生物技術的魔法：“從頭設計”蛋白質(zhì)

微型機器人、生物計算機、抗癌藥物、氣候危機……“從頭設計”的新型蛋白質(zhì)能解決人類面臨的重大難題嗎？

阿萊克西斯·庫爾貝特是一名機械工程師。然而，他制造的機器微小至極，比鹽粒還要小十萬倍。他用少數(shù)幾個分子巧妙組裝出發(fā)動機、轉(zhuǎn)子、絞車、泵等機械裝置。

他說，這一過程有點像30年前玩樂高積木，只不過如今的“積木”是分子，操作平臺則是電腦屏幕。他的屏幕上展示著各種分子零件：桿、銷、活塞、葉片、環(huán)、漏斗……他可以用鼠標輕松地在所有空間方向上旋轉(zhuǎn)它們。

不久前，庫爾貝特用八個扭曲的單鏈編織出一個辮子狀的軸，軸被一個可旋轉(zhuǎn)的環(huán)包圍，環(huán)上伸出四個旋轉(zhuǎn)葉片。這種結(jié)構(gòu)最初由這位生化學家在計算機上設計，然后通過生物技術制造出來。這些蛋白質(zhì)在結(jié)合力的作用下自行組裝成轉(zhuǎn)子。最后，庫爾貝特用電子顯微鏡驗證其構(gòu)造是否與計算機上的設計方案一致。

他相信，不久，他將能夠為他的轉(zhuǎn)子安裝驅(qū)動裝置，可以用光或有機燃料來驅(qū)動。這位發(fā)明者說，它總會有用的，比如用它將抗癌藥物直接輸送到體內(nèi)的腫瘤處。他相信，這一切都只是個開始，未來他能構(gòu)建出更復雜的裝置，因為“即便是最復雜的機械，也不過是簡單組件的精妙組合”。

| 用蛋白質(zhì)設計解決人類問題 |

庫爾貝特在位于西雅圖的華盛頓大學蛋白質(zhì)設計研究所工作。那里匯聚了100多位科研精英，他們的共同夢想是將蛋白質(zhì)變成未來的材料。

科研人員緊挨著坐在電腦前。透過玻璃，可以看到實驗室的工作臺、抽風罩和培養(yǎng)箱，那里正是虛幻的設計轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實的地方。一個小個子男人通過耳機熱烈地與人交談著，他邋遢的發(fā)型和寬松的襯衫可能會讓人誤以為他是被叫來修理咖啡機的維修師。

他便是實驗室的負責人大衛(wèi)·貝克。在全世界，他的名字就等同于“用蛋白質(zhì)創(chuàng)造出的新世界”。貝克表示，通過蛋白質(zhì)設計革命，人類將學會用前所未有的方式來操控生物分子，用蛋白質(zhì)來制造很多東西，比如新的藥物、疫苗甚至材料。

蛋白質(zhì)是生命的真正主體。如果說自然界有“主演”，那么非它們莫屬。盡管在公眾看來，脫氧核糖核酸作為基因的載體通常扮演著超級明星的角色，但與蛋白質(zhì)的多樣性相比，脫氧核糖核酸就顯得單調(diào)乏味了。

無論是人類、植物、真菌還是細菌，生物體的幾乎一切特征都歸功于蛋白質(zhì)的作用。它們使人體組織柔韌，賦予蜘蛛絲彈性，在視網(wǎng)膜中捕捉光線，驅(qū)動精子游動，消化食物，為組織供氧。沒有蛋白質(zhì)，生命將不可能存在。

自然界的創(chuàng)造力似乎無窮無盡，在進化過程中產(chǎn)生了數(shù)億種蛋白質(zhì)，每一種都獨具特色。然而，與理論上可能存在的蛋白質(zhì)多樣性相比，自然界的這些創(chuàng)造微不足道。地球上任何生物體產(chǎn)生的每種蛋白質(zhì)，都對應著無數(shù)還未進化出來的蛋白質(zhì)。可能存在的蛋白質(zhì)的數(shù)量之巨，甚至遠超宇宙中原子的總數(shù)。

