卵巢、孕婦的胎盤和絕經(jīng)后女性外周脂肪組織中分泌，并分布于腦、血管、皮膚及骨骼等多種組織內(nèi)［3］。

國(guó)際老年醫(yī)學(xué)雜志" 2025年1月" 第46卷第1期" Int J Geriatr，January 2025，Vol.46 No.1

田安迪，等．應(yīng)用芳香化酶抑制劑的老年乳腺癌患者骨質(zhì)疏松的防治

國(guó)際老年醫(yī)學(xué)雜志" 2025年1月" 第46卷第1期" Int J Geriatr，January 2025，Vol.46 No.1

田安迪，等．應(yīng)用芳香化酶抑制劑的老年乳腺癌患者骨質(zhì)疏松的防治

最初的AI—氨魯米特的作用，源于一個(gè)偶然發(fā)現(xiàn)：原本旨在治療癲癇并具備抗腎上腺素毒性，意外地改善了乳腺癌患者的臨床預(yù)后［4］。初期，推測(cè)該療效與抑制腎上腺類固醇激素的合成相關(guān)。后期證實(shí)，該藥物通過阻斷芳香化酶即CYP19的活性而發(fā)揮作用［2］。

AI依據(jù)其抑制機(jī)制的可逆性被劃分為甾體類與非甾體類。甾體類作為類固醇的類似物，通過共價(jià)鍵與芳香化酶不可逆結(jié)合，實(shí)現(xiàn)“自殺式”抑制，即使藥物作用停止后，酶的永久失活狀態(tài)仍將持續(xù)存在，直至周圍細(xì)胞重新合成新酶。非甾體類則與芳香酶可逆結(jié)合，導(dǎo)致競(jìng)爭(zhēng)抑制［5］。AI的代表藥物逐代提高為三代。

1.1" 第一代AI

代表藥物為氨魯米特和睪內(nèi)酯。氨魯米特不僅抑制芳香化酶，還干擾了與皮質(zhì)醇和醛固酮生物合成密切相關(guān)的其他CYP450酶活性，從而誘發(fā)了顯著的毒性反應(yīng)。睪內(nèi)酯，由于其副作用大，于2008年停止了市場(chǎng)銷售［1］。

1.2" 第二代AI

代表藥物為法曲唑和福美斯坦。法曲唑由于效力低、副作用大和特異性差，臨床不再使用。福美斯坦是第一個(gè)用于臨床的甾體類AI，由于其療效沒有優(yōu)越性及注射過程比較復(fù)雜，臨床應(yīng)用中受到一定限制［1］。

1.3" 第三代AI

代表藥物為阿那曲唑、來曲唑及依西美坦。阿那曲唑及來曲唑是一種非甾體類AI，依西美坦是一種甾體類AI，在患有轉(zhuǎn)移性乳腺癌的絕經(jīng)后婦女中，均可以降低全身芳香化酶活性。

2" AI與骨質(zhì)疏松

骨質(zhì)疏松可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類，原發(fā)性骨質(zhì)疏松包括：絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松（Ⅰ型）、老年骨質(zhì)疏松（Ⅱ型）和特發(fā)性骨質(zhì)疏松（青少年型）。繼發(fā)性骨質(zhì)疏松指由影響骨代謝的疾病、藥物或其他明確病因?qū)е碌墓琴|(zhì)疏松［6］。絕經(jīng)后乳腺癌患者應(yīng)用AI導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的主要原因包括：一方面卵巢功能衰竭引起雌激素水平呈斷崖式下降，骨量迅速丟失；另一方面應(yīng)用AI，導(dǎo)致女性外周脂肪組織及腎上腺等多種組織通過芳香化酶將雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的過程被抑制，體內(nèi)雌激素水平進(jìn)一步下降，加速骨量丟失過程。

