藥物版“私人訂制”，你了解嗎

同一種藥物對(duì)不同患者的療效千差萬(wàn)別，有些患者使用之后藥到病除，有些患者卻藥效微弱甚至產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。這是患者不同的年齡、性別、種族、體重、身體狀態(tài)和遺傳背景導(dǎo)致的個(gè)體差異，其中遺傳（基因）是重要的影響因素。由此，基于遺傳的個(gè)體化用藥基因檢測(cè)應(yīng)運(yùn)而生，使得為患者提供藥物版“私人訂制”成為可能。

一、什么是個(gè)體化用藥基因檢測(cè)

藥物進(jìn)入人體內(nèi)后會(huì)經(jīng)歷吸收、分布、代謝和靶點(diǎn)結(jié)合等環(huán)節(jié)，每個(gè)環(huán)節(jié)都需要大量酶和功能蛋白的參與，包括各種代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白、受體蛋白等。這些蛋白（酶也是一種蛋白）的活性和功能決定了藥物在人體中的有效濃度、作用效果和作用時(shí)間，最終體現(xiàn)為療效和不良反應(yīng)之間的差別。而這些蛋白活性和功能的重要決定因素是編碼基因，編碼基因發(fā)生變異可導(dǎo)致蛋白活性和功能的改變，最終影響人體對(duì)藥物的反應(yīng)。

隨著藥物基因組學(xué)的發(fā)展，越來(lái)越多的藥物相關(guān)基因被鑒定識(shí)別出來(lái)，其中主要包括與藥物代謝相關(guān)的藥物代謝酶CYP450基因家族和與藥物敏感性相關(guān)的受體基因等。結(jié)合簡(jiǎn)單易行的檢測(cè)技術(shù)，目前基因檢測(cè)已被廣泛應(yīng)用于臨床。

二、哪些藥物可以進(jìn)行個(gè)體化用藥基因檢測(cè)

1.心血管藥物

隨著我國(guó)老齡化的不斷加深，心血管疾病的患病人群越來(lái)越龐大，相關(guān)治療藥物的使用越來(lái)越頻繁；但與此同時(shí)，用藥的合理性與精準(zhǔn)性問(wèn)題也越來(lái)越突出。而個(gè)體化用藥基因檢測(cè)或許能夠改善這一狀況：不僅能夠讓患者獲益，還能節(jié)約醫(yī)療成本，緩解醫(yī)保壓力。目前，基因檢測(cè)廣泛用于多種心血管疾病的臨床用藥。

（1）降壓藥

高血壓治療藥物的種類較多，不同藥物的代謝與不同的基因多態(tài)性相關(guān)。與降壓藥物相關(guān)的基因位點(diǎn)包括CYP2D6（c.100 C＞T）、CYP2C9（c.1075 A＞C）、ADRB1（c.1165 G＞C）、AGTR1（c.1166 A＞C）、ACE I/D等，其中β受體阻滯劑（如美托洛爾、比索洛爾）的藥代動(dòng)力學(xué)特征與CYP2D6的基因多態(tài)性相關(guān)，藥效學(xué)特征與ADRB1相關(guān)；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（如貝那普利、依那普利）的藥效與ACE多態(tài)性相關(guān)；血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（如纈沙坦、厄貝沙坦）的藥代動(dòng)力學(xué)特征與CYP2C9的基因多態(tài)性相關(guān)，藥效學(xué)特征與AGTR1相關(guān)。如果患者血壓控制不佳，飽受反復(fù)試藥之苦，可以進(jìn)行相關(guān)基因檢測(cè)，也許能夠找到適合自己的降壓方案。

（2）他汀類降脂藥

他汀類是高脂血癥治療的基石藥物，但是有效性和毒性存在顯著的個(gè)體差異，有些患者服藥后甚至可能發(fā)生嚴(yán)重的橫紋肌溶解。研究證實(shí)，有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1的編碼基因SLCO1B1的基因多態(tài)性（c.521 T＞C、c.388 A＞G）與他汀類的肌病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，進(jìn)而影響他汀類的安全性；載脂蛋白ApoE的基因多態(tài)性（c.388 T＞C、c.526 C＞T）則影響他汀類的有效性。