長期以來，生物學家們一直夢想著利用自然界無窮的創(chuàng)新力，但他們大多只局限于微調(diào)自然界已有的蛋白質(zhì)：在長長的分子鏈中交換某個鏈環(huán)，以期按需改變蛋白質(zhì)特性。例如，賴脯胰島素就是經(jīng)過基因工程技術修改的胰島素分子，這種結(jié)構(gòu)的改變使其能夠更迅速地被身體吸收，從而更好地控制餐后血糖水平。

貝克并不滿足于這種微調(diào)。他不想局限于修改進化賦予我們的蛋白質(zhì)，而是想在設計圖紙上創(chuàng)造全新的蛋白質(zhì)。在他的實驗室里，會產(chǎn)生自然界中從未存在過的分子。他自信地宣布：“如今，我們已能構(gòu)建出完全符合預期功能的蛋白質(zhì)?！?/p>

貝克有兩大得力助手：一支無與倫比的研究團隊和最新一代的人工智能技術。

貝克的團隊聞名世界：總計120名蛋白質(zhì)化學家、分子生物學家、免疫學家、生物物理學家、計算機科學家和人工智能專家在他的帶領下工作，這樣的組合在全世界都獨一無二。他們成功教會了人工智能理解蛋白質(zhì)的語言。就像聊天生成式預訓練轉(zhuǎn)換器（ChatGPT）能夠生成新文本一樣，貝克實驗室的人工智能也能創(chuàng)造出新的蛋白質(zhì)。計算機的創(chuàng)造力呈爆炸式增長，人們制造和測試這些新蛋白質(zhì)的速度已經(jīng)遠遠跟不上。

就像自然界用新型蛋白質(zhì)應對新挑戰(zhàn)一樣，貝克的團隊也希望用他們合成的蛋白質(zhì)解決人類面臨的種種問題。每位研究人員都肩負著自己的使命：有人致力于開發(fā)能分解持久性環(huán)境毒素的酶，有人計劃制造環(huán)保型水泥，還有人試圖將細菌細胞轉(zhuǎn)變?yōu)樯镉嬎銠C。

內(nèi)森·恩尼斯特正努力用實驗室培養(yǎng)出的燃料為世界供能。他的目標是創(chuàng)造出比所有植物都能更高效地將光轉(zhuǎn)化為燃料的蛋白質(zhì)。“潛力無限?！彼麧M懷信心地說。自然界的光合作用是一個復雜的過程，涉及兩個大型分子復合體，每個復合體都由數(shù)十個蛋白質(zhì)、很多葉綠素分子、質(zhì)子泵和一個復雜的電子傳遞鏈構(gòu)成。盡管如此，光轉(zhuǎn)化為化學能的效率卻非常低。

“如果僅僅是要利用光將二氧化碳轉(zhuǎn)化為糖，過程可以大大簡化?！倍髂崴固卣f。他希望通過少量人造蛋白質(zhì)實現(xiàn)植物需要借助許多天然蛋白質(zhì)才能完成的光合作用效果。他已經(jīng)開發(fā)出一個簡單的光合作用系統(tǒng)，并希望在計算機的輔助下對其進行優(yōu)化。“我們正在取得進展?！彼麧M意地說。

在貝克實驗室的另一個角落，哈利·派爾斯坐在電腦前，思考著如何對抗氣候變化。他電腦屏幕旁的公告板上掛著一張電子顯微鏡照片，上面是一個規(guī)則的蜂窩狀圖案。它是由碳酸鈣分子構(gòu)成的。“這一結(jié)構(gòu)的形成方式與貝殼上的圖案相似。”派爾斯解釋道。

派爾斯指出，海洋生物鈣質(zhì)外殼的生長是由殼內(nèi)的蛋白質(zhì)控制的。他現(xiàn)在借助人工智能的幫助，在計算機上設計蛋白質(zhì)分子，以類似的方式促進鈣的沉積。如果大量生產(chǎn)這種蛋白質(zhì)，可以提供一種從大氣中捕獲溫室氣體二氧化碳，并將其以石灰石形式存儲起來的絕佳方案。