骨骼的完整性由不斷重復(fù)、時(shí)空偶聯(lián)的骨吸收和骨形成過程維持，此過程稱為骨重建。骨重建由成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞和骨細(xì)胞等組成的骨骼基本多細(xì)胞單位實(shí)施。由于骨骼處于持續(xù)的重塑狀態(tài)，因此維持正常的骨骼結(jié)構(gòu)和功能非常重要。成骨細(xì)胞主司骨形成，破骨細(xì)胞主司骨吸收，成骨細(xì)胞通過沉積骨基質(zhì)和礦物質(zhì)，最終形成嵌入的骨細(xì)胞，負(fù)責(zé)新骨的形成與骨積累。骨細(xì)胞產(chǎn)生的核因子受體激活劑κB配體（Receptor activator of nuclear factor kappa B ligand，RANKL）與破骨細(xì)胞前體細(xì)胞上的核因子κB受體激活劑（Receptor activator of nuclear factor kappa B，RANK）結(jié)合激活核因子-κB信號(hào)通路，促進(jìn)破骨細(xì)胞分化。成骨細(xì)胞分泌的護(hù)骨素可以與RANK競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合RANKL，抑制破骨細(xì)胞前體形成破骨細(xì)胞的生成，從而可以抑制骨吸收［6］。

應(yīng)用AI，導(dǎo)致雌激素合成受阻，雌激素水平下降，雌激素與在成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞和骨細(xì)胞中高表達(dá)的雌激素受體的結(jié)合減少，從而減弱了在骨組織中的保護(hù)作用［7］。雌激素受體減弱對(duì)RANKL的抑制作用并減少對(duì)護(hù)骨素的表達(dá)，從而導(dǎo)致破骨細(xì)胞的形成和骨吸收活性增加［8］。同時(shí)利用硬化素和骨膜蛋白來控制骨的形成，前者系成骨細(xì)胞中Wnt信號(hào)通路的抑制因子，后者系成骨細(xì)胞中Wnt信號(hào)通路的激活劑。以便確保骨骼的穩(wěn)態(tài)與功能［9］。在成骨細(xì)胞中，Wnt信號(hào)通路、骨形態(tài)發(fā)生蛋白和腫瘤壞死因子β信號(hào)通路影響了成骨細(xì)胞的激活和骨形成。雌激素受體復(fù)合體在成骨細(xì)胞前體中的激活減少，導(dǎo)致Wnt/β連環(huán)蛋白（β-catenin）信號(hào)通路受到抑制，成骨作用減弱［10］。雌激素水平下降對(duì)骨形態(tài)發(fā)生蛋白信號(hào)的上調(diào)作用減弱，減少了間充質(zhì)干細(xì)胞從成骨前細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化。雌激素對(duì)成骨細(xì)胞產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子1和腫瘤壞死因子β的刺激作用減弱，進(jìn)一步抑制了骨形成［11］。破骨細(xì)胞通過分泌蛋白酶和酸來溶解礦物質(zhì)和分解骨基質(zhì)，負(fù)責(zé)骨質(zhì)的去除與骨丟失過程。雌激素水平下降對(duì)破骨細(xì)胞分化的抑制作用減弱，通過減少腫瘤壞死因子β的產(chǎn)生減少了破骨細(xì)胞的凋亡［11］。

3" AI引起老年乳腺癌患者骨質(zhì)疏松骨折的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)

低危：雙能X射線吸收法（Dual energy X-ray absorptiometry，DEXA）測(cè)量骨密度，通常根據(jù)公式：（骨密度的實(shí)測(cè)值-同種族同性別正常青年人峰值骨密度）/同種族同性別正常青年人峰值骨密度的標(biāo)準(zhǔn)差轉(zhuǎn)換為T值，T值≥-1.0，且無計(jì)劃或未使用AI治療。