（3）抗血小板藥

氯吡格雷和阿司匹林是臨床常用的抗血小板藥物，但是有不少患者服用后療效較差，甚至出現(xiàn)藥物抵抗現(xiàn)象。針對(duì)此類藥物的基因組學(xué)研究證據(jù)表明，CYP2C19（c.681 G＞A、c.636 G＞A、-806 C＞T）的基因多態(tài)性影響氯吡格雷藥物在體內(nèi)的活化，與其療效緊密相關(guān)；GP1BA（c.482 C＞T）和PEAR1（c.-9-3996 G＞A）的基因多態(tài)性與阿司匹林抵抗風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，LTC4S（c.-444 A＞C）與阿司匹林引起的藥疹相關(guān)。

（4）抗心絞痛藥

硝酸甘油在臨床上常用于治療心絞痛，也是家庭常備的急救藥物；但是，其在人群中的無(wú)效率卻相當(dāng)高。研究顯示，ALDH2（c.1510 G＞A）的基因多態(tài)性會(huì)影響硝酸甘油的療效。因此，檢測(cè)該基因可指導(dǎo)硝酸甘油的合理有效使用。

2.免疫抑制劑

免疫抑制劑廣泛應(yīng)用于器官和骨髓移植患者及自身免疫性疾病患者，因此其合理精準(zhǔn)使用舉足輕重。臨床常用的免疫抑制劑主要包括糖皮質(zhì)激素類、微生物代謝產(chǎn)物類（環(huán)孢素、他克莫司）、抗代謝類（硫唑嘌呤、甲氨蝶呤）和烷化劑類（環(huán)磷酰胺）。

（1）糖皮質(zhì)激素類

長(zhǎng)期接受糖皮質(zhì)激素類藥物治療會(huì)導(dǎo)致股骨頭壞死的風(fēng)險(xiǎn)增加，而這與PAI-1（4G/5G）和ABCB1（3435 C＞T）的基因多態(tài)性有關(guān)。因此，針對(duì)糖皮質(zhì)激素的這一不良反應(yīng)進(jìn)行基因檢測(cè)以預(yù)估股骨頭壞死的風(fēng)險(xiǎn)，可以幫助醫(yī)生和患者權(quán)衡利弊，或及早采取防治措施。

（2）微生物代謝產(chǎn)物類

環(huán)孢素和他克莫司是微生物代謝產(chǎn)物類免疫抑制劑，在臨床應(yīng)用廣泛。研究顯示，CYP3A5的基因多態(tài)性會(huì)影響他克莫司和環(huán)孢素的代謝，與其不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。因此，在用藥前進(jìn)行相關(guān)基因檢測(cè)，可以減少腎毒性、神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)發(fā)生。

（3）抗代謝類

硫唑嘌呤是一種嘌呤類似物，可作為激素的替代藥物應(yīng)用于器官和骨髓移植患者及自身免疫性疾病患者，減少或避免長(zhǎng)期服用激素產(chǎn)生的不良反應(yīng)。但是，硫唑嘌呤本身也會(huì)引起血液系統(tǒng)損害、肝功能異常等不良反應(yīng)，其嚴(yán)重程度與TPMT（c.238 G＞C、c.460 G＞A、c.719 A＞G）和NUDT15（c.415 C＞T）的基因多態(tài)性顯著相關(guān)。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）推薦患者在用藥前進(jìn)行相關(guān)基因檢測(cè)，以減少硫唑嘌呤引起的毒副作用。

（4）烷化劑類

環(huán)磷酰胺是一種烷化劑類藥物，其抗腫瘤活性非常出眾，但是不良反應(yīng)也很多，一直被臨床關(guān)注和研究。研究顯示，CYP2C9和GSTs的基因多態(tài)性會(huì)影響環(huán)磷酰胺代謝為活性產(chǎn)物的過(guò)程，進(jìn)而影響藥物的療效及不良反應(yīng)。因此，醫(yī)生可以根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果提前采取應(yīng)對(duì)措施。