然而，貝克實驗室的大多數(shù)研究人員都將目光聚焦于醫(yī)學應用。在醫(yī)學領域，蛋白質(zhì)及蛋白質(zhì)缺陷至關重要：它們介導感染，引發(fā)癌癥，在幾乎所有疾病發(fā)展過程中都扮演著關鍵角色。也因此，蛋白質(zhì)可能指明通往有效治療方法的正確道路。

| 人工智能帶來的蛋白質(zhì)設計革命 |

自2012年西雅圖研究所成立以來，貝克在仍然年輕的蛋白質(zhì)設計領域大展身手，是科學界的一位“超級巨星”。貝克實驗室開發(fā)的《羅塞塔》軟件能以相當高的精準度預測蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，盡管預測并非盡善盡美，但其卓越的表現(xiàn)依然超越了其他競爭對手?！傲_塞塔”社區(qū)論壇迅速成為蛋白質(zhì)設計者們交流的熱門平臺，規(guī)模日益擴大，貝克成為這一平臺的引領者。

然而，2020年11月，一切都發(fā)生了翻天覆地的變化。在一場國際結(jié)構(gòu)生物學競賽中，《阿爾法折疊》橫空出世，這款由谷歌子公司“深度思考”開發(fā)的人工智能應用，由戴密斯·哈薩比斯和約翰·江珀領導的團隊打造，以其驚人的表現(xiàn)震撼了全場。2024年，《阿爾法折疊3》的問世更是將生物學研究推向了一個全新的高度。它不僅在預測單個蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)方面達到了前所未有的精確度，還能預測蛋白質(zhì)與其他生物分子形成的復合體結(jié)構(gòu)，以及它們之間的相互作用。

對貝克來說，這是一段苦澀的經(jīng)歷。2020年，一群計算機“呆子”——他們中的大多數(shù)還是蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)領域的新手——從他和他的世界級團隊手中奪走了風頭。一夜之間，人們突然意識到，未來的蛋白質(zhì)設計世界不是由人類，而是由人工智能主導。

但貝克絕非輕易言敗之人。他深知，雖然《阿爾法折疊》在預測自然界已存在的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)方面無與倫比，但在設計新型分子方面卻顯露出短板。而在這一點上，貝克決心要比谷歌團隊做得更好。

人工智能的發(fā)展為貝克提供了有力的支持。在設計圖紙上生成分子的挑戰(zhàn)，簡直就是為最新一代生成式人工智能量身定制的。它不僅能像傳統(tǒng)人工智能那樣在龐大的數(shù)據(jù)集中識別規(guī)則和模式，還能利用這些規(guī)則生成新的數(shù)據(jù)，創(chuàng)造出自然界中從未存在過的蛋白質(zhì)。

生成式人工智能迅速且完美地掌握了蛋白質(zhì)的“語法”。就像ChatGPT能夠創(chuàng)作文章一樣，貝克團隊于2022年12月推出的“羅塞塔折疊擴散”蛋白質(zhì)設計模型也創(chuàng)造出了新的蛋白質(zhì)分子。貝克的團隊對此深深著迷，有時甚至會感到一絲恐懼。如今，對于蛋白質(zhì)折疊的許多規(guī)則，模型的理解似乎已經(jīng)超越了最優(yōu)秀的人類專家。

貝克的實驗室不僅是科學研究的殿堂，也是企業(yè)的孵化器。每個博士生都可以自由選擇是繼續(xù)學術生涯還是創(chuàng)辦自己的公司。幾乎每個學生的項目中都蘊含著巨大的商業(yè)潛力。截至2023年9月，已經(jīng)有18家公司從西雅圖的實驗室中孵化而出，共籌集了超過10億美元（約合人民幣72億元）的資金。

2024年10月，哈薩比斯和江珀因在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測方面的貢獻，貝克因在計算蛋白質(zhì)設計方面的貢獻，獲得諾貝爾化學獎。貝克堅信，這一切還只是開始。他意識到自己正處于一場持續(xù)革命的震中：“《羅塞塔》掀起了一場革命，人工智能給我們帶來了另一場。而下一場革命，正在悄然醞釀之中?！迸c此同時，人工智能的快速發(fā)展引發(fā)了人們對生物恐怖主義風險加劇的擔憂。作為回應，貝克促成了一項協(xié)議，由該領域的90多名科學家簽署，承諾負責任地開發(fā)和使用人工智能蛋白質(zhì)設計工具。

編輯：周丹丹