中危：滿足以下2條中任意1條即可判定：①T值≥-1.0且計(jì)劃或正在使用AI治療。②-2.5lt;T值lt;-1.0且無計(jì)劃或未使用AI治療。

高危：滿足以下3條中任意1條即可判定：①髖部或椎體脆性骨折。②DEXA測(cè)定中軸骨骨密度或橈骨遠(yuǎn)端1/3骨密度T值≤-2.5。③骨密度測(cè)量符合骨量減少（-2.5lt;T值lt;-1.0），且具備以下高危因素之一：①計(jì)劃或正在使用AI治療；②肱骨近端、骨盆或前臂遠(yuǎn)端脆性骨折，F(xiàn)RAX骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具計(jì)算未來10年髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)≥3%，或任何主要骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)≥20%［12］。

4" AI引起老年乳腺癌患者骨質(zhì)疏松的預(yù)防和治療

對(duì)于低危患者，改善生活方式、補(bǔ)充鈣劑和維生素D［13］。改善生活方式包括調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)、運(yùn)動(dòng)、減重或保持體重，保持體質(zhì)量指數(shù)≥20 kg/m2且≤24 kg/m2，且腰圍lt;80 cm以及戒煙戒酒等，每1～2年監(jiān)測(cè)骨密度。

對(duì)于中/高?；颊撸纳粕罘绞揭约把a(bǔ)充維生素D和鈣劑之外，考慮或推薦使用骨改良藥物，如雙膦酸鹽和地舒單抗，用于預(yù)防和治療早期乳腺癌抗腫瘤治療引起的骨丟失［12］。建議在治療前測(cè)定骨生化標(biāo)志物，如骨堿性磷酸酶、Ⅰ型膠原氨基末端肽等的基線水平，治療期間每3～6個(gè)月動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)其變化，每6～12個(gè)月重新評(píng)估骨密度及骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險(xiǎn)，輔助評(píng)估藥物療效及患者的依從性，繼而調(diào)整用藥劑量及方案以期達(dá)到減慢骨密度下降的速度甚至提高骨密度［6］。應(yīng)綜合考慮患者的輔助內(nèi)分泌治療時(shí)長(zhǎng)以及絕對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于輔助內(nèi)分泌治療超過5年的患者，需要對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)與長(zhǎng)期治療的潛在不良反應(yīng)進(jìn)行個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)-效益評(píng)估。如骨折風(fēng)險(xiǎn)仍高，則治療可適當(dāng)延長(zhǎng)［14］。

阿侖膦酸鈉、唑來膦酸、利塞膦酸鈉和伊班膦酸鈉，是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的雙膦酸鹽類抗骨質(zhì)疏松藥物，是焦磷酸鹽的穩(wěn)定類似物，與骨骼羥基磷灰石具有高親和力，從而抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收，減少骨丟失，增加骨密度［15］。由于口服雙膦酸鹽治療需關(guān)注患者依從性，不能堅(jiān)持服藥者應(yīng)及時(shí)調(diào)整藥物，改為靜脈或皮下用藥。靜脈制劑為唑來膦酸和伊班膦酸鈉，其中唑來膦酸最為常用。不同的雙膦酸鹽對(duì)骨密度和骨吸收的改善以及對(duì)骨折的預(yù)防力度均有不同［16］。一項(xiàng)Meta分析證明了唑來膦酸可以預(yù)防接受輔助治療的早期乳腺癌患者的骨丟失［15］。由于雙膦酸鹽長(zhǎng)期治療增加非典型骨折及下頜骨壞死的潛在風(fēng)險(xiǎn)，且口服雙膦酸鹽治療5年、靜脈雙膦酸鹽治療3年可能使患者骨密度增加進(jìn)入平臺(tái)期，因此國(guó)內(nèi)外指南建議雙膦酸鹽類藥物治療3～5年，要酌情考慮進(jìn)入藥物假期［17］。雙膦酸鹽類藥物在預(yù)防和治療乳腺癌所導(dǎo)致的骨丟失方面的使用劑量如下，阿侖膦酸鈉： 口服，70 mg/周；利塞膦酸鈉 ：口服，35 mg/周或5 mg/d；伊班膦酸鈉片劑：口服，150 mg/周，或靜脈滴注，每3個(gè)月2 mg；唑來膦酸：靜脈滴注，每6個(gè)月4 mg或5 mg/年。