3.抗神經(jīng)/精神疾病藥物

神經(jīng)系統(tǒng)或精神疾病患者往往需要長(zhǎng)期服藥，因此相關(guān)不良反應(yīng)倍受關(guān)注。比如，卡馬西平或奧卡西平是抗癲癇和抗外周神經(jīng)痛的常用藥物，此類藥物可能引起嚴(yán)重的皮膚過(guò)敏反應(yīng)，如史蒂文斯-約翰遜綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（TEN），且與HLA-B*1502的密切相關(guān)。研究顯示，中國(guó)人群中HLA-B*1502攜帶率較高，建議在用藥前進(jìn)行相關(guān)基因檢測(cè)。

4.抗腫瘤藥物

抗腫瘤藥物帶給患者的往往是最直接的生存獲益，因而其合理精準(zhǔn)使用尤為重要。目前，抗腫瘤藥物相關(guān)的基因檢測(cè)主要涉及傳統(tǒng)化療藥物和新型靶向藥物。傳統(tǒng)化療藥物往往具有較多的毒副作用，用藥前先進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)可以顯著降低不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。新型靶向藥物的療效與患者體內(nèi)靶標(biāo)的情況密切相關(guān)，因此在用藥前需要進(jìn)行靶向藥物相關(guān)靶標(biāo)基因的檢測(cè)—抗血管生成的靶向藥物一般不需要。

5.其他藥物

除了上述藥物，研究還發(fā)現(xiàn)，一些抗痛風(fēng)藥物、抗微生物藥物、麻醉藥物的個(gè)體差異也與基因多態(tài)性顯著相關(guān)。比如，別嘌醇可以引起嚴(yán)重的皮膚過(guò)敏反應(yīng)，其與HLA-B *5801相關(guān)；伏立康唑的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與CYP2C19多態(tài)性相關(guān)；安氟醚、七氟醚的毒性與RYR1基因多態(tài)性密切相關(guān)。

三、基因檢測(cè)如何指導(dǎo)個(gè)體化用藥

國(guó)家醫(yī)療政策部門和臨床相關(guān)共識(shí)/指南均推薦，通過(guò)基因檢測(cè)等技術(shù)手段識(shí)別用藥風(fēng)險(xiǎn)，制訂個(gè)體化用藥方案，優(yōu)化藥物種類，讓用藥劑量盡可能精確。但是，基因檢測(cè)是如何指導(dǎo)個(gè)體化用藥的呢？讓我們通過(guò)一個(gè)案例簡(jiǎn)單地了解一下：

李女士患有高血壓，原來(lái)的用藥方案為口服氯沙坦片，每次50 mg，每日1次；連續(xù)服用2周后，血壓仍不達(dá)標(biāo)。經(jīng)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)：李女士CYP2C9*3為雜合突變（*1/*3），AGTR1（1166 A＞C）基因型為野生型（AA）。對(duì)于此結(jié)果，醫(yī)生解讀為：李女士氯沙坦代謝酶活性低，經(jīng)代謝活化的活性藥物濃度低，但藥物受體敏感性正常。決定調(diào)整用藥方案為口服厄貝沙坦片，每次75 mg，每日1次；經(jīng)2周治療，血壓控制良好。

【提示】CYP2C9對(duì)氯沙坦進(jìn)行代謝活化，對(duì)其他沙坦類藥物進(jìn)行代謝失活。*1/*3基因型個(gè)體活化氯沙坦能力較低，需適當(dāng)增加劑量或更換其他藥物以增強(qiáng)降壓療效。該類型患者對(duì)于厄貝沙坦和纈沙坦敏感，但推薦從小劑量開(kāi)始使用，否則發(fā)生不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)加大。

最后，需要強(qiáng)調(diào)：盡管個(gè)體化用藥基因檢測(cè)能解決很多用藥問(wèn)題，但我們?nèi)砸靼祝幬锆熜У挠绊懸蛩囟鄻忧覐?fù)雜，基因檢測(cè)并非萬(wàn)能。不過(guò)，我們相信，隨著臨床實(shí)踐的積累和相關(guān)技術(shù)的突破，未來(lái)藥物版“私人訂制”一定能做到更精準(zhǔn)、更有效、更安全。