地舒單抗是一種完全人源化的單克隆抗體，能特異性地與RANKL結(jié)合，干擾其活化，阻斷RANK與其作用，進(jìn)而抑制破骨細(xì)胞前體向破骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化，從而抑制破骨細(xì)胞形成、使其功能和存活率下降，降低骨吸收，增加骨密度和骨強(qiáng)度［18］。在一項(xiàng)研究中，3 425例接受AI輔助治療的早期乳腺癌患者被隨機(jī)分為安慰劑組與地舒單抗組（皮下注射，每6個(gè)月60 mg），安慰劑組五年無病生存率為87.3%，地舒單抗組為89.2%［19］。對(duì)于接受AI治療的絕經(jīng)后激素受體陽性早期乳腺癌患者而言，地舒單抗是一種有效且安全的輔助治療藥物。與雙膦酸鹽類藥物相比，地舒單抗對(duì)有腎功能受損的患者更有優(yōu)勢(shì)。但地舒單抗停藥后的反彈性使得骨吸收增加。FREEDOM擴(kuò)展實(shí)驗(yàn)表明，在地舒單抗停止治療后的短短幾個(gè)月內(nèi)，脊椎骨折的發(fā)生率上升到與安慰劑組相似的水平［20］。瑞士一項(xiàng)近800例患者接受不同持續(xù)時(shí)間的地舒單抗治療表明，在地舒單抗停藥后和停藥前使用雙膦酸類藥物幾乎完全可以預(yù)防撤藥后脊椎骨折的風(fēng)險(xiǎn)［21］。因此停用地舒單抗后，應(yīng)序貫雙膦酸鹽或其他抗骨質(zhì)疏松藥物，以防止骨密度下降或骨折風(fēng)險(xiǎn)增加［12］。除非適當(dāng)?shù)睦m(xù)貫治療，通常不建議停止地舒單抗治療。乳腺癌骨健康全周期管理規(guī)范建議每6個(gè)月皮下注射60 mg地舒單抗以預(yù)防和治療乳腺癌導(dǎo)致骨丟失。

除上述兩種骨改良藥物外，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)雷洛昔芬用于預(yù)防高危女性乳腺癌和骨質(zhì)疏松，可減少脊柱骨折，但不會(huì)減少髖部骨折［22］。雷洛昔芬屬于選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，其與雌激素受體結(jié)合后，在不同靶組織使雌激素受體空間構(gòu)象發(fā)生改變，從而發(fā)揮類似或拮抗雌激素的不同生物效應(yīng)，比如該藥物在骨骼與雌激素受體結(jié)合，發(fā)揮類雌激素的作用，抑制骨吸收，增加骨密度，降低椎體和非椎體骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［6，23］。

5" 小結(jié)

芳香化酶是合成雌激素的關(guān)鍵酶，AI作為絕經(jīng)后患乳腺癌女性內(nèi)分泌治療的重要手段，其治療效果有明顯優(yōu)勢(shì)，但同時(shí)顯著增加了骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)與發(fā)病率，尤其是對(duì)于本就屬于骨質(zhì)疏松多發(fā)人群的老年乳腺癌患者而言。針對(duì)應(yīng)用AI的老年乳腺癌患者，應(yīng)就其骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分級(jí)管理，還可以應(yīng)用骨改良藥物進(jìn)行預(yù)防治療，治療期間動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)骨生化標(biāo)志物變化、評(píng)估藥物療效及患者的依從性。還應(yīng)綜合考慮患者AI輔助內(nèi)分泌治療時(shí)長(zhǎng)以及絕對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)行個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)-效益評(píng)估。參考文獻(xiàn)

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